Модель прогнозирования летального исхода у пациентов с черепно-мозговой травмой

Современные достижения в области медицинских технологий значительно увеличили выживаемость больных в отделениях интенсивной терапии [1, 2]. Однако неожиданным побочным эффектом обсуждаемого процесса стало появление особой категории больных, нуждающихся в длительном замещении или поддержании жизненно важных функций даже после прекращения действия причины, приведшей к развитию острого критического состояния. Это состояние получило название хронического критического заболевания (состояния) (ХКС) [3, 4]. При ХКС отмечена высокая летальность, которая составляет около 27% в условиях стационара и достигает 45% в течение года после выписки [4, 5]. Большинство выживших пациентов нуждаются в длительном уходе в специализированных учреждениях и теряют способность к самообслуживанию, что сопровождается значительным снижением физической активности и качества жизни [5—12].

Последним новшеством стала трехэтапная модель развития ХКС, согласно которой ХКС предшествуют стадии острого и продленного критического состояния (ПКС) [13]. Клиническое значение предлагаемых изменений в классификации обусловлено различиями в прогнозе и лечении пациентов, находящихся в ХКС и ПКС.

Приходится признать, что в настоящее время имеется недостаток систематизированной информации о ХКС, включая данные о распространенности, факторах риска и прогнозах, что затрудняет разработку единого подхода к диагностике и лечению обсуждаемого состояния [4, 5, 8—12, 14—16]. И это притом что трудно переоценить важность предоставления пациентам и их семьям доступной информации о возможных осложнениях и прогнозах, чтобы они могли принимать обоснованные решения относительно лечения и ухода [14—16]. Прогнозирование исходов ХКС/ПКС и выявление факторов риска могут существенно улучшить планирование медицинской помощи, включая паллиативное лечение, и минимизировать этические и клинические трудности, связанные с принятием решений [17, 18]. Проблема ХКС/ПКС является актуальной как для пациентов и их семей, так и для систем здравоохранения, что означает необходимость дальнейших исследований и внедрения эффективных подходов в медицинскую практику.

Цель исследования — разработать номограмму, прогнозирующую вероятность летального исхода в течение 14 сут, 21 сут, 28 сут, 42 сут у пациентов в хроническом критическом состоянии после черепно-мозговой травмы.

В ретроспективном одноцентровом когортном исследовании использовалась Российская база данных реанимационных пациентов — RICD (Russian Intensive Care Dataset) [19], включающая данные электронных медицинских карт (ЭМК) пациентов, госпитализированных в ФНКЦ РР Минобрнауки России в период с 2017 по 2023 г. Официальное разрешение локального этического комитета на проведение исследования не требовалось в связи с деидентифицированным характером данных.

Из базы данных RICD извлекали клинические данные пациентов в соответствии с критериями включения: 1) госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); 2) диагноз при поступлении — черепно-мозговая травма (ЧМТ); 3) возраст старше 18 лет.

Из исследования исключали пациентов, если они соответствовали одному из следующих критериев: 1) повторная госпитализация; 2) длительность госпитализации менее 24 ч; 3) наличие ишемического инсульта.

Для анализа и разработки номограмм извлекали данные ЭМК пациентов: 1) демографические данные: пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ); 2) значения шкал оценки тяжести состояния пациента: шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA), шкалы комы Full Outline of UnResponsiveness (FOUR), шкалы комы Глазго (GCS), шкалы оценки острых физиологических расстройств и хронических нарушений состояния II (APACHE II); 3) лабораторные показатели: это абсолютное количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов, эозинофилов, отношение количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов (NLR), концентрация С-реактивного белка, креатинина, общего белка, альбумина, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансаминазы (АсАТ), прокальцитонина, амилазы, тропонина, лактата, лактатдегидрогеназы в венозной крови; 4) сопутствующие заболевания, такие как анемия, коагулопатия, воспалительные заболевания центральной нервной системы, полинейропатия, психические и когнитивные расстройства, цереброваскулярные болезни, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, клапанные пороки сердца, гипертоническая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмония, хроническая болезнь почек (ХБП), сепсис, политравма, наличие злокачественного онкологического процесса, сахарного диабета 2-го типа; 5) исходы госпитализации: это госпитальная летальность, длительность госпитализации, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), использование вазоактивных препаратов.

Для анализа использовали самые ранние результаты лабораторных исследований и значения шкал за первые 48 ч госпитализации. Данные извлекали с помощью программы DB Browser для SQLite v. 3.12.2.

Описательная статистика количественных данных представлена в формате Me [Q₁; Q₃], M (SD), где Me [Q₁; Q₃] — медиана и межквартильный размах, M (SD) — среднее и стандартное отклонение; частотные данные записаны в формате N, n (%), где N — количество заполненных данных, n — абсолютная частота, % — процент по столбцу.

Для обработки пропущенных количественных данных, если количество пропусков было в диапазоне 5,0—30,0%, использован метод множественной импутации с использованием алгоритма ближайших соседей (K-Nearest Neighbors — KNN). Для реализации метода использовали библиотеку scikit-learn (v. 1.0) в Python (v. 3.11.8). Импутацию выполняли с использованием класса KNNImputer, входящего в состав данной библиотеки. Для переменных с менее чем 5,0% недостающих данных применяли медианную импутацию. Переменные с более чем 30,0% отсутствующих значений исключены из анализа.

Распределение количественных данных оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка. Сравнительный межгрупповой одномерный анализ для количественных несвязанных переменных выполнен с использованием непараметрического U-критерий Манна—Уитни ввиду несоответствия распределения данных нормальному закону для подавляющего числа параметров. Для сравнения групп по категориальным переменным использовали критерий хи-квадрат и точный тест Фишера в соответствии с условиями применения. Критический уровень значимости p (p-value) установлен на уровне 0,05 (двусторонний).

Для оценки влияния нескольких переменных (многофакторный анализ) на вероятность летального исхода с учетом длительности госпитализации выполняли построение регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса с пошаговым отбором предикторов (обратный метод Вальда, удаление предикторов при p>0,1). В последующем на базе данной модели осуществляли разработку номограммы, прогнозирующей вероятность летального исхода в течение 14 сут, 21 сут, 28 сут, 42 сут. Скорректированные отношения рисков (корр. ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ) рассчитаны для оценки степени влияния факторов риска на вероятность летального исхода.

Для построения номограммы использовали команду nomocox в Stata 18.0 с ручной корректировкой диапазонов переменных и десятичных дробей в соответствии с установленными рекомендациями [20].

Прогностическую эффективность номограммы, прогнозирующей вероятность летального исхода, оценивали с помощью C-индекса Харрелла (C-index) и площади под ROC-кривой (AUROC). Оптимальную точку отсечения при ROC-анализе определяли с помощью критерия Юдена. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного (PPV) и отрицательного результатов (NPV) и точность с 95% ДИ оценивали с учетом вычисленной точки отсечения.

Для оценки C-индекса и визуализации ROC-кривой использовали Python v. 3.12.0 с модулями pandas, numpy, lifelines и matplotlib. Весь статистический анализ выполняли с использованием IBM SPSS Statistics v. 27.0 (IBM Corporation, США), Stata v. 18.0 и Python v. 3.12.0.

Блок-схема отбора пациентов в исследование представлена на рис. 1. В базе RICD 523 пациента соответствовали критериям включения. После применения критериев исключения в анализ вошли 324 пациента с медианным значением возраста 42 (30; 57) года и долей мужчин 70,7% (229/324). Частота госпитальной летальности в анализируемой выборке составила 7,1% (23/324).

Рис. 1. Блок-схема отбора пациентов в исследование.

ЧМТ — черепно-мозговая травма; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.

По результатам одномерного анализа обнаружено, что показатели у выживших пациентов статистически значимо отличаются от таковых у умерших по шести параметрам. У умерших пациентов при поступлении в ОРИТ отмечены статистически значимо более высокий уровень лейкоцитов (p=0,049) и нейтрофилов (p=0,020), более низкий уровень альбумина (p=0,020), большая частота ХБП в анамнезе (p=0,014). Для умерших пациентов характерна более высокая частота применения ИВЛ (p=0,004) и вазоактивных препаратов (p<0,001) в период госпитализации (табл. 1).

Таблица 1. Факторы риска госпитальной летальности и исходы госпитализации

Примечание. * — различия статистически значимые; ^ — если не указано другое значение N; ИМТ — индекс массы тела; NLR — отношение количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов; FOUR — шкала комы Full Outline of UnResponsiveness; GCS — шкала комы Глазго; SOFA — шкала последовательной оценки органной недостаточности; NLR — отношение нейтрофилов к лимфоцитам; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЦНС — центральная нервная системы; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХБП — хроническая болезнь почек; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; Na — нет данных.

Факторы риска госпитальной летальности, выявленные при одномерном анализе (см. табл. 1), а также потенциальные конфаундеры (пол, возраст, ИМТ) использованы для построения регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. В результате 3 параметра вошли в регрессионную модель на шаге 4 отбора предикторов: абсолютное количество нейтрофилов, концентрация альбумина, наличие ХБП (табл. 2).

Таблица 2. Результаты построения регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса при прогнозировании госпитальной летальности

Примечание. * — статистически значимый предиктор; корр. ОР — скорректированное значение относительного риска; ДИ — доверительный интервал; ХБП — хроническая болезнь почек; ИМТ — индекс массы тела.

На основе построенной модели разработана номограмма, прогнозирующая вероятность летального исхода пациентов в течение 14 сут, 21 сут, 28 сут, 42 сут от момента госпитализации (рис. 2).

Рис. 2. Номограмма для прогнозирования вероятности летального исхода в течение 14 сут, 21 сут, 28 сут, 42 сут.

ХБП — хроническая болезнь почек.

При оценке прогностической способности модели пропорциональных рисков Кокса, прогнозирующей вероятность летального исхода пациентов с ЧМТ в ОРИТ, вычислен C-index: 0,680 (95% ДИ 0,541; 0,809). С помощью ROC-анализа определено значение AUROC: 0,696 (95% ДИ 0,590; 0,796) (рис. 3). При точке отсечения 0,366 чувствительность модели составила 60,9% (95% ДИ 40,9; 80,8%), специфичность — 75,8% (95% ДИ 70,9; 80,6%), PPV — 16,1% (95% ДИ 8,4; 23,8%), NPV — 96,2% (95% ДИ 93,8; 98,6%), точность — 74,7% (95% ДИ 70,0; 79,4%).

Рис. 3. ROC-кривая для номограммы, прогнозирующей вероятность летального исхода.

В результате анализа данных RICD за 7 лет выявлены 324 пациента с диагнозом «черепно-мозговая травма», находившихся на лечении в ОРИТ с сопутствующим диагнозом «хроническое критическое состояние» и удовлетворяющих критериям включения/исключения настоящего исследования. Госпитальная летальность в указанной когорте составила 7,1% (23/324). Эти данные выгодно отличаются от имеющихся в литературе аналогичных показателей в отношении больных с ХКС [17, 18]. Трудно представить себе, что летальность у пациентов с ЧМТ ниже, чем у других больных, находящихся в ХКС, развившемся в результате иных причин, не связанных с травмой головного мозга. Заманчиво было бы предположить, что выявленные различия связаны с реализацией большого опыта лечения указанных пациентов в ФНКЦ РР Минобрнауки России, однако скорее подобное несоответствие объясняется недостаточным объемом данных, накопленных в литературе.

При выполнении одномерного анализа выявлены статистически значимые различия между группами умерших и выживших пациентов по ряду показателей при поступлении. Эти различия подтверждают данные других исследований о влиянии возраста, коморбидности, тяжести состояния при поступлении, времени госпитализации и др. на частоту развития ХКС [21].

Однако при многомерном анализе только три показателя оказалось возможным включить в номограмму для прогнозирования летального исхода при ХКС: это абсолютное количество нейтрофилов, концентрация альбумина, наличие ХБП. При точке отсечения 0,366 чувствительность модели составила 60,9% (95% ДИ 40,9; 80,8%), специфичность — 75,8% (95% ДИ 70,9; 80,6%), PPV — 16,1% (95% ДИ 8,4; 23,8%), NPV — 96,2% (95% ДИ 93,8; 98,6%), точность — 74,7% (95% ДИ 70,0; 79,4%). Представленный результат нельзя назвать впечатляющим. Он означает, в частности, что при негативном прогнозе (скорее выживет) вероятность того, что пациент действительно выживет, достаточно велика, а вот положительный прогноз (велика вероятность летального исхода) не обладает достаточной статистической значимостью. В целом это лучше, чем ничего, но явно есть над чем поработать.

Очевидна также слабость использованных инструментов прогнозирования исхода лечения: не работают привычные шкалы и широко используемые предикторы, причем чем дальше горизонт прогнозирования, тем менее точны результаты. Создается впечатление, нуждающееся, безусловно, в подтверждении результатами дальнейших исследований, что реальным горизонтом, поддающимся прогнозированию перечисленными средствами, является неделя, никак не более. Впрочем, свое слово еще не сказал искусственный интеллект. Возможно создание «правосторонних» моделей существенно изменит сложившееся положение.

Хотелось бы обратить внимание и на характер показателей, использованных в предлагаемой модели и полученных на основании регрессионного анализа: нейтрофилы (часто используются как показатель SIRS), альбумин (косвенный показатель интенсивности катаболизма). Таким образом, мы опять приходим к «триаде ICIS» (системное воспаление, иммуносупрессия, катаболизм). Мы [13] не первые, кто обратил внимание на связь ICIS и ХКС/ПКС, подчеркивая общие механизмы развития обсуждаемых состояний [5]. До недавнего времени считалось, что природа связи между ICIS и ХКС/ПКС остается неясной, что вызывало такие вопросы, как (1) является ли ICIS следствием продолжающейся органной дисфункции при ХКС/ПКС, (2) является ли ICIS триггером возникновения ХКС/ПКС или (3) является ли ICIS эндотипом ХКС/ПКС [5]. Полученные в результате проведенного исследования данные скорее склоняют чашу весов в пользу второй гипотезы.

Данная работа является первым исследованием, результатом которого стала научно обоснованная номограмма прогнозирования риска летального исхода у пациентов с ХКС после ЧМТ. Косвенным результатом работы стало подтверждение гипотезы об ICIS как основном механизме развития ХКС/ПКС.

Достоинством данного исследования является то, что прогностическая номограмма разработана на базе данных уникальной когорты пациентов, находящихся в ХКС, с применением относительно большого объема выборки (более 300 пациентов), что определяет высокую внутреннюю валидность полученных результатов. Кроме того, номограмма разработана на базе данных RICD, являющейся результатом цифровизации ОРИТ и отражающей реальную клиническую практику. Данное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, номограмма разрабатывалась на базе данных только одного центра, что может ограничить внешнюю валидность, однако это ассоциировано с тем, что анализируемая когорта аккумулирована именно в ФНКЦ РР Минобрнауки России. Для подтверждения точности моделей необходима дальнейшая валидация с использованием внешних наборов данных. Кроме того, некоторые переменные исключены из анализа ввиду недостатка данных, а также частично применена процедура импутации данных.

Разработана номограмма, которая на основании абсолютных значений нейтрофилов, концентрации альбумина и наличия хронической болезни почек позволяет проводить среднесрочное прогнозирование вероятности летального исхода у пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии в результате черепно-мозговой травмы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.