Список сокращений
ИК — индекс Карновского
НМЛР — немелкоклеточный рак легкого
СОД — суммарная очаговая доза
ХТ — химиотерапия
DS-GPA — диагноз-специфическая GPA (см. ниже)
GPA — градуированная оценка прогноза (Graded Prognostic Assessment)
MS — медиана выживаемости (Median Survival)
QALY — продолжительность жизни с поправкой на качество
QUARTZ — исследование качества жизни после лучевой терапии при множественном метастатическом поражении головного мозга
RTOG — Группа лучевых онкологов (Radiation Therapy Oncology Group)
WBRT — лучевая терапия на весь объем головного мозга
В многоцентровом исследовании 4259 пациентов с метастатическим поражением головного мозга рассчитана медиана выживаемости (MS) по классам GPA при различных первичных нозологических формах. При этом у пациентов с раком легкого показатель средней выживаемости составил менее 3 мес., что ниже, чем при злокачественных новообразованиях молочной железы, толстой кишки и др. [1].
После работы J. Horton и соавт. лучевая терапия на весь объем головного мозга (WBRT) при его множественном метастатическом поражении стала стандартом медицинской помощи. Авторы проводили дистанционную терапию с использованием 60Co в сочетании с преднизолоном 40 мг ежедневно, за 20 фракций с разовой очаговой дозой 2 Гр суммарная доза достигала 40 Гр. Фактическое время дожития варьировало от 3 дней до 53 нед. Отмечено, что сочетание преднизолона и WBRT обеспечило лучшие, чем при назначении только преднизолона показатели выживаемости и несколько лучшие неврологические и функциональные результаты [2].
В последующем использование различных вариантов фракционирования WBRT не показало улучшения выживаемости и качества жизни [3]. По мнению E. Barnes и соавт., краткосрочный курс WBRT с предписанной дозой 4 Гр, 5 фракций, оказался предпоч-тительней для большинства пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), поскольку показатели выживаемости сопоставимы с полученными при более длительных программах WBRT [4].
До настоящего времени WBRT и сопроводительная терапия дексаметазоном широко используются при лечении метастатического поражения головного мозга, в том числе и при НМРЛ. Потенциальными преимуществами WBRT являются улучшение или стабилизация неврологических симптомов, улучшение качества жизни и состояния работоспособности, а также снижение дозы стероидов. Однако не исключено, что врачи переоценивают преимущества WBRT, которая может усугублять неврологический дефицит. Токсичность, связанная с WBRT, включает выпадение волос, головные боли, тошноту, слабость и усталость, а потенциальная выгода WBRT, возможно, исходит из данных небольших пилотных исследований [4].
По рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN guidelines, version 1.2012), для рака молочной железы при проведении WBRT дозы могут варьировать от 20 до 40 Гр за 5—20 фракций. Стандартными схемами остаются фракционный курс с разовой дозой 3 Гр, подведенной за 10 фракций и курс с дозой 2,5 Гр за 15 фракций [5]. В последующих версиях рекомендации не изменились (NCCN Guidelines Central Nervous System Cancers, Version 2.2018).
Следует отметить, что не было рандомизированных клинических исследований, доказывающих, что WBRT повышает качество жизни и показатели общей выживаемости. В обновленный обзор, опубликованный в электронной базе данных по доказательной медицине в 2012 г., включены рандомизированные контролируемые исследования III фазы (54 опубликованных испытания) при множественных метастазах в головной мозг. Ни в одном из исследований с измененными схемами фракционирования WBRT не отмечено преимуществ по сравнению со стандартным лечением [6].
Еще в 2006 г. M. Tsao и соавт. отметили, что назрела необходимость изучения эффективности WBRT по сравнению с симптоматической терапией при множественном метастатическом поражении головного мозга [7].
Отдел клинических исследований Великобритании при поддержке Национального комитета и Научно-исследовательский институт рака инициировали рандомизированное исследование III фазы QUARTZ (Качество жизни после лучевой терапии при множественном метастатическом поражении головного мозга). В исследовании QUARTZ авторы стремились установить, можно ли не использовать WBRT при метастатическом поражении головного мозга, и как изменятся в результате показатели выживаемости и качества жизни. Пациенты с НМРЛ и метастатическим поражением головного мозга, которым отказано в проведении микрохирургического вмешательства и стереотаксической лучевой терапии, рандомизированы на две группы (1:1). Пациентам первой группы назначена поддерживающая терапия, включающая дексаметазон плюс WBRT (20 Гр за 5 ежедневных фракций), во второй — только поддерживающая терапия плюс дексаметазон. Доза дексаметазона определялась по интенсивности симптомов и титровалась в сторону уменьшения, если симптомы регрессировали. Основным критерием оценки служила продолжительность жизни с поправкой на качество (QALY) при еженедельном заполнении пациентом анкеты EQ-5D. Дополнительное лекарственное лечение — химиотерапия (ХТ) — не проводилось. Промежуточные данные, опубликованные в 2013 г., указывали на отсутствие ухудшения качества жизни, показателей общей выживаемости и QALY для пациентов, не получавших WBRT. Однако в результате экспертного решения исследование QUARTZ было продолжено [8].
В период со 2 марта 2007 г. по 29 августа 2014 г. отобрано 538 пациентов из 69 британских и 3 австралийских центров, которые распределены на группы поддерживающей терапии плюс WBRT (269) или только поддерживающей терапии (269). Проведена стратификация по индексу Карновского, полу, метастатическому поражению головного мозга и состоянию первичного очага. Исходные характеристики сбалансированы между группами, средний возраст составил 66 лет (диапазон 38—85), преобладали пациенты с низким функциональным статусом: индекс Карновского (ИК) менее или равен 60. После WBRT чаще наблюдались сонливость, выпадение волос, тошнота и сухость или зуд кожи головы, при этом не выявлено различий в частоте тяжелых нежелательных явлений между двумя группами. Не отмечено разницы в показателях общей выживаемости и качестве жизни, MS у пациентов группы лучевой терапии в исследовании QUARTZ составила только 64,4 дня. Умеренные преимущества в показателях QALY (анкетирование) в пользу OSC+WBRT на фоне отсутствия различий в выживаемости и качестве жизни между двумя группами не исключили целесообразность проведения WBRT [9].
Однако роль WBRT у пациентов с метастазами в головной мозг при НМРЛ поставлена под сомнение после публикации результатов QUARTZ. Несомненно, что существует группа пациентов с метастазами в мозг, которые имеют крайне низкую выживаемость и не получают пользу от WBRT. Учитывая побочные эффекты от лучевой терапии, бессмысленно проводить ее пациентам в последние несколько недель их жизни, если сопроводительная терапия и дексаметазон приводят к аналогичным результатам. Однако пока не создано надежных критериев для выявления пациентов, у которых лучевая терапия бесполезна. В то же время, по данным многих пилотных исследований, значительная часть пациентов имеет лучшую выживаемость по сравнению с результатами, полученными в итоге исследования QUARTZ, что затрудняет экстраполяцию результатов этой работы [10]. Следует учитывать, что дальнейшее развитие вариантов системной терапии [11], включая недавние достижения в области иммунотерапии [12], предполагает, что в будущем можно ожидать большей продолжительности жизни.
Целью ряда исследований стала разработка прогностической модели для выявления группы с низким уровнем выживаемости. Большинство из них проведено для отбора пациентов на хирургическое лечение или стереотаксическую лучевую терапию. В 1997 г. RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) предложила классификацию RPA, изучив ряд параметров у 1200 пациентов с метастатическим поражением головного мозга в трех исследованиях в 1979—1993 гг. На основании этого анализа выделено три класса пациентов [13]:
Класс 1: пациенты с ИК равным и более 70, возрастом менее 65 лет и контролируемым первичным очагом без экстракраниальных метастазов (медиана выживаемости 7,1 мес);
Класс 3: пациенты с ИК менее 70 (медиана выживаемости 2,3 мес);
Класс 2: все остальные пациенты (медиана выживаемости 4,2 мес).
Через 10 лет RTOG предложила новый прогностический индекс для пациентов с метастатическим поражением головного мозга — Graded Prognostic Assessment (GPA) [14]. C. Nieder и соавт. провели ретроспективный анализ выживаемости 124 пациентов с метастатическим поражением головного мозга (только у одной трети был НМРЛ). У всех пациентов отмечен невысокий индекс GPA или DS-GPA (diagnosis-specific graded prognostic assessment score), определяемый как 0—1,5 балла. Независимо от суммы баллов, DS-GPA сам по себе не стал удовлетворительным прогностическим фактором. Тем не менее выделена подгруппа из 63 (51%) пациентов с невысокими сроками дожития независимо от подхода к лечению. Это пациенты с 0—1,5 баллами GPA, в возрасте 75 лет и более, с ИК равным или менее 50, с неконтролируемой первичной опухолью и наличием экстракраниальных метастазов как минимум в два органа [15].
Так, первоначально индекс DS-GPA был основан на 4 факторах, выделенных в результате анализа выживаемости 1833 пациентов при НМРЛ с метастатическим поражением головного мозга в период с 1985 по 2005 г.: возраст, ИК, экстракраниальное распространение и количество метастазов в головной мозг [14]. Пациенты имели MS 7 мес с момента начала лечения метастазов в головной мозг. Для разработки обновленной Lung-molGPA дополнительно проанализированы данные на 2186 пациентов с НМРЛ, пролеченных с 2006 по 2014 г. К значимым прогностическим факторам, кроме 4 факторов индекса DS-GPA, добавлено 2 новых — мутационный статус EGFR и ALK у пациентов с аденокарциномой. MS в настоящем исследовании составила 12 мес, а у пациентов с НМРЛ (аденокарцинома) и индексом Lung-molGPA от 3,5 до 4,0 — почти 4 года [16].
Однако прогностическое значение как DS-GPA, так и Lung-molGPA остается неопределенным, особенно для пациентов с различными молекулярными типами. Пациенты с НМРЛ (n=1184) имели MS 14 мес. после констатации метастатического поражения головного мозга. Как модель DS-GPA, так и модель Lung-molGPA были эффективными при прогнозировании общей выживаемости (p<0,001), при этом модель Lung-molGPA, по-видимому, давала более точный прогноз у пациентов с мутантным генотипом. А вот для пациентов с «диким» типом прогноз не был успешным (p=0,133) [17].
Проверку прогностической модели Lung-molGPA провели C. Nieder и соавт. в ретроспективном исследовании на 269 немецких и норвежских пациентах, авторы подтвердили точность классификации. MS составила 3,0, 6,2, 14,7 и 25,0 мес в 4 различных прогностических группах при аденокарциноме легкого. Для прочих форм НМРЛ показатели составили 2,4, 5,5 и 12,5 мес соответственно [18].
Для рака молочной железы при метастатическом поражении головного мозга разработано несколько прогностических моделей. В дополнение к возрасту, подтипу опухоли и ИК (Breast-GPA) добавлено указание количества метастазов в головной мозг (Modified Breast-GPA) [19]. Рассмотрены клинические данные 668 пациентов в четырех учреждениях в период между 1996 и 2016 г. Пациенты классифицированы по Breast-GPA и Modified Breast-GPA. Общую выживаемость рассчитывали от момента постановки диагноза до смерти или последнего наблюдения. Обе модели точно прогнозировали выживаемость (p<0,001 для обоих показателей), при этом эффективность Modified Breast-GPA оказалась выше [20].
Суммируя приведенные данные, можно предположить, что не создано конкретного набора факторов, позволяющего радиологу отказаться от проведения WBRT.
Цель исследования — создание прогностической шкалы, с помощью которой было бы возможно до принятия решения о проведении лучевой терапии выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом и низкой выживаемостью.
Нами предпринята попытка создания прогностической шкалы, при помощи которой возможно было бы выделить пациентов с неблагоприятным прогнозом до принятия решения о целесообразности проведения лучевой терапии. Применен принципиально новый подход, при котором в исследование включены только пациенты, у которых достоверно известна дата смерти после проведенной ранее WBRT. В нозологические формы заболевания включены НМРЛ и рак молочной железы.
Материал и методы
Для поиска объективных критериев, позволяющих отказаться от WBRT, в исследование включены только пациенты, у которых точно известна дата смерти после проведенной ранее WBRT. Пациентам (n=100) с НМРЛ (n=49) и раком молочной железы (n=51) после констатации метастатического поражения головного мозга в отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена — филиала ФГБУ «Национальный исследовательский медицинский центр радиологии» Минздрава России с января 2014 г. проведена WBRT. В общей когорте пролеченных пациентов мужчины составили 29%. У всех пациентов оценен функциональный статус по шкале Карновского (ИК) до микрохирургического вмешательства или терапии дексаметазоном на максимально низком уровне и перед началом лучевой терапии.
Микрохирургическое вмешательство при наличии симптомных метастазов проведено 33 из 100 пациентов. ХТ одной линии осуществлена 31 пациенту, двух линий — 22, нескольких линий —20, не проводилась —27 пациентам. После WBRT продолжено специальное лекарственное лечение 68 пациентов. Таргетная терапия на различных этапах использована у 29 больных.
Неконтролируемый местный процесс (не проведена операция на первичном очаге или зафиксирован местный продолженный рост) отмечен у 40 пациентов. Солитарный характер поражения головного мозга выявлен в 18%, олигометастазы — в 14%, множественные — в 68% (от 4 до 10 — в 40%, а от 11 до 55 — в 28%). Количество метастазов варьировало от 1 до 55 с медианой 6 (95% ДИ: 5—8). Объем метастатического поражения головного мозга колебался от 1,148 до 181,83 см3 с медианой 14,856 (95% ДИ: 12,32—18,85), при этом у 11 пациентов он был более 48 см3. Неконтролируемый экстракраниальный процесс отмечен в 40% случаев, контролируемый — в 28%, отсутствие экстракраниальных метастазов — в 32%. Факт метастатического поражения печени зафиксирован у 21 пациента, легких — у 34%. Функциональный статус до начала лечения на максимально низком уровне соответствовал 60 и менее баллам по ИК в 32% случаев, перед началом WBRT — в 12%.
Факт канцероматоза мозговых оболочек зафиксирован у 18% больных, дислокация срединных структур колебалась от 0 до 17 мм со средним значением 2,45 мм (95% ДИ: 1,64—3,26).
Лучевой этап осуществляли на линейных ускорителях с 3-м уровнем оснащения в 32%, 2-м уровнем — в 51% и на гамма-установках (1-й уровень) — в 17% случаев. У всех пациентов использована предписанная доза 3 Гр, программа лечения за 10 фракций до СОД 30 Гр осуществлена у 77, за 12 фракций до СОД 36 Гр — у 23.
Планируемый объем облучения определялся как:
— GTV (gross tumor volume) — основной объем опухоли, обязательно проводилось оконтуривание всех метастазов;
— CTV (clinical target volume) — клинический объем мишени, включающий весь объем головного мозга по внутренним костным структурам, при этом GTV меньше CTV;
— PTV (planning target volume) — при наличии канцероматоза мозговых оболочек CTV плюс 5 мм для захвата зоны поражения;
— предписанная доза рассчитывалась по 100% изодозе, при этом 90% объема CTV должна была покрыть V90 (2,7 Гр);
— исходя из локализации опухоли, очерчивали нормальные функционально значимые структуры головного мозга.
Для анализа результатов лечения использовались регрессионная модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Майера, корреляционный анализ и прочие программы.
Результаты
На январь 2020 г. зафиксирована дата летального исхода у всех 100 пациентов. В электронной базе данных SPSS на каждого пациента оцифрованы сведения о смерти до 2—24 мес с момента начала лучевого лечения (рис. 1).
Рис. 1. Электронная база данных SPSS с оцифровкой сведений о смерти до 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 24 мес соответственно.
С помощью стандартного корреляционного анализа выделено 8 наиболее прогностически значимых факторов в зависимости от летального исхода в сроки 2—6 мес (ранняя смерть) после начала лучевой терапии:
1) Первичный очаг.
2) Число метастазов в головной мозг.
3) Объем метастазов в головной мозг.
4) Экстракраниальный контроль.
5) Метастатическое поражение печени.
6) Метастатическое поражение легких.
7) Функциональный статус до назначения дексаметазона или до микрохирургического вмешательства (ИК на максимально низком уровне).
8) Канцероматоз мозговых оболочек.
Для фактора 1 — первичный очаг контролируемый (0), не контролируемый (1) — зафиксирована умеренная корреляционная зависимость с летальным исходом в срок от 6 мес (r=0,302; p=0,002), в более ранние сроки статистически значимых различий не отмечено (p>0,05).
Для фактора 2 — число метастазов в головной мозг менее 17 (0), 17 и более (1) — отмечена слабая корреляционная зависимость с летальным исходом в сроки до 3 мес (r=0,239; p=0,017).
Для фактора 3 — объем метастазов в головной мозг менее 48 см3 (0), 48 и более см3 (1) — наблюдалась слабая корреляционная зависимость с летальным исходом в сроки до 2 мес (r=0,210; p=0,036) и 6 мес (r=0,231; p=0,021).
Для фактора 4 — экстракраниальный контроль: метастазов нет (0), есть, но с положительной динамикой на фоне ХТ (1), рост на фоне ХТ (2) — зафиксирована умеренная корреляционная зависимость с летальным исходом в сроки до 2 (r=0,325; p=0,001), 3 (r=0,370; p=0,000) и 6 мес (r=0,381; p=0,000).
Для фактора 5 — факт метастатического поражения печени: нет (0), есть (1) — наблюдалась умеренная корреляционная зависимость с летальным исходом в сроки до 2 (r=0,402; p=0,000) и 3 мес (r=0,418; p=0,000), а также слабая — в срок до 6 мес (r=0,231; p=0,021).
Для фактора 6 — факт метастатического поражения легких: нет (0), есть (1) — отмечена слабая корреляционная зависимость с летальным исходом в сроки до 2 (r=0,231; p=0,021) и умеренная для 3 (r=0,410; p=0,000) и 6 мес (r=0,352; p=0,021).
Для фактора 7 — функциональный статус: ИК 70 и больше (0), 60 и меньше (1) — зафиксирована умеренная корреляционная зависимость с летальным исходом в сроки до 2 (r=0,312; p=0,002), 3 мес (r=0,338; p=0,001) и 6 мес (r=0,357; p=0,000).
Для фактора 8 — канцероматоз мозговых оболочек: нет (0), есть (1) — отмечена слабая корреляционная зависимость с летальным исходом в сроки до 2 (r=0,241; p=0,016), 3 (r=0,239; p=0,017) и 6 мес (r=0,218; p=0,030).
Простая суммация цифровых показателей для факторов 1—8 у каждого пациента позволила построить прогностическую шкалу. При этом пациенты с 0—3 баллами отнесены к низкой степени риска, 4—5 баллами — к промежуточной (средней) степени риска, 6—9 баллами — к высокой степени риска летального исхода в ранние сроки после WBRT.
Для предложенной прогностической шкалы корреляционная связь резко возросла: для летального исхода в сроки до 2 мес (r=0,553; p=0,000), 3 мес (r=0,615 — тесная; p=0,000) и 6 мес (r=0,502; p=0,000).
MS по данным монофакторного анализа (Log Rank 0,000) различалась в рассматриваемых прогностических группах: при низком риске она составила 15,5 мес (95% ДИ: 11,4—19,7), при промежуточном — 5,26 мес (95% ДИ: 4,6—6,0) и при высоком риске — всего 1,35 мес (95% ДИ: 0,9—1,8) (рис. 2).
Рис. 2. Кривые времени дожития по критерию летального исхода в зависимости от принадлежности к группе риска прогностической шкалы.
Из 15 пациентов группы высокого риска (6—9 баллов) только один пережил 3 мес (3,25 мес). С помощью регрессионной модели выживаемости Кокса (многофакторный анализ) выполнена оценка вероятности смерти в течение 3 мес после начала WBRT, кривые выживаемости представлены на рис. 3.
Рис. 3. Кривые времени дожития по критерию летального исхода в течение 3 мес в зависимости от принадлежности к группе риска.
Следует отметить, что при принудительном включении в модель многомерного анализа параметров прогностической шкалы и каждого из 8 описанных ранее факторов, на которых она построена, статистически значимое влияние на краткосрочную выживаемость оказывала только принадлежность к группе риска. Трехмесячная выживаемость в группе высокой степени риска оказалась в 20,6 раза ниже (p=0,002) по сравнению с группами низкой и промежуточной степени риска (см. таблицу).
Отношение шансов по данным многомерного анализа для параметров прогностической шкалы и 8 факторов, на которых она построена, при оценке вероятности летального исхода через 3 мес после начала лучевой терапии на весь объем головного мозга
| Фактор | Отношение шансов Exp(B) | p |
| 1 | 0,481 | 0,171 |
| 2 | 1,627 | 0,524 |
| 3 | 0,453 | 0,168 |
| 4 | 0,433 | 0,291 |
| 5 | 0,830 | 0,751 |
| 6 | 2,174 | 0,226 |
| 7 | 1,385 | 0,582 |
| 8 | 0,601 | 0,406 |
| Шкала | 20,619 | 0,002 |
Высокая статистическая значимость параметров прогностической модели и неинформативность в самостоятельном плане каждого из факторов, на основании которых она построена, подчеркивает целесообразность определения группы риска краткосрочной выживаемости для каждого пациента, которому планируется лучевая терапия на весь объем головного мозга. Простая оценка многочисленных предикторов для принятия решения о необходимости WBRT бессмысленна.
Обсуждение
Анализ существующей литературы позволяет сделать вывод об отсутствии обоснованных рекомендаций, позволяющих радиологу однозначно оценить целесообразность проведения WBRT у больных с НМРЛ и раком молочной железы при метастатическом поражении головного мозга и соответственно определить пациентов, для которых поддерживающая терапия будет оптимальной. Разработанная нами шкала балльной оценки степени риска краткосрочной летальности позволила выделить группу пациентов, которым проведение WBRT, скорее всего, нецелесообразно, поскольку MS в ней составляет всего 1,35 мес (95% ДИ: 0,9—1,8).
Однако прогностическая шкала имеет и другое прикладное значение. Отнесение пациента к низкой степени риска (0—3 балла) позволяет радиологу применить более радикальные подходы в лучевой терапии. В первую очередь это касается улучшения локального контроля над метастазами в головной мозг благодаря использованию буста. Наши данные подтверждают целесообразность такого лечения (рис. 4).
Рис. 4. Кривые времени дожития по критерию летального исхода в зависимости от программы лучевой терапии у пациентов низкой степени риска краткосрочной летальности.
Медиана выживаемости в группах с WBRT и последующим бустом (n=39) и только WBRT (n=39) по данным монофакторного анализа составила 25,0 и 12,2 мес соответственно (Log Rank 0,004, Breslow 0,000).
Заключение
Предложенная и математически обоснованная прогностическая шкала позволяет оптимизировать тактику лечения пациентов с метастазами в головной мозг немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Пациенты группы низкого риска летального исхода в ранние сроки после лучевой терапии являются кандидатами на проведение буста, который может быть выполнен как сразу после окончания первого этапа лучевой терапии на весь объем головного мозга, так и в отдаленные сроки.
Пациенты группы среднего (промежуточного) риска летального исхода в ранние сроки после лучевой терапии не являются кандидатами на проведение буста после лучевой терапии на весь объем головного мозга. Он может быть проведен только при благоприятном течении онкологического процесса в отдаленные сроки после облучения всего объема головного мозга.
Для пациентов группы высокого риска летального исхода в ранние сроки после лучевой терапии целесообразность облучения всего объема головного мозга сомнительна. Альтернативой является использование сопроводительной терапии с включением в лечебную схему дексаметазона.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: П.Д.
Сбор и обработка материала: П.Д., А.Б., В.Г.
Статистическая обработка: П.Д., А.Б., В.Г.
Написание текста: П.Д., В.Г.
Редактирование: П.Д., В.Г.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Комментарий
Статья посвящена актуальной медицинской проблеме — применению облучения всего головного мозга (ОВГМ) у пациентов с метастатазами немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и рака молочной железы (РМЖ) в головной мозг. Это особенно важно, поскольку в настоящее время при все более широком применении радиохирургии парадигма лучевого лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга меняется в направлении локального облучения, что требует пересмотра места и роли ОВГМ в системе лечения этой когорты пациентов. Так, в соответствии с рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США [1], у пациентов с ограниченным метастатическим поражением головного мозга при наличии стабилизации экстракраниальных метатазов или при наличии резервов системного лечения предпочтительной лечебной опцией является стереотаксическая радиотерапия. Подобные рекомендации содержатся и в других имеющихся современных стандартах облучения при метастатическом поражении головного мозга [2, 3].
ОВГМ в настоящее время резервируется для лечения пациентов с высоким риском развития новых (дистантных) метастазов (как правило у пациентов с низким функциональным статусом и множественными метастазами в головном мозге), при лептоменигеальном и выраженном экстракраниальном распространении болезни.
До последнего времени одним из показаний для применения ОВГМ было наличие у пациентов распространных экстракраниальных метастазов, отсутствие резервов лекарственного лечения и низкий функциональный статус. Однако результаты рандомизированного исследования III фазы QUARTZ [4], задачей которого было изучение возможности исключения ОВГМ у пациентов с метастазами немелкоклеточного рака легких в головной мозг, у которых проведение нейрохирургического или радиохирургического лечения было невозможно, показали отсутствие различий в показателях общей выживаемости и качества жизни у пациентов группы с проведением только поддерживающей терапии по сравнению с пациентами, которым проводили ОВГМ и поддерживающую терапию. Этот факт позволил определить группу пациентов с метастазами НМРЛ в головной мозг, которым можно не назначать ОВГМ, поскольку это не приведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с только поддерживающей терапией.
В представленной статье проведена попытка более четко охарактеризовать группу пациентов с метастазами НМРЛ и РМЖ в головной мозг, которым проведение ОВГМ не является целесообразным, поскольку не приводит к увеличению выживаемости пациентов этой группы. Авторы провели анализ результатов лечения 100 пациентов с метастазами НМРЛ и РМЖ в головной мозг, которым выполнено ОВГМ в отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена. Результаты анализа позволили создать шкалу прогноза риска смерти пациентов с метастазами в головной мозг после проведения ОВГМ, что позволило определить группу пациентов с высоким риском, которым проведение ОВГМ является нецелесообразным, поскольку медиана общей выживаемости составляет всего 1,35 мес (95% ДИ 0,9—1,8). Авторы отмечают важность интенсификации лучевого лечения в группах среднего и низкого риска, подчеркивая возможность увеличения общей выживаемости у пациентов с метастазами в головной мозг в случае комбинации ОВГМ и радиохирургического буста к метастатическим очагам в головном мозге.
Имеются замечания к стилю написания статьи, причем местами понимание написанного затрудняется наличием многочисленных иностранных сокращений, чего, как нам кажется, лучше избегать в русскоязычных статьях.
Есть вопросы к статистическим методам, используемым в работе. Методологически выглядит странно: можно ли в многофакторном анализе сравнивать шкалу и факторы, на основе которых она создана? и, главное, зачем? Очевидно, что результат прогноза не может зависеть только от одного фактора, поэтому сначала отбирают факторы, значимые в однофакторном анализе, и проверяют их значимость в многофактороном анализе (МФА), затем создают шкалу — это конечная цель, не требующая ее сравнения в МФА с какими-либо факторами. Можно проверить шкалу в проспективном исследовании, но это уже другой разговор. Почему был использован вариант МФА с принудительным включением переменных, а не вариант последовательным исключением переменных «вперед» или «назад»?
Статья содержит некоторые спорные утверждения, что «облучение всего головного мозга может приводить к улучшению качества жизни», хотя из литературы и клинической практики известно обратное, что показано во всех крупных сериях. Чтобы утверждать, что «улучшение общей выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг происходит благодаря использованию буста», необходимо быть уверенным, что группы пациентов с проведением только ОВГМ и ОВГМ+Буст идентичны по клиническим параметрам, экстракраниальному статусу болезни, проводимой терапии и ответу на нее и т.д. В противном случае это только предположение, что данная лечебная опция может быть эффективна у какой-то когорты пациентов.
Безусловно, необходимо продолжить исследование, показать, какие факторы прогноза чаще представлены в разных прогностических группах. Желательно более определенно охарактеризовать группу пациентов с ограниченным метастатическим поражением головного мозга (а их 32% от анализируемой группы пациентов), поскольку непонятно, почему именно в этой группе пациентов принято решение о проведении ОВГМ, а не стереотаксической радиотерапии? Интересной представляется характеристика группы пациентов с низким риском летального исхода в ранние сроки после лучевой терапии, поскольку некоторые пациенты этой группы также, вероятно, являются кандидатами для проведения стереотаксической радиотерапии.
Несомненно, статья подобного плана в нашей стране является чрезвычайно важной и нужной. Опыт Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена как одного из крупнейших онкологических учреждений является крайне важным для улучшения собственных результатов лечения и сравнительной оценки работы различных радиотерапевтических отделений.
А.В. Голанов, С.М. Банов (Москва)
Литература/References
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Central Nervous System Cancers/NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#cns
2. Soffietti R, Kocher M, Abacioglu U, Villa S, Fauchon F, Baumert BG, Fariselli L, Tzuk-Shina T, Kortmann R-D, Carrie C, Ben Hassel M, Kouri M, Valeinis E, van den Berge D, Mueller R-P, Tridello G, Collette L, Bottomley A. A European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: quality-of-life results. Journal of clinical oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(1) :65-72.
3. Chang EL, Wefel JS, Hess KR, Allen PK, Lang FF, Kornguth DG, Arbuckle RB, Swint JM, Shiu AS, Maor MH, Meyers CA. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. The Lancet Oncology. 2009;10(11):1037-1044.
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70263-3
4. Mulvenna P, Nankivell M, Barton R, Faivre-Finn C, Wilson P, McColl E, Moore B, Brisbane I, Ardron D, Holt T, Morgan S, Lee C, Waite K, Bayman N, Pugh C, Sydes B, Stephens R, Parmar MK, Langley RE. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. The Lancet. 2016;388(10055):2004-2014.