Галкин М.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Применение транскраниального фокусированного ультразвука в лечении патологии ЦНС

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2016;80(2): 108-118

Просмотров : 275

Загрузок : 11

Как цитировать

Галкин М. В. Применение транскраниального фокусированного ультразвука в лечении патологии ЦНС. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2016;80(2):108-118. https://doi.org/10.17116/neiro2016802108-118

Авторы:

Галкин М.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Все авторы (1)

Транскраниальный фокусированный ультразвук - современная медицинская технология, которая позволяет неинвазивно оказывать воздействие на головной мозг. Методика разрабатывается последние 20 лет, и многие возможные приложения находятся на этапе доклинических исследований. Наибольший прогресс достигнут в области функциональной нейрохирургии: фокусированный ультразвук позволяет неинвазивно под постоянным контролем МРТ создавать небольшие очаги деструкции в соответствующих мишенях, обеспечивая лечебные нейромодулирующие эффекты при болезни Паркинсона, эссенциальном треморе, болевых синдромах, обсессивно-компульсивных расстройствах и других заболеваниях. К настоящему времени лечение фокусированным ультразвуком проведено более чем у 300 пациентов. В единичных публикациях представлены случаи ультразвуковой термодеструкции интракраниальных новообразований. На животных проводятся попытки выполнения ультразвуковой 3-вентрикулостомии. Отдельное направление исследований посвящено увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера для различных веществ - химиопрепаратов, иммунных препаратов и др. Начаты клинические исследования увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера для химиопрепаратов. Большое количество работ данного направления посвящено возможностям лечения болезни Альцгеймера. Еще одним недеструктивным эффектом, который в настоящее время активно изучается на животных, является способность фокусированного ультразвука оказывать обратимое нейромодулирующее (стимулирующее и ингибирующее) действие на образования нервной системы. Также в лабораторных исследованиях продемонстрирована способность фокусированного ультразвука разрушать сгустки крови и тромбы.

Транскраниальный фокусированный ультразвук открывает множество уникальных возможностей для научной и практической медицинской деятельности. Широкому внедрению в клинику должна предшествовать большая исследовательская работа, тем не менее уже сейчас можно утверждать, что внедрение этой технологии значительно расширит диагностические и лечебные возможности в нейрохирургии и неврологии.

Применение малоинвазивных технологий - одна из основных тенденций развития хирургической дисциплины. В нейрохирургии эти технологии снижают риски неврологических осложнений и улучшают косметические исходы операции. Следующий этап развития хирургии предполагает появление методик неинвазивного воздействия, которые могли бы заменить прямые хирургические вмешательства и исключить ассоциированные риски кровопотери, инфицирования, травмы тканей.

В последние несколько лет в литературе появилось большое количество публикаций по применению в нейрохирургии нового метода - фокусированного ультразвука (ФУЗ). Одно из многих возможных приложений этого метода - неинвазивная деструкция интракраниальных мишеней. Предложено также множество других потенциальных лечебных и диагностических применений методики.

Цель настоящей работы - представить обзор лечебных и диагностических возможностей ФУЗ.

История развития метода фокусированного ультразвука

Эксперименты по применению ФУЗ высокой интенсивности для неинвазивной локальной деструкции мишеней в веществе мозга начали J. Lynn и соавт. [1] в начале 40-х годов и продолжили братья W. Fry и соавт. [2]. Ультразвуковое воздействие проводилось через трепанационное окно без разреза оболочек головного мозга. В 50-е годы выполнялись ультразвуковые деструкции при болезни Паркинсона и психических расстройствах [3-5]. Несмотря на успехи, ряд факторов - необходимость краниотомии, невозможность точной навигации - ограничил широкое применение метода.

Указанные технические проблемы были решены только в конце 90-х годов. Проблема воздействия через кости черепа, которые значительно ослабляют ультразвук (УЗ) и нагреваются, была решена при помощи технологии множественных синхронизированных источников УЗ [6-8]. Каждый источник имеет контроллер, который определяет сдвиг фазы таким образом, чтобы волны от разных источников достигали цели одновременно. Расположение источников на полусфере равномерно распределяет нагрев по поверхности черепа [6]. Точная навигация стала возможной с появлением МРТ- и МР-термометрии, которая обеспечивает неинвазивный интерактивный мониторинг температуры в мишени во время процедуры ультразвуковой термодеструкции [9, 10].

Физические принципы и механизм действия фокусированного ультразвука

Современная концепция методики ФУЗ подразумевает использование одного или нескольких источников, фокусирующих ультразвуковые волны с определенными параметрами в заданной точке, для получения в ней желаемого эффекта (например, деструкции, изменения проницаемости сосудов) с постоянным контролем процесса лечения при помощи УЗ или МРТ.

Для воздействия ФУЗ используют волны с частотой менее 1 МГц (частота диагностического УЗ - 1-15 МГц), что снижает нагрев костей черепа [6, 11]. Термодеструкция тканей проводится при помощи УЗ высокой интенсивности (>100 Вт/см–2), в то время как нетермические воздействия достигаются при помощи УЗ низкой интенсивности [11, 12]. УЗ может испускаться в виде непрерывных волн (применяется для термодеструкции) или прерывистых импульсов (оказывает нейромодулирующие эффекты).

Биофизические эффекты ФУЗ описаны в ряде работ [13, 14]. Ультразвук представляет собой распространение в среде упругих волн механических колебаний. При этом за областью повышенного давления следует область пониженного давления, а каждая частица упругой среды совершает колебательные движения.

За счет трения частиц среды при совершении колебаний происходит трансформация механической энергии в тепловую. При достаточно интенсивном или длительном воздействии развивается коагуляционный некроз (при 56 °C - за 1 с, а при 42 °C - за 240 с) [15].

Ультразвук вызывает также явление кавитации. При стабильной кавитации происходит колебание микропузырьков, возникающих в тканях или введенных извне, что приводит к увеличению проницаемости сосудов. Нестационарная (коллапсирующая) кавитация подразумевает расширение и последующее быстрое схлопывание и разрыв микропузырьков, что сопровождается высвобождением значительной энергии и вызывает механическую деструкцию тканей. Ведутся исследования возможности управляемой деструкции при помощи кавитации, однако пока данный эффект плохо контролируется и в первую очередь рассматривается как побочное явление при термоабляции.

Параметры ультразвуковой волны определяют физические эффекты, которые в зависимости от места и условий приложения могут оказывать различное биологическое действие.

Установки для проведения воздействий фокусированным ультразвуком

Специализированными компаниями производится широкий спектр источников УЗ. В большинстве экспериментальных работ используются стандартные источники ФУЗ, специально не ориентированные на вмешательства на головном мозге.

Все современные клинические исследования, а также значительная часть экспериментальных работ выполнены на специализированном аппарате ExAblate Neuro (InSightec, Haifa, Израиль). В клинической практике аппарат используется для неинвазивной ультразвуковой термоабляции внутримозговых мишеней. В настоящее время применение аппарата разрешено в клинической практике в Европе (CEMark) для проведения таламотомии при эссенциальном треморе и нейропатической боли. В лабораторных условиях продемонстрирована возможность использования данного аппарата также для деструкции посредством эффекта кавитации, а также для локального увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [16, 17].

Устройство аппарата ExAblate Neuro 4000

Современная модель аппарата ExAblate Neuro 4000 (InSightec, Haifa, Израиль) представляет собой шлем диаметром 30 см, внутри которого находятся 1024 источника УЗ с частотой 650 кГц (рис. 1). Система управления источниками позволяет получать в мишени ограниченный фокус ультразвуковых волн. Эластичная силиконовая мембрана изолирует пространство между источниками и головой пациента. В этом пространстве циркулирует вода, которая препятствует нагреванию кожи и костей черепа, а также выполняет функцию проводника У.З. Шлем с источниками закреплен на специальном столе для МРТ, который совместим с аппаратами компании General Electric с напряженностью магнитного поля 3 и 1,5 Тл.

Рис. 1. Внешний вид аппарата ExAblate Neuro 4000.

Процедура термодеструкции

Процедура термодеструкции при помощи аппарата ExAblate 4000 проводится стандартным образом [18-20]. Предварительно требуется тщательное бритье головы, так как волосы могут способствовать образованию микропузырьков воздуха, что создает риск ожога. На голове пациента фиксируется стереотаксическая рама модели CRW (Radionics). Пациент укладывается на специальный стол, его голова фиксируется в шлеме с источниками У.З. Стол устанавливается в томограф. В планирующую систему загружаются предварительно выполненные МРТ и КТ с высоким разрешением. Выполняется МРТ в системе фиксации. В системе планирования определяется мишень, после чего запускается установка. МРТ обеспечивает обратную связь в режиме реального времени, определяя локализацию фокуса и температуру в нем [21].

Процесс лечения заключается в серии коротких (по 10-30 с) включений источников УЗ с постепенным увеличением мощности при каждом последующем включении. Перерывы между включениями источников длятся по несколько минут и необходимы для охлаждения кожи и черепа. В перерывах проводится оценка состояния пациента на предмет появления клинического эффекта или осложнений.

На первом этапе происходит нагрев до температуры, не вызывающей деструкцию, - 40-45 °C [18, 19]. Это необходимо для подтверждения локализации температурного фокуса. При дальнейшем увеличении мощности и температуры возможно получение нестойкого клинического эффекта и/или осложнений (парестезий, нарушений речи и др.). Например, обратимое уменьшение тремора, болевого синдрома было отмечено уже при достижении температуры 50 °C [19, 20, 22]. При получении удовлетворительного обратимого эффекта проводится увеличение мощности до достижения деструктивных температур 55-63 °C [18, 19].

Завершение деструкции в данном фокусе определяется рядом параметров - достижением достаточной температуры, клиническим эффектом, появлением осложнений, данными МРТ. После завершения процедуры пациент извлекается из аппарата и стереотаксическая рама снимается.

При лечении опухолей возможно проведение деструкции в нескольких точках мишени до разрушения всего очага.

Точность процедуры

Сопоставление точности различных стереотаксических процедур в функциональной нейрохирургии представлено в табл. 1. Ультразвуковая деструкция на аппарате ExAblate 4000 характеризуется высокой точностью, которая, как минимум, не уступает таковой при традиционных стереотаксических процедурах [23-25]. Есть мнение, что точность ультразвуковой деструкции выше, чем точность инвазивных методик, при которых возможно небольшое смещение мозговых структур [23, 26]. В отдельных ситуациях технические параметры (например, точность выравнивания данных МР-термометрии по вертикали) могут снижать точность процедуры [19]. Для предотвращения таких ситуаций целесообразно разрабатывать и совершенствовать протоколы проведения вмешательства, получения и использования данных МРТ [20].

Таблица 1. Сопоставление точности различных стереотаксических функциональных процедур

Ограничения аппарата

Стоит отметить, что в настоящее время аппарат ExAblate Neuro 4000 и технология воздействия ФУЗ на интракраниальные мишени характеризуются рядом ограничений.

В актуальной модели аппарата зона возможного воздействия ограничена областью в пределах около 3,5 см от межкомиссуральной линии. При воздействии на мишень вне этой зоны происходит повышенный нагрев костной ткани как вблизи фокуса, так и в области свода черепа. Анонсирован выход новой модели аппарата, для которой будет доступна большая зона воздействий - порядка 6,5 см от межкомиссуральной линии.

Еще одна проблема заключается в невозможности получения необходимой для термодеструкции температуры в некоторых ситуациях. В работе W. Chang и соавт. [18] при проведении vim-таламотомии процедуру не удалось завершить у 3 из 11 пациентов. H. Jung и соавт. [27] не достигли результата у 4 из 17 пациентов при ультразвуковой vim-таламотомии и капсулотомии. Предполагается, что ограничения могут быть связаны с большим объемом черепа над межкомиссуральной линией соотношением толщины компактного и губчатого вещества костей черепа, формой черепа и другими факторами. Одним из путей решения проблемы является введение в кровоток микропузырьков (ультразвуковой контраст), что может потенцировать термодеструкцию [14]. Также ведется разработка систем предварительной симуляции лечения, которые позволят предсказать возможность термодеструкции еще до фиксации рамы [28].

Особенностью текущей модели является ее нацеленность на функциональную нейрохирургию, это обусловливает небольшую зону воздействия, что значительно затрудняет деструкцию опухолей, которые могут достигать значительных размеров. Анонсировано, что в новой модели аппарата зона воздействия будет расширена до нескольких сантиметров.

Деструктивная нейромодуляция

В настоящее время ультразвуковая термодеструкция используется в первую очередь в функциональной нейрохирургии при лечении болезни Паркинсона, эссенциального тремора, обсессивно-компульсивных расстройств, депрессии, нейропатической боли и др. [18-20, 27]. Применение процедуры одобрено для клинического использования в ряде стран. Всего в мире по такой технологии к настоящему моменту пролечено более 300 пациентов с функциональными заболеваниями.

D. Jeanmonod и соавт. [20] представили первое крупное исследование по применению ФУЗ в функциональной нейрохирургии. Авторы оценили результаты ультразвуковой таламотомии у 9 пациентов с нейропатическими болями. Средний балл по визуальной аналоговой шкале боли уменьшился с дооперационного значения 59,5/100 до 34,3/100 (на 42,3%) через 3 мес и до 35,3/100 (на 40,7%) через год. Во время процедуры были отмечены следующие побочные эффекты: вестибулярные нарушения, иногда с вегетативными проявлениями (8 пациентов); парестезии (4); дизестезии/боль (9). В одном случае в конце процедуры уже после завершения деструкции отмечено развитие дизартрии и дисметрии. При МРТ в области мишени выявлены небольшое скопление крови (диаметром 8-10 мм) и прилежащая зона ишемических изменений. При последующем наблюдении отмечен регресс изменений по МРТ, а также практически полное исчезновение симптомов. Авторы предположили, что осложнение было вызвано кавитацией или чрезмерным повышением температуры (более 60 °C), после чего скорректировали протокол лечения.

W. Elias и соавт. [19] сообщили о результатах односторонней ультразвуковой vim-таламотомии у 15 пациентов с эссенциальным тремором. Деструкция была проведена у всех 15 пациентов. Через 12 мес после лечения у всех пациентов отмечено улучшение. Выраженность тремора в руке (по шкале, характеризующей тремор в руке, выделенной из клинической шкалы оценки тремора) уменьшилась с 20,4 до 5,2 балла (p=0,001). Общая выраженность тремора согласно клинической шкале оценки тремора уменьшилась с 54,9 до 24,3 балла (p=0,001). Согласно опроснику оценки качества жизни при эссенциальном треморе, отмечено улучшение с 37 до 11% (p=0,001). Во время процедуры наблюдалось появление обратимых (в течение процедуры или в последующем) сенсорных, мозжечковых, моторных и речевых нарушений. В 4 случаях наступили необратимые парестезии (язык, губы, пальцы). У части пациентов процедура вызвала головную боль, тошноту, рвоту, ощущение тепла, падения или кружения, легкости головы. У одного пациента было отмечено однократное синкопальное состояние.

В той же группе пациентов было проведено исследование динамики МР-характеристик очагов после ультразвуковой vim-таламотомии, а также взаимосвязи этих параметров с клиническим эффектом [29]. По МРТ в режиме Т2 в первые сутки в очаге были выделены три концентрические зоны: внутренняя зона 1 - гиперинтенсивная, промежуточная зона 2 - выраженно гипоинтенсивная и внешняя зона 3 - незначительно гиперинтенсивная. На месте зон 1 и 2 через 1-7 дней сформировалась полость, которая уменьшилась через 1-3 мес. Зона 3 значительно уменьшилась через месяц и исчезла через 3 мес. Контрастирование в зоне воздействия отмечено у 6 пациентов через 24 ч, у 6 - через 1 нед, у 15 - через 1 мес и у 3 - через 3 мес. Признаков внутримозгового кровоизлияния не выявлено, однако в пределах зон 1 и 2 выявлялись продукты распада крови. Предполагается, что зоны 1 и 2 представлены коагуляционным некрозом и цитотоксическим отеком, зона 3 - вазогенным отеком [29-31].

Выраженность клинического эффекта была несколько выше через 1 нед, когда размеры очага деструкции и отека были максимальны, и несколько уменьшалась через 1 и 3 мес, когда объем полости и перифокальный отек уменьшались [29]. Исчезновение видимой полости не означало исчезновения клинического эффекта.

H. Jung и соавт. [27] представили исследование по сравнению очагов при ультразвуковой vim-таламотомии (11 пациентов с эссенциальным тремором) и капсулотомии (6 пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами). При vim-таламотомии очаги были четко видны непосредственно после лечения и явно уменьшались со временем, практически исчезая. При капсулотомии очаг был слабо виден непосредственно после деструкции, достигал максимума через неделю, затем медленно уменьшался, превышая в конце периода наблюдения исходный размер. Авторы полагают, что различия скорее связаны с характером мишени: в vim сконцентрированы тела нервных клеток, а во внутренней капсуле - проводящие волокна.

A. Magara и соавт. [32] представили результаты лечения 13 пациентов с болезнью Паркинсона при помощи односторонней ультразвуковой паллидоталамической трактотомии. У первых 4 пациентов (1-я группа) целевая температура была достигнута однократно и на этом процедура была завершена. Объем очага деструкции составил в среднем 83 мм³ по МРТ в режиме Т2 через 2 дня. Через 3 мес среднее улучшение согласно унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона составило 7,6%. У последующих 9 пациентов (2-я группа) проводилось 4-5-кратное достижение целевой температуры в мишени. Средний объем очага деструкции составил 172 мм³ по МРТ в режиме Т2 через 2 дня (рис. 2). В этой же группе среднее улучшение состояния, согласно унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона, составило 60,9%. В работе не было отмечено осложнений.

Рис. 2. МРТ в динамике пациента из 1-й группы и пациента из 2-й группы через 2 дня и 3 мес после ультразвуковой паллидоталамической трактотомии (из публикации A. Magara и соавт. [32]). Только у пациентов 2-й группы через 3 мес визуализируется очаг деструкции (показано стрелкой).

В 2014 г. J. Chang и соавт. [33] и W. Elias и соавт. [34] представили первые результаты ультразвуковой паллидотомии и субталамотомии при болезни Паркинсона.

H. Jung и соавт. [35] опубликовали работу по использованию ФУЗ при лечении обсессивно-компульсивных расстройств. У 4 пациентов были проведены двусторонние деструкции в области передней ножки внутренней капсулы. В течение 6-месячного периода наблюдения было отмечено улучшение по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна в среднем на 33%, уменьшение депрессии (по шкале Гамильтона) в среднем на 61,1% и тревожности (по шкале Гамильтона) на 69,4%. Двое из 4 пациентов соответствовали критериям полного ответа (улучшение более чем на 35% по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна). Стойких осложнений не отмечено.

Опубликованные исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности методики при функциональных заболеваниях. Объем, локализация и МР-характеристики очагов, получаемых при ультразвуковой деструкции, совпадают с таковыми при радиочастотной термоабляции [22, 36, 37]. При этом эффективность ультразвуковой деструкции представляется сопоставимой с эффективностью радиочастотной термоабляции, а также стимуляции глубинных структур [18, 19, 22, 32, 35, 38-44]. Из всех деструктивных методик ФУЗ представляется наиболее оптимальной, так как эта процедура, в отличие от прямой стереотаксической радиочастотной абляции, исключает риски внутримозговых кровоизлияний, инфицирования и др., и по сравнению с радиохирургическим лечением характеризуется возможностью физиологической верификации, предсказуемостью результата и быстрым развитием эффекта [19, 45-47].

Деструкция интракраниальных новообразований

Наибольший интерес представляет возможность использования ФУЗ для неинвазивной деструкции интракраниальных новообразований.

На IV Международном симпозиуме по фокусированному ультразвуку было представлено 2 первых случая применения аппарата ExAblate Neuro 4000 для термодеструкции интракраниальных новообразований - глиобластомы и метастаза [48, 49]. В обоих случаях термодеструкция проведена успешно. Один их этих случаев описан в публикации D. Coluccia и соавт. [50]. В обоих наблюдениях при МРТ после процедуры продемонстрирована частичная деструкция очагов накопления контраста (рис. 3). При этом, несмотря на глубинное расположение очагов, неврологический статус пациентов не изменился.

Рис. 3. МРТ с контрастом перед процедурой (а, б, в) и через 5 дней после ультразвуковой термоабляции (г, д, е) (из публикации D. Coluccia и соавт. [50]). На контрольной МРТ в опухоли определяются зоны термодеструкции, не накапливающие контрастный препарат.

Представленные случаи ультразвуковой деструкции опухолей головного мозга не привели к тотальной деструкции опухоли и не улучшили состояние пациентов. Тем не менее впервые была продемонстрирована возможность безопасной неинвазивной деструкции интракраниальных новообразований.

Деструктивные вмешательства с целью нормализации ликворотока

Еще одна потенциальная точка приложения ФУЗ – проведение «внутреннего» шунтирования при некоторых видах гидроцефалии. S. Monteith и соавт. [51] в обзорной работе упомянули свой опыт проведения деструкции в области прозрачной перегородки и дна III желудочка на анатомических препаратах головы.

R. Alkins и соавт. [17] представили исследование, выполненное на свиньях, по проведению 3-вентрикулостомии с помощью ФУЗ под контролем МРТ. Для проведения деструкции авторы использовали аппарат ExAblate 4000 с измененными настройками, что позволило инициировать в фокусе не нагревание, а эффект нестационарной кавитации. Использовались различные параметры воздействия. При использовании частоты 230 кГц была получена деструкция дна III желудочка и оболочек. Деструкция была подтверждена МРТ-исследованием и морфологическими исследованиями.

Локальное увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера

Путем изменения параметров ФУЗ возможно получение эффекта локального обратимого увеличения проницаемости ГЭБ [52]. Считается, что основным механизмом увеличения проницаемости ГЭБ является стабильная (не коллапсирующая) кавитация [16, 53].

N. Sheikov и соавт. [54] изучали изменения, происходящие в капиллярах мозга кролика после воздействия ФУЗ, при помощи микроскопии и иммуногистохимических исследований. Авторы выявили следующие механизмы увеличения проницаемости стенки капилляров: усиление трансцитоза, формирование цитоплазматических каналов в клетках эндотелия, открытие части плотных соединений, прямое прохождение через поврежденный эндотелий (при использовании большой мощности - более 3 Вт). Также было продемонстрировано, что чем большее акустическое давление создается в фокусе, тем более крупные молекулы могут проходить через ГЭБ [55].

R. Alkins и соавт. [56] на животной модели продемонстрировали увеличение проникновения специфических NK-клеток (естественных киллеров) в имплантированные в головной мозг клетки метастаза рака молочной железы под воздействием ФУЗ. После воздействия УЗ при наличии микропузырьков соотношение NK-клеток и опухолевых клеток возрастало с 1/1000 до 1/100.

S. Wu и соавт. [57] исследовали проникновение эритропоэтина в головной мозг крыс после ишемического повреждения. В группе, где дополнительно проводилось воздействие ФУЗ с введением микропузырьков, отмечены достоверно большее содержание эритропоэтина в ткани мозга, более быстрое неврологическое восстановление и меньший объем ишемического очага.

H. Liu и соавт. [58] на мышиной модели выявили, что ФУЗ с введением микропузырьков увеличивает концентрацию темозоломида в глиомах с 6,98 до 19,0 нг/мг. M. Kinoshita и соавт. [59] продемонстрировали увеличение проницаемости ГЭБ у мышей для герцептина при воздействии ФУЗ. L. Treat и соавт. [60] при помощи ФУЗ и микропузырьков значительно увеличили проницаемость ГЭБ крыс для доксорубицина.

N. McDannold и соавт. [16] провели на 7 макаках-резусах исследование безопасности увеличения проницаемости ГЭБ с помощью ФУЗ на установке ExAblate 4000 с одновременным введением в кровоток микропузырьков. Воздействию было подвергнуто 185 различных функционально значимых участков мозга. МРТ и гистологический контроль позволили определить эффективную интенсивность воздействия, не сопровождающуюся повреждением тканей. Исследование продемонстрировало возможность предсказуемого и воспроизводимого локального увеличения проницаемости ГЭБ в глубинных и поверхностных мишенях. Последующее наблюдение и тестирование не выявило нарушений поведения, памяти и зрения животных.

Начаты исследования по использованию имплантируемых источников ФУЗ для увеличения проницаемости для химиотерапии карбоплатином при злокачественных глиомах у человека [61].

Большое количество лабораторных исследований посвящено изучению возможностей ФУЗ в лечении нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В работах J. Jordao и соавт. [62, 63] было продемонстрировано, что воздействие ФУЗ увеличивает накопление в мишени специфических антител к β-амилоиду и эндогенных антител в бляшках у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера. После процедуры отмечено уменьшение количества и размера бляшек, а также активация глиальных клеток. В работе A. Burgess и соавт. [64] после воздействия ФУЗ на область гиппокампа у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера получены достоверные результаты по уменьшению количества и размеров бляшек, активации нейрогенеза, а также по улучшению пространственной памяти в поведенческих тестах.

Недеструктивная нейромодуляция

В отличие от УЗ высокой интенсивности, при использовании коротких импульсов УЗ низкой интенсивности можно получить обратимые эффекты воздействия на нервные центры и проводящие пути [65]. Как лабораторные исследования на животных, так и некоторые современные доклинические исследования свидетельствуют о способности ФУЗ вызывать in vivo контролируемые нейромодулирующие - стимулирующие и ингибирующие эффекты [66-74]. УЗ низкой интенсивности не приводит к изменению температуры в мишени и вокруг нее, а также, по результатам гистологических исследований, не вызывает явных повреждений в тканях. Примеры различных нейромодулирующих эффектов ФУЗ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Различные нейромодулирующие эффекты фокусированного ультразвука

В комбинации с МРТ (в том числе с функциональной) УЗ низкой интенсивности может стать бесценным инструментом для исследования физиологии нервной системы, а также для диагностики и лечения множества заболеваний [75]. Одно из потенциальных применений - поиск новых мишеней в функциональной нейрохирургии. Предварительное определение мишени позволит затем более эффективно и безопасно проводить деструктивные вмешательства или стимуляцию глубинных структур головного мозга.

Можно назвать еще множество потенциальных нейромодулирующих применений процедуры: увеличение уровня бодрствования при угнетении сознания, купирование эпилептической активности, блокирование болевых импульсов и др.

Сонотромболизис

В экспериментах была продемонстрирована способность УЗ воздействовать на тромбы и сгустки крови. Этот эффект в первую очередь связан с эффектом нестационарной кавитации, т. е. быстрым увеличением и коллапсом микропузырьков [76, 77].

Показано, что добавление ультразвукового воздействия на тромб значительно увеличивает частоту реканализации сосудов после введения тканевого активатора плазминогена [78]. J. Eggers и соавт. [79] продемонстрировали, что добавление к тканевому активатору плазминогена ультразвукового воздействия (модификация транскраниальной допплерографии) в течение часа увеличивает частоту полной и частичной реканализации с 22,2 до 57,9% (p=0,045).

W. Culp и соавт. [80] на животной модели продемонстрировали возможность быстрого лизиса тромбов в церебральных артериях с помощью ФУЗ низкой частоты при одновременном введении специальных микропузырьков с повышенным сродством к тромбоцитам. В другой модели зафиксирована деградация тромбов в интракраниальных сосудах после воздействия ФУЗ высокой интенсивности без введения дополнительных агентов [81].

В случае развития интракраниальных кровоизлияний ФУЗ может быстро и эффективно разжижать сгустки крови, что дает возможность проводить их последующую стереотаксическую малоинвазивную эвакуацию. S. Monteith и соавт. [82] провели исследование разжижения сгустков крови при помощи ФУЗ на животных и анатомических препаратах головы. Авторы подтвердили возможность растворения и эвакуации более 95% объема сгустка и отсутствие негативного воздействия при этом на вещество мозга.

Клинические исследования применения ФУЗ при ишемических и геморрагических инсультах [83] - следующий, новый этап развития многообещающей технологии.

Заключение

Применение ФУЗ при заболеваниях ЦНС представляется перспективной методикой. Благодаря новейшим техническим решениям данная технология интенсивно развивается в последние несколько лет. ФУЗ в зависимости от параметров вызывает множество различных биологических эффектов, многие из которых могут быть использованы в диагностических или лечебных целях. Некоторые приложения технологии (термодеструкция мишеней при лечении болезни Паркинсона, эссенциальном треморе и др.) уже используются в лечебной практике в рамках клинических исследований, а в некоторых странах приняты в качестве лечебной опции. Другие эффекты только внедряются в практику. Так, имеются сведения об использовании методики при онкологических заболеваниях (термодеструкция опухолей, повышение проницаемости ГЭБ для химиотерапии). Некоторые методики пока не вышли за рамки исследовательских лабораторий (деструкция интракраниальных мишеней при помощи кавитации, недеструктивная нейромодуляция). Некоторые приложения ФУЗ находятся на ранней стадии разработки и пока только потенциально рассматриваются для лечения патологии ЦНС (84-86). Например, рассматривается возможность проведения сонодинамической терапии по аналогии с фотодинамической терапией [84]. На пути становления методики предстоит значительная техническая, исследовательская и клиническая работа. Тем не менее уже сейчас можно констатировать появление нового клинического инструмента, который дополнит уже существующие хирургические и лучевые методы лечения заболеваний ЦНС.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail