Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Практические аспекты использования и критерии выбора миорелаксантов при скелетно-мышечной боли
Журнал: Российский журнал боли. 2024;22(4): 55‑64
Прочитано: 1852 раза
Как цитировать:
Согласно современным клиническим рекомендациям, миорелаксанты центрального действия (толперизон, тизанидин, циклобензаприн) показаны пациентам с острой скелетно-мышечной болью в нижней части спины (БНЧС) с целью уменьшения болезненного гипертонуса мышц. Помимо снижения патологического мышечного напряжения, миорелаксанты эффективны в отношении лечения боли [1—5]. Добавление миорелаксанта центрального действия к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) рекомендуется с целью усиления противоболевого действия НПВП у пациентов с острой БНЧС [1, 5—7]. Согласно консенсусу экспертов по лечению хронической мышечно-скелетной боли у пожилых людей, миорелаксанты также рекомендованы к назначению для снижения мышечного спазма [8].
Миорелаксанты дают значимое облегчение боли по сравнению с плацебо через 2—7 дней от начала приема [9]. К настоящему времени не выявлено значимых различий эффективности между различными миорелаксантами у пациентов с острой болью и хронической болью в спине [2—4, 9—11]. Более высокий балл по опроснику Роланда—Морриса «Боль в нижней части спины и нарушение жизнедеятельности» [12] был ассоциирован с лучшим ответом на миорелаксанты. При этом не было выявлено различий в эффективности разных миорелаксантов в зависимости от пола, возраста и степени выраженности боли [11].
Учитывая это, для практикующего врача встает вопрос выбора конкретного миорелаксанта. В основе успешного лечения лежит не только учет описанных в инструкции показаний и научных доказательств эффективности. Важно опираться на индивидуальные особенности пациента и уникальные характеристики конкретного препарата для выбора оптимальной схемы лечения. При выборе центрального миорелаксанта у пациента с БНЧС важно учитывать механизм действия препарата, потенциальные побочные эффекты, индивидуальный риск побочных эффектов, приемлемость побочных эффектов (образ жизни пациента, вид его деятельности), влияние на управление автомобилем, пожилой и репродуктивный возраст, сопутствующие заболевания, возможные лекарственные взаимодействия, вредные привычки (курение, возможность сочетания с алкоголем), удобство приема препарата, риск синдрома отмены, личный опыт и предпочтения врача, предпочтения пациента с учетом возможного прошлого опыта лечения.
Толперизон по химической структуре схож с лидокаином и имеет похожие механизмы действия [13, 14]. Показано, что толперизон снижает активность потенциалзависимых Na+-каналов [15] и в отличие от лидокаина оказывает заметное влияние на Ca2+-токи [15]. Толперизон подавляет моносинаптические и полисинаптические спинальные рефлексы [16, 17]. Вероятно, действие препарата связано не столько с влиянием на сами мотонейроны, сколько со снижением пресинаптического высвобождения возбуждающих нейромедиаторов [15, 18—20]. Кроме этого, влияние толперизона на сегментарные рефлексы обусловлено ингибированием нисходящих норадренергических влияний [21]. Известна и способность толперизона снижать ноцицептивную импульсацию, подавляя активность Na+-каналов периферических и центральных восходящих путей болевой чувствительности и уменьшая рефлекторный ответ ретикулярной формации [18—20, 22]. Уникальным компонентом механизма действия толперизона является α-адреноблокирующее действие, что обеспечивает улучшение периферического кровотока в мышце. Данный эффект подтверждается в экспериментальных [23] и клинических исследованиях [24—26].
Тизанидин по механизму действия является адреномиметиком (агонистом α2-адренорецепторов), имеет клофелиноподобный эффект. Активируя пресинаптические α2-адренорецепторы, тизанидин подавляет выделение возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата, стимулирующих AMPA- и NMDA-рецепторы. Определенную роль может играть связывание с имидазолиновыми рецепторами, а также усиление тормозных эффектов глицина в спинном мозге [27, 28]. Препарат обладает способностью усиливать пресинаптическое и постсинаптическое торможение, объясняемое воздействием на спинномозговые интернейроны, что приводит к угнетению полисинаптических рефлексов спинного мозга, ответственных за гипертонус мышц [29, 30]. Известны и антиноцицептивные эффекты α2-агонистов, в том числе тизанидина [31]. Одним из механизмов анальгетической активности препарата является активация нисходящей тормозной активности голубоватого пятна [28].
Циклобензаприн по структуре молекулы и профилю фармакологического действия схож с трициклическим антидепрессантом (ТЦА) амитриптилином. Циклобензаприн является антагонистом серотониновых рецепторов 2-го типа (2A, 2B, 2C), α-адренорецепторов (1A, 2A, 2B, 2C), гистаминовых H1- и M1-холинергических рецепторов, агонистом серотониновых рецепторов 1-го типа (5-HT1A), а также ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Препарат работает на уровне ствола головного мозга [32]. Ранее считалось, что ключевым местом приложения эффектов препарата является голубоватое пятно [33] и что наблюдаемое в эксперименте уменьшение тонической активности γ- и α-мотонейронов происходит из-за снижения нисходящих норадренергических влияний. Однако было показано, что ингибирующие эффекты циклобензаприна на моносинаптические и полисинаптические рефлекторные потенциалы в большей степени обусловлены торможением нисходящих возбуждающих серотонинергических систем через 5-HT2-рецепторы [34, 35]. Циклобензаприн обладает и анальгетическим потенциалом, что обусловлено синергизмом между блокадой 5-HT2-рецепторов и ингибированием обратного захвата норадреналина [32, 33]. В эксперименте на крысах было показано, что циклобензаприн оказывает антиноцицептивное действие, задерживая развитие нейропатического болевого синдрома [36].
Применение миорелаксантов центрального действия может быть ассоциировано с развитием побочных эффектов. Наибольшие опасения вызывают седация и артериальная гипотензия. Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно классификации MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities — международный стандарт кодирования информации по безопасности) Всемирной организации здравоохранения: очень часто — >10%; часто — >1% и <10%; нечасто — >0,1% и <1% (от ≥1/1000 до <1/100); редко — >0,01% и <0,1% (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко — <0,01%), включая отдельные сообщения; <1/10000 — частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных) [37].
Побочные эффекты толперизона обычно выражены слабо и по вышеприведенной классификации относятся к нечастым. К ним относятся потеря аппетита, бессонница, нарушение сна, головная боль, головокружение, сонливость, низкое артериальное давление, дискомфорт в животе, диарея, сухость во рту, тошнота, мышечная слабость, мышечная боль, боли в конечностях, слабость, недомогание, быстрая утомляемость [38].
В мультицентровом проспективном открытом исследовании 920 пациентов с болезненными мышечными спазмами, связанными с дегенеративными или воспалительными состояниями скелетно-мышечной системы, назначение толперизона в дозировке 150 мг 3 раза в день в течение 7 дней ни у одного пациента не сопровождалось развитием седации [39]. Отсутствие седативного эффекта и хорошая переносимость высоких доз толперизона (до 900 мг/сут в течение 12 нед) были также продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 120 пациентов с постинсультной спастичностью. Побочные эффекты в основной группе возникали реже, чем в контрольной. Также авторы показали, что индивидуальная титрация позволяет использовать более высокие дозы препарата, чем максимально рекомендуемые (450 мг/сут) [40]. В проспективном многоцентровом открытом несравнительном фармакоэпидемиологическом наблюдательном проекте по изучению применения толперизона в реальной клинической практике (35 383 пациента) не было зафиксировано клинически значимого увеличения количества побочных эффектов при одновременном использовании толперизона с НПВП [41].
Эффективность лечения боли, сопровождающейся мышечным спазмом, и хорошая переносимость толперизона, низкая частота побочных эффектов, в первую очередь седации и синдрома отмены, были отмечены и в ряде других исследований [42—44]. Вероятно, такой благоприятный профиль торперизона в отношении побочных эффектов связан с тем, что препарат не обладает существенным сродством к адренергическим, холинергическим, дофаминергическим или серотонинергическим рецепторам в центральной нервной системе (ЦНС) [43]. Кроме того, ряд исследователей объясняют это исключительно избирательным действием препарата на открытые Na+-каналы сверхактивированных нейронов в различных областях мозга [45]. Учитывая отсутствие риска синдрома отмены, прекращение лечения толперизоном не требует медленной отмены препарата [38].
При применении толперизона в пострегистрационном периоде описаны реакции гиперчувствительности [46]. В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций [38].
Тизанидин, в отличие от толперизона, может вызывать побочные эффекты, согласно вышеприведенной классификации, очень часто и часто. К очень частым побочным эффектам относятся сонливость, головокружение, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства, мышечная слабость и повышенная утомляемость. К частым — бессонница, нарушения сна, снижение артериального давления (в отдельных случаях выраженное, вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания), тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз [47, 48]. В литературе есть несколько описаний тяжелой брадикардии, в некоторых случаях потребовавшей установки кардиостимулятора [49], однако чаще этот побочный эффект связан с лекарственными взаимодействиями препарата. Описан и синдром отмены тизанидина [50, 51]. При резкой отмене после продолжительного лечения и/или приема высоких доз тизанидина (а также после одновременного применения вместе с гипотензивными препаратами) отмечались рикошетное развитие тахикардии и повышение артериального давления, поэтому дозу препарата следует снижать постепенно [47, 48].
Поскольку циклобензаприн структурно подобен амитриптилину, при его применении возможно развитие побочных эффектов, которые характерны для ТЦА. Очень частыми побочными эффектами являются сонливость и сухость во рту. Частыми — раздражительность, беспокойство; головная боль, головокружение, утомляемость; боль в животе, желудочно-пищеводный рефлюкс, запор, диарея, тошнота. Артериальная гипотензия и другие побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, аритмия, сердцебиение, вазодилатация) относятся к нечастым побочным эффектам [52]. Из-за сходства циклобензаприна с ТЦА предполагалось, что его передозировка может вызывать серьезные сердечно-сосудистые и неврологические побочные эффекты, однако в ретроспективном обзоре случаев передозировки циклобензаприна (402 случая) он оказался более безопасным, чем амитриптилин. Не было выявлено смертельных исходов, судорог, а нарушения ритма, выходящие за рамки синусовой тахикардии, были редкими и не представляющими угрозы для жизни [53]. Однако в некоторых других работах сообщалось о смертельных исходах при передозировке, нарушениях ритма и удлинении интервала QT при приеме циклобензаприна [33]. Из-за наличия M-холиноблокирующего действия циклобензаприн рекомендуется с осторожностью применять при наличии закрытоугольной глаукомы, повышенного внутриглазного давления, у пациентов с задержкой мочеиспускания в анамнезе и при приеме антихолинергических препаратов [33, 52]. Внезапная отмена циклобензаприна после длительного применения может в редких случаях вызывать тошноту, головную боль и недомогание [52].
Систематический обзор по применению миорелаксантов при острой неспецифической боли в нижней части спины, в котором были проанализированы данные 17 рандомизированных исследований эффективности и переносимости миорелаксантов (толперизона, тизанидина, баклофена, тиоколхикозида), показал, что прием миорелаксантов эффективен и может быть рекомендован в виде монотерапии или в комбинации с анальгетиками для облегчения боли и улучшения подвижности и что при выборе препарата для конкретного пациента следует учитывать профиль нежелательных явлений, причем во избежание развития седативного эффекта у пациентов с острой неспецифической БНЧС предпочтительно использование миорелаксантов тиоколхикозида и толперизона [54].
Поскольку центральные миорелаксанты могут провоцировать седацию и сонливость, они влияют на повседневную активность, работоспособность и способность к вождению. Указанные эффекты могут ограничивать применение миорелаксанта в конкретной клинической ситуации.
С целью установления взаимосвязи между использованием водителями разных лекарственных препаратов и риском дорожно-транспортных происшествий (ДТП) был проведен анализ административной базы данных Национального управления безопасности дорожного движения США (NHTSA) (33 519 случаев ДТП). Установлено, что вероятность ДТП среди группы водителей старше 50 лет была в 1,2—7,5 раза выше, если они принимали лекарственные препараты из группы потенциально опасных для водителей (влияющие на ЦНС, в том числе центральные миорелаксанты с седативным эффектом). Также показано, что прием седативных центральных миорелаксантов коррелирует с двукратным увеличением риска ДТП (отношение шансов (ОШ) 2,09; p<0,01) [55].
Как указано выше, из центральных миорелаксантов толперизон не вызывает сонливости. Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами [38].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании психомоторных функций после приема толперизона не было выявлено статистически значимых различий между группой толперизона (при назначении в двух вариантах доз: разовые и повторные дозы 50 мг, разовые и повторные дозы 150 мг) и контрольной группой через 1,5, 4 и 6 ч после приема, в 1-й и на 8-й дни приема [56]. Также в сравнительном исследовании толперизона и циклобензаприна с плацебо-контролем было сделано заключение о том, что толперизон в дозе 450 мг/сут не влияет на способность водителя управлять транспортным средством: результаты тестирования, включающие комплексную оценку способности водителей управлять автомобилем (например, способности удерживать линию движения и др.), были сопоставимы с таковыми в группе плацебо. В группе циклобензаприна, напротив, отмечено статистически значимое ухудшение в сравнении с группой плацебо. Также толперизон в дозе 450 мг/сут не влиял на когнитивные функции и ожидаемо не вызывал седацию, в то время как в группе циклобензаприна на 2-й день приема наблюдалось значимо (p<0,05) меньше правильных ответов, чем в группе плацебо. Испытуемые из группы циклобензаприна сообщали о повышенной сонливости (в 1-й день), пониженной мотивации (в 1-й и на 2-й дни) и худшей результативности управления транспортными средствами (в 1-й и на 2-й дни) [57]. Во время терапии циклобензаприном необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [52].
В период применения тизанидина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания. При развитии седативного эффекта, признаков артериальной гипотензии или головокружения необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих высокой концентрации и быстрой реакции [47].
Таким образом, толперизон как миорелаксант с наименьшим седативным потенциалом может быть препаратом выбора у пациентов, управляющих транспортными средствами, занимающихся интеллектуальной деятельностью, при которой важна функция внимания, занимающихся видами деятельности, при которых важна точная координация движений. Кроме этого, назначение толперизона предпочтительно у пациентов с уже имеющейся повышенной дневной сонливостью, когнитивными нарушениями, неустойчивостью, а также исходя из личных предпочтений пациента, когда риск седации неприемлем.
Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с частым контролем функции почек и их состояния. При тяжелом поражении почек назначение толперизона не рекомендуется [38]. Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью также ограничен, поэтому у данной категории пациентов следует придерживаться сходных рекомендаций [38].
Тизанидин может вызывать незначительные отклонения уровней печеночных ферментов, которые проходят при снижении дозы или прекращении приема препарата [58]. В литературе есть единичные описания тяжелых поражений печени при приеме тизанидина, которые проходят после отмены препарата [59]. Тем не менее тизанидин у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести следует применять с осторожностью, начиная с минимальной дозы, с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии и проводить контроль показателей функции печени; не рекомендуется использовать препарат при нарушении функции печени тяжелой степени [47]. При применении тизанидина у пациентов с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина <25 мл/мин) рекомендуемая начальная доза 2 мг 1 раз в сутки. Повышают дозу постепенно, медленно, с учетом переносимости и эффективности. Если необходимо получить более выраженный эффект, рекомендуется сначала увеличить дозу, назначаемую 1 раз в сутки, затем увеличивать кратность применения [47].
При сравнении фармакокинетики циклобензаприна у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и здоровых пациентов были показаны повышение равновесной концентрации препарата у пациентов с поражением печени и увеличение периода полувыведения циклобензаприна в сравнении со здоровыми пациентами [60]. Поэтому циклобензаприн у пациентов с легким нарушением функции печени следует применять с осторожностью, со снижением дозы [32]. Применение циклобензаприна у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не рекомендуется в связи с недостаточностью данных об его применении [52]. Влияние циклобензаприна на почки, судя по всему, незначительно. В ретроспективном когортном исследовании пациентов на гемодиализе, проведенном в США (n=140 899), миорелаксанты получали 10,2% пациентов, причем циклобензаприн назначался наиболее часто (6,8%) [61]. Применение циклобензаприна у таких пациентов ассоциировалось с повышением риска изменения психического состояния на 24% (относительный риск (ОР) 1,24; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,10—1,39) и повышением риска переломов на 31% (ОР 1,31; 95% ДИ 1,05—1,64).
В литературе есть указания на эффективность толперизона при диабетической ангиопатии нижних конечностей различной степени тяжести [24, 25]. Отмечается, что прием препарата сопровождается уменьшением парестезий, боли в стопах и мышцах голени, а также увеличением скорости кровотока на тыльной артерии стопы [20].
Циклобензаприн из-за потенциального влияния на миокард и атропиноподобного действия противопоказан к применению у пациентов в период восстановления после перенесенного острого инфаркта миокарда, при нарушениях сердечного ритма и проводимости. Не рекомендуется применять препарат при застойной сердечной недостаточности и гипертиреозе. Атропиноподобное действие накладывает ограничение на применение препарата при задержке мочеиспускания в анамнезе, закрытоугольной глаукоме и повышенном внутриглазном давлении [33, 52].
Стоит также отметить, что при наличии у пациента недостаточности лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать толперизон (мидокалм) или циклобензаприн, содержащие лактозы моногидрат [38, 52].
Тизанидин, циклобензаприн могут усиливать подавляющее действие алкоголя на ЦНС [47, 52]. Прием тизанидина с алкоголем может приводить к постуральной гипотензии, брадикардии и чрезмерному седативному эффекту [47, 62]. Для толперизона строгих ограничений к приему алкоголя нет, поскольку подобных взаимодействий толперизона с этанолом не описано [38].
При изучении фармакокинетики, побочных эффектов, лекарственных взаимодействий тизанидина крайне важно учитывать, что тизанидин активно метаболизируется изоформой цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) [63]. Известно, что вещества, содержащиеся в табачном дыме, способны активировать CYP1A2, что может значимо изменять фармакокинетику и повышать элиминацию ряда субстратов фермента, что и происходит в случае тизанидина [64]. Курение может снизить концентрацию тизанидина в плазме крови и его эффективность. Максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой (AUC) препарата постепенно снижаются по мере увеличения количества выкуриваемых сигарет в день. Системная биодоступность тизанидина у пациентов, выкуривающих более 10 сигарет в день, снижается примерно на 30%. Для пациентов, выкуривающих более 20 сигарет, Cmax и AUC снижаются примерно на 50% по сравнению с некурящими. Длительная терапия тизанидином у курящих пациентов может потребовать более высоких доз тизанидина, чем средние терапевтические дозы [47, 48].
В случае назначения тизанидина пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует их информировать о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях на животных. В человеческой популяции сообщений о побочных эффектах у детей не поступало, но рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку этот препарат имеет длительный период полувыведения, высокую растворимость в липидах и значительное проникновение в ЦНС [65]. Во время применения тизанидина, а также в течение 1 сут после прекращения приема препарата пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции [47]. Стоит учитывать, что пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и гестаген, в клинически значимой степени повышают концентрацию и действие тизанидина в плазме крови, главным образом за счет ингибирования его пресистемного метаболизма, опосредованного CYP1A2, поэтому указанные препараты не рекомендуется комбинировать с тизанидином [66].
Назначение толперизона (мидокалма) пожилым пациентам не требует каких-либо ограничений [38].
Тизанидин с осторожностью применяют у пациентов старше 65 лет. Рекомендуют начинать терапию с минимальной дозы с постепенным ее повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии [47, 67].
Концентрация циклобензаприна в плазме крови у пациентов пожилого возраста увеличивается, что требует коррекции дозы. Обычные дозы препарата у пациентов пожилого возраста увеличивают риск возникновения побочных реакций со стороны ЦНС, таких как галлюцинации и спутанность сознания, и побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, которые могут приводить к обморокам [52, 68]. Пожилым пациентам следует назначать циклобензаприн с осторожностью, при необходимости — в начальной дозе 5 мг с постепенным увеличением дозы. В случае необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения частоты приема препарата [32, 52, 60].
Толперизон и циклобензаприн в обычных условиях не требуют обязательной титрации [38, 52].
Тизанидин обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации в плазме крови пациентов, поэтому необходим тщательный подбор его дозы. Титрация препарата снижает риск развития побочных эффектов [47, 48]. При применении тизанидина рекомендуется контролировать функциональные печеночные пробы 1 раз в месяц в первые 4 мес лечения у пациентов, которые получают тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени (такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости). В тех случаях, когда концентрация аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови стойко превышает верхнюю границу нормы в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить [47].
CYP2D6 является наиболее важным фактором в метаболизме толперизона [69]. Изучается также влияние на фармакокинетику препарата полиморфизмов других изоформ [70]. Совместное применение ряда препаратов, метаболизирующихся CYP2D6, с толперизоном приводит к увеличению их концентрации. К таким препаратам относятся, например, атомоксетин, венлафаксин, декстрометорфан, дезипрамин, тиоридазин, толтеродин, метопролол, небиволол и перфеназин [71]. Толперизон не усиливает действие седативных и гипотензивных препаратов [38].
Как было отмечено, тизанидин в основном метаболизируется CYP1A2. Соответственно, назначение тизанидина с индукторами CYP1A2, которыми, кроме табачного дыма, являются такие препараты, как монтелукаст и фенитоин, может снизить терапевтический эффект тизанидина [71]. При совместном назначении тизанидина с ингибиторами CYP1A2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови, что в свою очередь может приводить к симптомам передозировки, в первую очередь к гипотензии и седации, и к удлинению интервала QT. К таким лекарственным средствам относят антиаритмические препараты (амиодарон, пропафенон), циметидин, некоторые фторхинолоны (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксиб, тиклопидин. Комбинация тизанидина с флувоксамином и ципрофлоксацином противопоказана [72, 73]. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность и при одновременном приеме тизанидина с препаратами, удлиняющими интервал QT. Это в первую очередь антиаритмические препараты I и III классов (хинидин, прокаинамид, амиодарон), антимикробные препараты (макролиды и фторхинолоны), нейролептики (наибольший риск у фенотиазинов и бутирофенонов) [74]. Седативный эффект может усиливаться, если сочетать тизанидин с препаратами, являющимися депрессантами в отношении ЦНС (например, с бензодиазепинами, опиоидами, ТЦА), что требует от клинициста отслеживания симптомов седации [47, 48, 75].
Циклобензаприн требует особой осторожности при комбинации со многими классами антидепрессантов в связи с риском возникновения серотонинового синдрома, что связано со структурным сходством препарата с ТЦА. Одновременное применение циклобензаприна с ингибиторами моноаминоксидазы противопоказано [32, 76—79]. Если одновременное лечение циклобензаприном и другими серотонинергическими препаратами клинически оправданно, то рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения или при повышении дозы. При сочетании циклобензаприна с ТЦА существует риск аритмии, синусовой тахикардии, нарушений внутрисердечной проводимости. Как и в случае с тизанидином, следует избегать сочетания циклобензаприна с другими депрессантами ЦНС (с барбитуратами, опиоидами). Заметим, что опиоидный анальгетик трамадол не только является депрессантом ЦНС, но и может быть ассоциирован с развитием серотонинового синдрома [80]. Кроме этого, из-за атропиноподобного действия циклобензаприна следует учитывать и прием пациентом антихолинергических препаратов (атропина, скополамина, прометазина) [52]. Таким образом, вопрос комбинирования циклобензаприна с другими препаратами, в том числе использующимися для лечения хронической боли, требует от врача особого подхода к проблеме лекарственных взаимодействий.
Возможности комбинации центральных миорелаксантов с антидепрессантами представлены в таблице.
Возможности комбинации центральных миорелаксантов с антидепрессантами
| Антидепрессанты | Толперизон | Тизанидин | Циклобензаприн |
| Ингибиторы МАО | Комбинация возможна | Комбинация возможна | Комбинация противопоказана: серотониновый синдром [32, 77, 78] |
| ТЦА | Соблюдать осторожность при приеме с дезипрамином (метаболизируется CYP2D6): увеличение концентрации антидепрессанта [38, 71] | Соблюдать осторожность при приеме с амитриптилином: удлинение интервала QT [47, 74, 86] | Соблюдать осторожность: риск серотонинового синдрома [32, 78]; риск аритмии, синусовой тахикардии, нарушений внутрисердечной проводимости, которые могут вызывать развитие инфаркта миокарда и инсульта [52, 88] |
| Бупропион | Комбинация возможна | Комбинация возможна | Соблюдать осторожность: риск серотонинового синдрома [32, 77] |
| СИОЗСН | Соблюдать осторожность при приеме с венлафаксином (метаболизируется CYP2D6): увеличение концентрации антидепрессанта [38, 71] | Комбинация возможна | Соблюдать осторожность: риск серотонинового синдрома [32, 77, 78] |
| СИОЗС | Комбинация возможна | Флувоксамин (ингибитор изофермента CYP1A2): 33-кратное увеличение AUC тизанидина. Комбинация противопоказана [47, 72, 87] | Соблюдать осторожность: риск серотонинового синдрома [32, 78, 79] |
Примечание. МАО — моноаминоксидаза; СИОЗСН — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ТЦА — трициклические антидепрессанты.
Собственный клинический опыт врача по применению различных миорелаксантов при скелетно-мышечной патологии может быть основанием для выбора конкретного препарата.
Согласно данным открытого мультицентрового исследования МЕРИДИАН по оценке распространенности болевых синдромов в амбулаторной практике и терапевтических предпочтений врача, врачи разных специальностей (неврологи, ревматологи, терапевты, хирурги) среди трех миорелаксантов (толперизон, тизанидин, баклофен) при подборе лечения пациентам 30—49 лет с болью в спине в 90,6% случаев отдавали предпочтение толперизону; 86,4% специалистов миорелаксантом, который обладает наибольшим комплаенсом, назвали толперизон; 92,5% специалистов также выбрали толперизон в качестве наиболее безопасного миорелаксанта [81].
Сложность режима приема наряду с длительностью лечения, нежелательными реакциями на препарат, неэффективностью назначенной терапии являются факторами низкой приверженности пациентов лечению, обусловленными назначенной терапией [82]. Простая схема приема препаратов (1 таблетка 1 раз в день) помогает достичь максимальной приверженности лечению, особенно если такой режим терапии сочетается с частым очным или дистанционным общением с лечащим врачом [83]. Увеличение частоты дозирования способствует снижению приверженности терапии, и, напротив, выбор формы препарата с однократным приемом увеличивает приверженность терапии до 93% [84].
Форма Мидокалм Лонг (толперизон) была разработана для уменьшения частоты приема препарата. Мидокалм Лонг представлен в виде таблеток 450 мг с пролонгированным высвобождением действующего вещества и назначается 1 раз в день. Препарат содержит полную суточную дозу, не требует титрации, а однократный его прием повышает приверженность пациента лечению и комплаентность, что особенно актуально в случае комплексных терапевтических схем. Форма с медленным высвобождением обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови с отсутствием пиков концентрации и 24-часовое непрерывное и предсказуемое терапевтическое воздействие. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности препарата Мидокалм Лонг 450 мг с активным контролем в двух параллельных группах у пациентов с острой неспецифической БНЧС были доказаны терапевтическая эквивалентность и сопоставимый профиль безопасности препаратов Мидокалм Лонг 450 мг и Мидокалм 150 мг 3 раза в день [85].
На фармацевтическом рынке центральные миорелаксанты для лечения скелетно-мышечной боли представлены различными действующими веществами с разными механизмами действия. Выбор препарата должен быть персонифицирован в каждой отдельной клинической ситуации. Качественное лечение боли в нижней части спины подразумевает не только быстрое достижение антиноцицептивного эффекта и снижение болезненного мышечного спазма, но и безопасность, комплаентность и улучшение качества жизни. Учет факторов, связанных как с самим препаратом, так и с индивидуальными характеристиками пациента, и выбор оптимального центрального миорелаксанта позволит добиться максимальной результативности и одновременно свести к минимуму риск побочных эффектов проводимой фармакотерапии при боли в нижней части спины. Учитывая все более широкое использование дженериков, помимо вышесказанного, особое внимание при выборе препаратов также следует уделять качеству производимых медикаментов и соблюдению производителем стандартов надлежащей производственной практики.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
