В 2026 г. советом экспертов Российской ассоциации акушеров-гинекологов, Междисциплинарной ассоциации по здоровому старению и антивозрастной медицине, Российского общества по изучению головной боли были обсуждены различные вопросы комплексного подхода к ведению женщин в пери- и постменопаузе с психоэмоциональными и неврологическими нарушениями и сформулированы экспертные заключения.

Возрастной дефицит половых гормонов — фактор снижения качества жизни

Сегодня продолжительность жизни людей как в развитых, так и в развивающихся странах стремительно увеличивается с дальнейшим сохранением данной тенденции. Именно женская популяция во многом концентрирует бремя возраст-ассоциированных заболеваний и требует особого внимания специалистов. Менопауза перестала быть исключительно гинекологической проблемой: сегодня это междисциплинарная задача, требующая объединения усилий акушеров-гинекологов, неврологов, кардиологов, эндокринологов и врачей общей практики для сохранения здоровья женщины на протяжении последующих десятилетий жизни.

Период менопаузального перехода представляет собой поворотный момент траектории здоровья женщины, который зачастую воспринимается клиницистами не как отдельный период жизни, а в виде совокупности симптомов, требующих внимания и коррекции. Однако возрастной дефицит половых гормонов — значимый фактор риска снижения качества жизни и здоровья, требующий комплексного междисциплинарного подхода. Проявления климактерического синдрома многообразны и вариабельны [1], при этом ключевая задача специалистов — не просто частично восполнить дефицит половых гормонов, используя минимальные (оптимальные) дозы гормональной терапии для лечения таргетных климактерических симптомов, но и своевременно оценить системные изменения и кардиометаболические риски в периодах пери- и постменопаузы.

В настоящее время общепринятым и признанным стандартом лечения климактерического синдрома является менопаузальная гормональная терапия (МГТ), позволяющая не только купировать наиболее частые вазомоторные симптомы (ВМС), но и способствовать положительному влиянию на психоэмоциональные и неврологические нарушения, тесно связанные с возрастным эстрогенным дефицитом [2, 3].

Базисом для специалиста при выборе оптимального подхода к ведению пациенток в пери- и постменопаузе в реальной клинической практике должны, безусловно, служить достоверные данные исследований и ключевые клинические рекомендации. Однако время появления МГТ в России сопровождалось первичной и во многом неверной интерпретацией результатов крупного исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI), что привело к очевидному настороженному восприятию гормональной терапии многими специалистами, снижению частоты назначения МГТ и формированию гормонофобии, что, как следствие, негативно повлияло на все аспекты качества жизни женщин. В связи с этим возникла острая необходимость пересмотреть имеющиеся научные данные о профилях эффективности и безопасности различных форм препаратов МГТ для определения тактики ведения в зависимости от клинической ситуации [4].

Необходимо учитывать, что различные проявления климактерического синдрома, к примеру вазомоторные симптомы и генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС), могут сохраняться на протяжении длительного периода времени, негативно влияя на социально-экономические аспекты и снижая качество жизни женщин [5, 6]. В связи с этим особую актуальность приобретают вопросы долговременного применения МГТ, а также междисциплинарного подхода, что особенно важно в контексте психоэмоциональных, когнитивных изменений, а также нарушений сна [2, 3].

Рекомендовано использовать индивидуальный подход к каждой пациентке, что является приоритетным при выборе тактики лечения климактерического синдрома [7]. Для инициации МГТ у женщин с кардиометаболическими факторами риска, такими как избыточная масса тела или ожирение, сахарный диабет 2-го типа (СД 2), артериальная гипертензия (АГ), рисками венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) следует отдавать предпочтение трансдермальным эстрогенам (ТДЭ) с учетом доказанной эффективности и благоприятного профиля безопасности в отношении тромботических событий, не превышающего исходный популяционный уровень [8—13]. В качестве гестагенного компонента при необходимости целесообразно выбирать дидрогестерон или микронизированный прогестерон (МП), поскольку последний обладает меньшей тромбогенностью [12, 14]. Установлено, что МП способствует улучшению многих аспектов цикла сна, в частности времени засыпания и качества сна по субъективным оценкам [2, 3].

Терапевтическая цель МГТ заключается в купировании симптомов и минимизации кардиометаболических рисков с подбором оптимальной подходящей эффективной дозы МГТ, при этом следует принимать во внимание необходимость своевременного начала терапии — у женщин в возрасте менее 60 лет и с длительностью постменопаузы менее 10 лет [7]. А междисциплинарный подход позволяет своевременно распознать истинную природу жалоб и обеспечить женщине качественную комплексную медицинскую помощь.

Заключение совета экспертов:

— менопауза — поворотная точка траектории здоровья, требующая междисциплинарного подхода;

— возрастной дефицит половых гормонов — значимый фактор снижения качества жизни женщин;

— МГТ способствует улучшению эмоционально-психических нарушений в период перименопаузы и постменопаузы;

— при старте МГТ целесообразно рассматривать трансдермальный эстрадиол и микронизированный прогестерон (при необходимости) с учетом их эффективности и оптимального профиля безопасности;

— совместное ведение пациентки акушером-гинекологом и неврологом — ключ к интегральному управлению менопаузой и сохранению здоровья женщины.

Неврологические аспекты здоровья женщин в пери- и постменопаузе

Период менопаузального перехода сопровождается закономерными изменениями функционирования центральной нервной системы, проявляющимися широким спектром не только «классических» вазомоторных симптомов, но и неврологических и психоэмоциональных нарушений, включая «мозговой туман» (brain fog), головные боли, когнитивные расстройства (трудности с концентрацией внимания, нарушения памяти, снижение темпа выполнения ментальных задач), нарушения сна/бодрствования, тревожные и депрессивные состояния, астению, хронический болевой синдром [15]. Патогенез данных проявлений тесно связан с особенностями регуляции метаболизма и эстроген-опосредованными эффектами на уровне головного мозга. Эстрогены выступают в роли ключевых регуляторов, обеспечивающих как быструю, так и долговременную адаптацию энергетического метаболизма нейронов к меняющимся условиям [16].

Физиологическое старение мозга — постепенный процесс снижения резервных возможностей мозга, который обусловлен структурными и функциональными изменениями, подавлением нейропластичности. Важную роль в поддержании нейронального здоровья играют половые гормоны. Эстрогены обладают нейропротективным и нейротрофическим эффектами за счет усиления синаптической пластичности, роста нейронов, активации нейрогенеза в гиппокампе, защиты нейронов от повреждения и апоптоза. Кроме того, выявлена способность эстрогенов к усилению синтеза аденозинтрифосфата и митохондриального дыхания, что крайне необходимо для столь энергозатратного органа, как мозг. Антиоксидантное действие эстрогенов в головном мозге проявляется за счет ингибирования синтеза свободных радикалов и усиления репарации ДНК [17].

Прогестерон также реализует широкий спектр эффектов на уровне головного мозга — его нейроактивные метаболиты оказывают плейотропное нейропротективное действие, воздействуя на астроциты и микроглию, уменьшая воспаление и реактивный глиоз, способствуя нейрогенезу и усиливая миелинизацию. Известен его терапевтический потенциал при ишемических, травматических и демиелинизирующих поражениях центральной нервной системы (ЦНС) [18].

Применение МГТ у женщин с климактерическим синдромом ассоциировано с активацией метаболизма глюкозы в ключевых для когнитивных функций областях головного мозга — гиппокампе, энторинальной и медиальной височной коре, задней поясной извилине [19, 20]. Таким образом, период перименопаузы может рассматриваться не только как период манифестации симптомов, но и как благоприятное окно возможностей для профилактики отдаленных возрастных неврологических и психоэмоциональных нарушений.

Заключение совета экспертов:

— пери- и постменопауза сопровождаются закономерным нарушением неврологических функций;

— половые гормоны эстроген и прогестерон обеспечивают нейропротективный эффект, который уменьшается с наступлением менопаузы;

— неврологические симптомы в перименопаузе и постменопаузе многогранны и включают не только вазомоторные проявления, но также нарушения сна, когнитивные изменения, тревожные и депрессивные проявления, болевой синдром;

— период перименопаузы и постменопаузы требует индивидуализированного и комплексного подхода к ведению женщин с менопаузальными симптомами.

Особенности мигрени у женщин в пери- и постменопаузе

Мигрень — мультифакторное неврологическое заболевание, проявляющееся приступами тяжелой головной боли, которые оказывают существенное влияние на функциональную активность пациентов, в связи с чем, согласно специальным исследованиям Всемирной организации здравоохранения, она рассматривается как вторая ведущая причина потерянных лет жизни вследствие стойкого ухудшения здоровья [21].

Всем пациентам с жалобой на головную боль рекомендована клиническая диагностика мигрени, основанная на специфических клинических проявлениях ее отдельных форм и соответствии диагностическим критериям Международной классификации головной и лицевой боли (МКГБ-3), а также клиническая диагностика мигренозной ауры с целью выбора дальнейшей тактики лечения (табл. 1, 2) [22].

Таблица 1. Диагностические критерии мигрени без ауры (согласно МКГБ-3, 2018)

Примечание. Здесь и в табл.2: ГБ — головная боль.

Таблица 2. Диагностические критерии мигрени с аурой (согласно МКГБ-3, 2018)

Примечание. * — при возникновении 3 симптомов во время ауры допустимая максимальная продолжительность 180 мин, моторные симптомы могут длиться до 72 ч; ** — афазия всегда рассматривается как односторонний симптом; возможно развитие дизартрии; *** — осцилляции и ощущение покалывания рассматриваются как позитивные симптомы ауры.

С наступлением менопаузы мигренозные приступы сохраняются у 46% женщин, а после 60 лет — у 20%, при этом 30% женщин в перименопаузе отмечают более тяжелое течение мигрени — приступы становятся интенсивнее, чаще, продолжительнее и хуже поддаются лечению. Непредсказуемое и зачастую тяжелое течение мигрени связано с нестабильными колебаниями уровня эстрогенов в период перименопаузы. Следует отметить, что терапевтические стратегии зависят от наличия или отсутствия ауры: мигрень без ауры чаще ассоциирована с колебаниями уровня эстрогенов и в большей мере восприимчива к лечению, направленному на стабилизацию гормонального фона, тогда как мигрень с аурой требует более тщательного и взвешенного подхода к подбору и назначению гормональной терапии [23].

Безусловно, одним из фундаментальных подходов в ведении женщин с мигренью является изменение образа жизни с поддержанием оптимального веса, регулярностью физических нагрузок, соблюдением режима сна, особенностей питания и потребления жидкости [24]. Важно подчеркнуть, что мигрень с аурой и мигрень без ауры не являются противопоказанием в случае назначения МГТ. При выборе тактики ведения пациенток с мигренью ключевое значение имеет правильный выбор формы введения эстрогенов (табл. 3) [23, 25—27]. Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, при наличии мигрени следует отдавать предпочтение трансдермальным эстрогенам [28]. Такой путь введения позволяет избежать эффекта первичного печеночного метаболизма, способствуя поддержанию стабильной концентрации эстрогенов в крови без пиковых суточных колебаний и минимизируя риск развития приступов эстроген-ассоциированной мигрени и возможных сосудистых осложнений, включая инсульт [23].

Таблица 3. Особенности назначения МГТ женщинам с мигренью

Таким образом, исключительно важным представляется системный подход к обследованию, включающий клиническую диагностику формы мигрени, оценку частоты и характера приступов, а также анализ индивидуальных сосудистых рисков перед назначением МГТ. Оптимальной стратегией считается назначение ТДЭ в непрерывном режиме с использованием минимальных эффективных доз эстрогенов, что способствует снижению колебаний уровня гормонов и уменьшает вероятность провокации мигренозных эпизодов [28]. Совместное ведение акушером-гинекологом и неврологом пациенток с мигренью в пери- и постменопаузе позволит обеспечить необходимый мониторинг и своевременную коррекцию терапии при необходимости.

Заключение совета экспертов:

— модификация образа жизни (поддержание оптимального веса, регулярные физические нагрузки и режим сна, достаточное потребление жидкости) является одним из ключевых подходов к ведению женщин с мигренью;

— мигрень с аурой и мигрень без ауры не являются противопоказанием к МГТ;

— у женщин с мигренью для купирования вазомоторных симптомов целесообразна непрерывная комбинированная МГТ;

— рекомендовано применять трансдермальные, биоидентичные натуральным эстрогены в минимальных эффективных дозах в непрерывном режиме с учетом более стабильного уровня эстрогенов и благоприятного профиля безопасности в отношении сосудистых рисков.

Нарушения сна у женщин в пери- и постменопаузе

Нарушения сна — одни из частых и клинически значимых проявлений климактерического синдрома, которые влекут за собой снижение качества жизни и усугубление хронических заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, до 50% женщин в постменопаузе, страдающих нарушением сна, отмечают укорочение продолжительности сна менее чем 6 ч в сутки, а также нарушение его непрерывности — частые эпизоды бодрствования, ранние утренние пробуждения и трудности с засыпанием [29, 30]. Нередко причиной частых ночных пробуждений являются приливы: так, женщины с умеренными и тяжелыми приливами в 3 раза чаще сообщали о ночных пробуждениях [31]. Сомнологические расстройства в пери- и постменопаузе сопряжены с серьезными негативными последствиями для общего здоровья, включая изменение настроения, снижение когнитивных функций, а также повышение риска развития болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), СД 2 типа и общей смертности [29].

Биологические механизмы сомнологических нарушений весьма разнообразны. Ключевую роль играет дефицит эстрогенов, который приводит к изменению терморегуляции, манифестации вазомоторных симптомов и ночной потливости. До 64% ночных приливов сопровождаются пробуждениями, что обусловливает прямую корреляцию между выраженностью вазомоторных проявлений и тяжестью инсомнии. Кроме того, в условиях дефицита прогестерона утрачивается естественный седативный эффект аллопрегнанолона, что ведет к фрагментации сна и затрудняет засыпание [32, 33]. Сочетание нарушений сна с вазомоторными или другими климактерическими симптомами, оказывающими негативное влияние на качество жизни, является прямым показанием к назначению МГТ (рис. 1) [34].

Рис. 1. Ключевые вопросы для оценки сомногологических нарушений.

Персонализированное ведение женщин с сомнологическими нарушениями в период пери- и постменопаузы с применением комплексного междисциплинарного подхода позволяет снизить риск развития дневной сонливости, астении, утраты мотивации и одновременно повысить качество жизни и работоспособность (рис. 2) [34].

Рис. 2. Менеджмент нарушений сна в пери- и постменопаузе.

Эффективность МГТ в коррекции сомнологических расстройств подтверждена данными крупных исследований и отражена в современных клинических руководствах. Так, результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продемонстрировали, что комбинация ТДЭ и МП (в сравнении с плацебо) в течение 12 мес приводила к статистически значимому сокращению времени засыпания и уменьшению количества ночных пробуждений [35]. Метаанализ 13 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием 27 715 женщин показал, что ТДЭ превосходят пероральные аналоги по эффективности в отношении качества сна, а комбинация эстрогена с прогестероном является действенной стратегией лечения инсомнии.

Отдельного внимания заслуживает МП: согласно результатам систематического обзора и метаанализа, включившего 9 РКИ с участием 388 женщин в постменопаузе, прием препарата в дозировке 200—300 мг перед сном способствует улучшению объективных параметров сна [36].

Согласно клиническим рекомендациям Международного общества по менопаузе (IMS, International Menopause Society) 2025 г. по вопросам здоровья женщин, ТДЭ, помимо влияния на вазомоторные и иные климактерические симптомы, а также МП, принимаемый перорально перед сном, позволяют улучшить качество сна у женщин в пери- и постменопаузе [37].

Заключение совета экспертов:

— нарушения сна являются распространенным климактерическим симптомом;

— нарушения сна в пери- и постменопаузе ассоциированы с негативными последствиями для здоровья, включая изменение настроения и когнитивных функций, риск болезни Альцгеймера, ССЗ, СД 2 типа и смертность от всех причин;

— отмечается тесная связь между ночными эпизодами вазомоторных симптомов и пробуждениями;

— когнитивно-поведенческая терапия рекомендуется в качестве терапии первой линии при нарушениях сна у женщин в пери- и постменопаузе;

— МГТ способствует улучшению качества сна как напрямую, так и посредством нивелирования вазомоторных симптомов;

— комбинация трансдермального эстрадиола и микронизированного прогестерона, принимаемого перед сном перорально, способствует улучшению качества сна и может обладать более выраженным эффектом по сравнению с другими комбинациями МГТ.

Ключевые аспекты когнитивных нарушений в пери- и постменопаузе

Постепенное снижение когнитивных способностей с наступлением менопаузы негативно сказывается на качестве социальной и профессиональной жизни женщин, в связи с чем требует особого внимания и своевременной поддержки. Ухудшение когнитивных функций отмечают до 60% женщин в перименопаузе [38, 39]. При этом к наиболее выраженным нарушениям относится снижение концентрации внимания, оперативной и вербальной памяти, скорости мелкой моторики, которое проявляется уже в 1-й год после наступления менопаузы [40].

Дефицит половых гормонов является одним из ведущих факторов, влияющих на ухудшение когнитивных способностей. В период перименопаузы происходит снижение чувствительности церебральных эстрогенных рецепторов. Это вызывает возникновение гипометаболического состояния, связанного с неврологической дисфункцией, что приводит к митохондриальным нарушениям, активации микроглии, изменению метаболизма глюкозы в головном мозге [41]. Снижение уровня эстрадиола с наступлением менопаузы также ассоциировано с хроническим вялотекущим воспалением в тканях головного мозга [42].

При изучении нейропротективных свойств прогестерона важно учитывать потенциальное влияние его метаболита аллопрегнанолона. Аллопрегнанолон, положительный аллостерический модулятор ГАМК-А-рецепторов, оказывает нейропротективное действие, способствует снижению уровня провоспалительных цитокинов и уменьшению выраженности когнитивных нарушений [43].

Совокупность когнитивных изменений в пери- и постменопаузе зачастую обозначают «мозговым туманом» (англ. brain fog). Предполагается, что сохраняющиеся когнитивные нарушения могут в конечном итоге привести к деменции [44]. Следует отметить, что наиболее распространенной формой прогрессирующего снижения когнитивных функций (до 60—70% случаев) является болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением нейротоксичных агрегатов бета-амилоидных пептидов (Aβ) [45, 46].

Своевременный контроль модифицируемых факторов риска развития деменции позволяет поддержать оптимальное когнитивное здоровье (рис. 3) [44]. Поскольку пусковым механизмом ухудшения функции головного мозга является и снижение уровня половых гормонов, логичной представляется мысль о восполнении их дефицита.

Рис. 3. Модифицируемые факторы риска деменции.

Следует отметить, что эффективность МГТ в отношении когнитивных функций во многом зависит от времени ее начала — старт МГТ в перименопаузе способствует поддержанию нейротрофических процессов, нейропротекции и нейропластичности, что потенциально замедляет ухудшение когнитивных функций. Напротив, позднее начало терапии (к примеру, после 65 лет) в ряде исследований ассоциировано с повышением риска деменции [42, 47].

В рамках комплексного подхода к ведению пациенток в пери- и постменопаузе при выборе МГТ следует обратить внимание в первую очередь на ТДЭ. Результаты крупного корейского исследования продемонстрировали, что трансдермальные формы эстрогенов не повышали риск деменции, в отличие от иных форм. Это связано с тем, что ТДЭ позволяют избежать первичного печеночного метаболизма, не влияя на синтез факторов коагуляции и не оказывая неблагоприятного эффекта в отношении цереброваскулярных рисков [48]. В исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) у женщин, получавших трансдермальный эстрадиол, отмечались лучшее сохранение структуры лобной коры и снижение отложения β-амилоида [49].

В качестве гестагенного компонента при необходимости оптимально рассмотреть МП с учетом нейропротективных свойств его метаболита аллопрегнанолона, который способствует нейрогенезу и улучшению памяти, а также уменьшению воспаления и накопления β-амилоида [43, 50].

Заключение совета экспертов:

— повышенный риск развития когнитивных нарушений, включая деменцию и болезнь Альцгеймера, является критически важной проблемой для здоровья женщин;

— персонализированный подход к подбору и назначению МГТ для поддержания здоровья и функций головного мозга имеет решающее значение для сохранения когнитивных функций в долгосрочной перспективе;

— трансдермальный эстрадиол в сочетании с микронизированным прогестероном (при необходимости) является предпочтительным вариантом выбора, так как не повышает риск деменции и не ассоциирован с цереброваскулярными катастрофами.

Тревожно-депрессивные проявления в пери- и постменопаузе

Значительные колебания уровней половых гормонов в перименопаузе прямо коррелируют с появлением депрессивных симптомов. Важно отметить, что «менопаузальная депрессия» отличается от классического большого депрессивного расстройства и часто проявляется постоянной тревожностью, раздражительностью, гневом, приступами грусти, сопровождается когнитивными нарушениями, снижением интереса к повседневным делам. При этом нейроэндокринные изменения могут начинаться уже за 5 лет до появления клинических симптомов, что во многом затрудняет их своевременную диагностику [51].

МГТ не является терапией первой линии при тревожных и депрессивных расстройствах, однако ее следует рассматривать в качестве важного компонента комплексной коррекции данных состояний. МГТ может быть назначена в комбинации с традиционными антидепрессантами, более того, исследования демонстрируют, что такая терапия значительно более эффективна в отношении депрессивных проявлений в перименопаузе [52]. Следует отдавать предпочтение трансдермальным формам эстрогенов, преимущество которых заключается в их способности обеспечивать проградиентное высвобождение эстрадиола за счет создания депо в подкожно-жировой клетчатке. Это способствует более плавному высвобождению эстрадиола и стабильной, близкой к физиологической, концентрации гормона в крови, усиливая положительный эффект в отношении депрессии, тревожности и ангедонии [53—55]. Кроме того, трансдермальный путь введения эстрогенов предпочтителен для женщин с рисками кардиометаболических и тромботических осложнений [56].

Снижение концентрации прогестерона в период менопаузального перехода также вносит вклад в развитие тревожно-депрессивных расстройств, способствуя появлению легкой возбудимости, бессонницы и развитию тревожного состояния. Нейроактивный метаболит прогестерона аллопрегнанолон усиливает активность ГАМК-А-рецепторов, оказывая анксиолитическое и антидепрессивное действие, а также улучшая качество сна, самочувствие и когнитивные функции. Прогестерон способен модулировать настроение и болевой порог через влияние на опиоидную систему, в частности на уровень β-эндорфина [52].

Эффективность комбинированной терапии ТДЭ и МП подтверждена клиническими данными, продемонстрировавшими, что 12-месячный курс является эффективнее, чем плацебо, в предотвращении развития клинически значимых симптомов депрессии у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе, не имевших депрессии на момент начала исследования [57].

Согласно рекомендациям Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO, International Federation of Gynaecology and Obstetrics) по ментальному здоровью у женщин в пери- и постменопаузе, наилучшим является индивидуальный подход, сочетающий в себе изменение образа жизни, когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) и гормональную терапию, при наличии показаний. Женщинам с климактерическими симптомами, включая легкие депрессивные расстройства, следует рекомендовать МГТ, тогда как при более тяжелых состояниях может потребоваться привлечение смежных специалистов, психиатров, назначение антидепрессантов и иных соответствующих методов лечения. При этом ТДЭ предпочтителен для женщин с риском метаболических нарушений или развития тромботических осложнений [3, 58].

Заключение совета экспертов:

— в период пери- и постменопаузы женщины подвержены повышенному риску развития тревожных расстройств и депрессии;

— тревожные и депрессивные симптомы часто ассоциированы с вазомоторными симптомами и снижением качества сна;

— МГТ не является первой линией терапии тревожных и депрессивных расстройств, однако гормональную терапию следует рассматривать и в рамках коррекции данных расстройств;

— трансдермальный эстрадиол и пероральный микронизированный прогестерон продемонстрировали положительную эффективность при тревожных и депрессивных расстройствах и предпочтительны для женщин с кардиометаболическими и тромботическими рисками.

Выбор формы МГТ с учетом рисков сердечно-сосудистых осложнений

Менопаузальный переход — это период появления, клинической манифестации и дестабилизации факторов риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Любое прекращение или снижение функции яичников, в том числе естественного генеза, а также при ранней менопаузе и преждевременной недостаточности яичников, приводит к утрате вазопротективного эффекта половых гормонов. Ранняя менопауза и выраженные ВМС являются маркерами эндотелиальной дисфункции и повышают риск инсульта на 17—32% [59].

ВМС являются самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Частые приливы увеличивают вероятность фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий в 1,5—1,8 раза, а каждые дополнительные 10 приливов в сутки ускоряют «сосудистое старение» на 5 лет и сопровождаются эпизодами резкого повышения систолического артериального давления (САД), оказывающими повреждающее действие на церебральное микроциркуляторное русло [60].

Утрата кардиопротективного эффекта половых гормонов в определенной степени детерминирует появление и ускоряет прогрессирование степени фиброза левого предсердия, формируя субстрат для тромбоза еще до появления фибрилляции предсердий (ФП). Скрытое ремоделирование предсердий, начинающееся в 45—50 лет, детерминирует повышение риска развития наджелудочковых нарушений ритма и системной артериальной эмболии, объясняя преобладание кардиоэмболического подтипа ишемического инсульта именно у женщин в сравнении с мужчинами. Кроме того, менопаузальный переход — это точка метаболического неблагополучия, которая характеризуется комплексным смещением баланса в сторону гиперкоагуляции, «фундамент», на котором в дальнейшем могут развиваться сосудистые катастрофы [61].

МГТ не применяется для первичной или вторичной профилактики ишемического инсульта. Для безопасной реализации стратегии применения МГТ с позиции риска церебральных катастроф данная терапия допустима только в «терапевтическом окне» (до 60 лет или при длительности постменопаузы менее 10 лет) у женщин без высокого риска кардиоваскулярных осложнений [59].

Согласно клиническим рекомендациям IMS, применение ТДЭ может быть связано с меньшим риском сосудистых катастроф по сравнению с иными формами или более высокими дозами эстрогенсодержащих препаратов [37]. Результаты анализа Британской исследовательской базы данных общей практики также продемонстрировали, что применение ТДЭ не увеличивает риск инсульта в постменопаузе [62].

Выбор прогестагена также является важным фактором при назначении МГТ. Синтетические гестагены с альдостероновым эффектом могут дестабилизировать АД, повышать сосудистую жесткость магистральных артерий головы и шеи, промотировать фиброз камер сердца и в итоге повышать риск инсульта. МП и дидрогестерон, обладая мягким антиминералокортикоидным действием, способствуют выведению натрия и поддержанию стабильного АД. Риск ишемического инсульта при использовании комбинации ТДЭ с МП остается нейтральным, в том числе в связи с отсутствием активации коагуляционного каскада [63].

МГТ не рекомендована для профилактики инсульта [64]. ТДЭ практически не влияют на гемостаз, не повышают синтез прокоагулянтов в печени и связаны с более низким риском инсульта и инфаркта миокарда, а также предпочтительны при повышенном риске тромботических событий [65]. При наличии хорошо контролируемой АГ предпочтительным выбором для МГТ являются ТДЭ [64].

Заключение совета экспертов:

— у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) или ранней менопаузой риск инсульта повышен; рекомендуются выявление и коррекция факторов риска ССЗ в рамках первичной профилактики церебральных катастроф;

— риск инсульта может различаться в зависимости от способа введения МГТ и дозы;

— применение трансдермальных эстрогенов в рамках МГТ не увеличивает риск инсульта в постменопаузе;

— для женщин с риском сердечно-сосудистых заболеваний следует рассмотреть трансдермальные эстрогены, поскольку они практически не влияют на гемостаз, не повышают синтез прокоагулянтов в печени и связаны с более низким риском инсульта;

— трансдермальные эстрогены не повышают риск развития артериальных тромботических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) и венозных тромбоэмболических осложнений.

Выбор МГТ с позиции клинической фармакологии

Понятие полипрагмазии подразумевает одновременный прием пяти лекарственных средств и более или использование потенциально неподходящих препаратов [66]. Для современной амбулаторной практики зачастую характерна высокая степень полипрагмазии — к 45—50 годам большинство женщин уже получают терапию по поводу хронических заболеваний, а депрессивные симптомы, характерные для пери- и постменопаузы, могут потребовать назначения антидепрессантов [67]. При выборе МГТ у пациенток с полипрагмазией целесообразно оценивать не только сосудистые и метаболические риски, но и возможные лекарственные взаимодействия, особенно при одновременном применении антидепрессантов, седативных средств, противоэпилептических препаратов, антикоагулянтов и лекарств для лечения мигрени.

Многие препараты метаболизируются через систему цитохрома P450 (CYP3A4, CYP1A2 и др.), что создает конкуренцию за ферменты и может привести к непредсказуемым эффектам. Поэтому перед назначением МГТ обязателен «лекарственный аудит» с подбором средств, минимально взаимодействующих с системой CYP450, или с коррекцией доз [68].

ТДЭ в свою очередь обеспечивает непрерывную пассивную диффузию гормона в системный кровоток и позволяет избегать первичного печеночного метаболизма, характерного для пероральных форм. Это позволяет минимизировать риск межлекарственных взаимодействий и во многом упрощает ведение пациентки [69, 70]. Поэтому для женщин с заболеваниями печени, принимающих несколько лекарственных препаратов, с факторами риска лекарственного поражения печени (ожирение, СД 2 типа, употребление алкоголя) и с кардиометаболическими рисками приоритетной представляется трансдермальная форма эстрогенов в рамках МГТ [68].

Заключение совета экспертов:

— мультиморбидность и полипрагмазия значимо повышают вероятность возникновения нежелательных лекарственных реакций;

— трансдермальное введение эстрадиола способствует снижению вероятности нежелательного межлекарственного взаимодействия и поражения печени; трансдермальный эстрадиол ввиду отсутствия эффекта первичного прохождения через печень не оказывает выраженного влияния на биодоступность и характер печеночного метаболизма лекарственных средств;

— трансдермальному пути введения эстрогенов следует отдавать предпочтение при одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов, наличии сопутствующих заболеваний печени и кардиометаболических факторах риска.

Преждевременная менопауза — междисциплинарный взгляд на проблему

ПНЯ и ранняя менопауза остаются актуальной проблемой современной медицины. Спонтанная ПНЯ регистрируется у 3,5% мирового женского населения [71]. ПНЯ ассоциирована с большим количеством долгосрочных неблагоприятных последствий для здоровья, обусловленных дефицитом эстрогенов. Пациентки с ПНЯ могут страдать психоэмоциональными расстройствами, такими как повышенная раздражительность, тревожность, нарушения сна, снижение концентрации внимания, плаксивость, апатия, ощущение беспомощности и низкая самооценка [71].

Основной причиной когнитивных нарушений при ПНЯ является дефицит эстрогенов. Когнитивная дисфункция и психоэмоциональные нарушения также могут развиваться на фоне сопутствующей АГ, увеличения массы тела и СД 2 типа, которые нередко возникают в период ПНЯ и ранней менопаузы [72—74].

Цель заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у пациенток с ПНЯ — достижение оптимальных уровней эстрадиола (200—400 пмоль/л), профилактика возрастных заболеваний (остеопороз, метаболические и сердечно-сосудистые нарушения) и повышение общего качества жизни путем улучшения физического и эмоционального благополучия, устранения ВМС, нормализации сексуальной функции и снижения выраженности когнитивных нарушений. ЗГТ должна назначаться женщинам с ПНЯ незамедлительно после установления диагноза и продолжаться вплоть до среднего возраста естественной менопаузы с дальнейшим пересмотром доз и режимов МГТ. При этом пациенткам с ПНЯ могут потребоваться высокие дозы МГТ для эффективного восстановления утраченной функции яичников [75].

Преимущества трандермальной формы ЗГТ заключаются в минимальном влиянии на синтез прокоагулянтных факторов (минимизация риска тромбозов), ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (минимизация влияния на АД), липидный обмен (снижение риска тромботических событий), уровень глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС) (минимизация отрицательного влияния на либидо), а также на состав желчи, что минимизирует риск развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) [76].

У отдельных пациенток тревожно-депрессивные симптомы предшествуют развитию ПНЯ. Предполагается, что психопатологические расстройства могут выступать независимым пусковым механизмом развития ПНЯ, нарушая баланс гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и активизируя стрессовую сигнальную систему. Однако возможна и обратная ситуация, когда тревога и депрессия на фоне ПНЯ формируются вследствие утраты репродуктивной функции и развившегося гормонального дефицита. Независимо от механизма развития, психоэмоциональное напряжение и психические расстройства провоцируют оксидативный стресс и ускоряют атрезию фолликулов [77—79].

Результаты недавнего исследования подтвердили значительную вариабельность психоэмоциональных нарушений у женщин с ПНЯ. Установлено существование двух основных фенотипов: симптомы, возникающие до развития дисфункции яичников, и состояния, появляющиеся уже после, что, безусловно, требует различных подходов к лечению. Так, при депрессиях, обусловленных дефицитом эстрогенов, ключевым направлением терапии является устранение гормонального дисбаланса посредством адекватного увеличения доз ЗГТ. При психогенных гипотимиях первоочередной мерой становится консультация психиатра с возможной фармакологической поддержкой антидепрессантами. У пациенток с выявленным шизотипическим расстройством оправдано сочетание усиленной гормонокоррекции эстрадиолом для компенсации дефицита и психофармакологического лечения. В целом успешное управление психоэмоциональными нарушениями у пациенток с ПНЯ возможно только при междисциплинарном взаимодействии врачей — акушеров-гинекологов и специалистов в области психического здоровья [80].

Заключение совета экспертов:

— ПНЯ и ранняя менопауза — актуальная проблема современности;

— психоэмоциональные симптомы вносят существенный вклад в снижение качества жизни женщин с ПНЯ;

— дефицит эстрогенов на фоне ПНЯ оказывает негативный эффект на когнитивные функции;

— ПНЯ связана с повышенным риском депрессии, тревожности и ухудшением качества жизни;

— трансдермальная форма введения эстрадиола в составе ЗГТ представляется оптимальной с учетом физиологичности, эффективности и безопасности;

— требуется мультидисциплинарный подход к ведению пациенток с ПНЯ.

Индивидуализация МГТ у коморбидных пациенток с позиции клинических руководств

Персонализированный подход к назначению МГТ у пациенток с сопутствующими заболеваниями отражен в современных клинических рекомендациях и руководствах, подчеркивающих важность трансдермального пути введения эстрогенов и оптимального их сочетания с МП, имеющими благоприятный профиль безопасности.

Клинические рекомендации Минздрава России «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» отмечают, что трансдермальные формы эстрогенов обладают благоприятным профилем безопасности. Благодаря отсутствию эффекта первичного прохождения через печень, трансдермальные эстрогены минимизируют риски ВТЭО и развития ЖКБ. Рекомендуется отдавать предпочтение трансдермальному пути введения препаратов эстрогенов у женщин с климактерическими симптомами при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с нарушением всасываемости [7].

Согласно рекомендациям Корейского общества по менопаузе, женщинам со сниженным либидо предпочтительно рекомендовать ТДЭ, которые не повышают уровень ГСПС и не оказывают влияния на уровень свободного тестостерона. При высоком риске ВТЭО оптимально рассмотреть ТДЭ с позиции профиля безопасности, в сочетании с МП или дидрогестероном при необходимости. Эстрогеновый компонент МГТ может быть ассоциирован с повышенным риском заболеваний желчного пузыря, при этом меньший риск представляет трансдермальная форма эстрогенов [81].

Рекомендации Международного общества по менопаузе подтверждают, что ТДЭ обладает наименьшим риском развития тромбозов и может стать оптимальным вариантом для облегчения симптомов менопаузы у женщин с неконтролируемыми факторами риска ССЗ. Применение ТДЭ значимо не увеличивает риск ВТЭО даже при наличии дополнительных факторов риска, таких как ожирение, наследственная тромбофилия и наличие в анамнезе ВТЭ. Трансдермальный эстроген рекомендуется использовать женщинам, находящимся в группе высокого риска, нуждающимся в заместительной гормональной терапии, в сочетании с прогестероном (МП) в том случае, если не была выполнена гистерэктомия. ТДЭ может улучшить качество сна у женщин в перименопаузе, помимо его влияния на ВМС и другие симптомы. МП, принимаемый перорально перед сном, улучшает различные показатели сна у женщин в постменопаузе. Важным представляется тот факт, что при использовании МП или дидрогестерона риск рака молочной железы ниже по сравнению с синтетическими прогестагенами [37].

Клинические рекомендации Европейского общества эндокринологии по ведению женщин в пери- и постменопаузе предлагают рассмотреть назначение ТДЭ в малых дозах для пациенток с историей ВТЭО после индивидуальной оценки соотношения пользы и риска. Хорошо контролируемый СД 2 типа не является противопоказанием для МГТ, но предпочтителен трансдермальный путь введения эстрогенов. Хорошо контролируемая АГ также не препятствует назначению МГТ, особенно трансдермальных форм эстрогенов, однако при плохо контролируемой АГ МГТ не рекомендуется [64].

В Российских критериях приемлемости назначения МГТ пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями рекомендовано использовать ТДЭ при болезнях органов пищеварения (врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция). ТДЭ не увеличивают риск ВТЭО как при монотерапии, так и в составе комбинированной МГТ. У женщин с историей эпизодов ВТЭО и/или получающих антикоагулянтную терапию, отмечено достоверное снижение риска ВТЭО на фоне ТДЭ в монорежиме. Важно, что ТДЭ не несут дополнительные риски для женщин-носителей генетических протромботических мутаций. При гипертриглицеридемии предпочтительны трансдермальные или низкодозированные формы МГТ либо тиболон [28].

Заключение совета экспертов:

— рост числа женщин в пери- и постменопаузе диктует необходимость фокуса не только на климактерических симптомах, но и на коморбидных заболеваниях;

— индивидуальный подход к каждой пациентке является приоритетным при выборе тактики лечения климактерического синдрома;

— трансдермальные формы эстрогенов вследствие отсутствия первичной стадии печеночного метаболизма имеют благоприятный профиль безопасности при высоких кардиометаболических рисках и заболеваниях ЖКТ;

— трансдермальный эстроген и микронизированный прогестерон (при необходимости) с учетом профиля безопасности могут быть оптимальным стартом МГТ у пациенток с неврологическими заболеваниями.

Потенциальная экономическая эффективность МГТ — долгосрочные перспективы

Патологическое течение пери- и постменопаузы сопровождается значительными медицинскими, демографическими, социальными и экономическими потерями, которые можно предупредить с помощью правильно подобранной МГТ. Эффективное применение МГТ позволяет устранить ключевые неблагоприятные симптомы и существенно снизить отдаленные кардиометаболические риски у пациенток с климактерическим синдромом. Так, МГТ способствует устранению вазомоторных симптомов, снижает риск переломов шейки бедра на 30%, уменьшает сердечно-сосудистую смертность на 12—54% и снижает общую смертность на 31% [82].

При этом сегодня уровень использования МГТ в России увеличился с 1,3 до 6,5%, однако все еще остается низким [83]. Общее число женщин в РФ, потенциально нуждающихся в МГТ, исчисляется миллионами [82].

Экономический аспект применения МГТ также является крайне важным. Благодаря МГТ количество дней временной нетрудоспособности у женщин сокращается на 88% по сравнению с теми, кому терапия не назначена, что сохраняет значительный вклад в экономику государства [82]. Экономический эффект МГТ выражается в предотвращении переломов шейки бедра, связанных с постменопаузальным остеопорозом, инвалидизации и смертельных исходов после подобных травм. Кроме того, частота выявления новых случаев СД 2 типа после 45 лет снижается на 30% среди женщин, принимающих МГТ, по сравнению с аналогичной возрастной группой, не получающей терапию. Суммарный экономический эффект от МГТ в 2020 г. оценивался в 8,9 млрд рублей ежегодно [82].

Особого внимания заслуживают трансдермальные формы МГТ, характеризующиеся благоприятным профилем безопасности благодаря снижению риска тромботических событий, включая ВТЭО и инсульт. Трансдермальная МГТ (0,6 мг/г, гель трансдермальный с эстрадиолом в непрерывном режиме) представляется экономически выгодной, позволяя сократить расходы на лечение указанных осложнений на 11,3% [84]. Кроме того, регулярный скрининг, проводимый женщинам, принимающим МГТ, способствует повышению выявляемости РМЖ на ранних стадиях (выживаемость при I стадии превышает 90% в течение 10 лет наблюдения) и, соответственно, снижению затрат на ведение онкологических пациенток [82].

Заключение совета экспертов:

— патологическое течение менопаузы вызывает значимые медико-демографические, социальные и экономические потери, которые можно предотвратить путем назначения МГТ;

— применение МГТ устраняет существенные неблагоприятные симптомы и риски здоровью пациенток с патологическим течением менопаузы, в частности способствует снижению общей смертности;

— применение МГТ способствует снижению количества дней нетрудоспособности;

— трансдермальная МГТ обладает благоприятным профилем безопасности за счет снижения количества артериальных и венозных тромботических событий;

— применение трансдермальных форм эстрогенов представляется экономически выгодным и позволяет значимо снизить общие затраты, профилактируя возможные осложнения на фоне МГТ.

Заключение

Сегодня с учетом увеличения продолжительности жизни и роста представленности возраст-ассоциированных заболеваний здоровье женщин в пери- и постменопаузе требует особого внимания специалистов. Индивидуализированный подход к ведению пациенток должен базироваться на всестороннем анализе факторов риска, особенностях коморбидного статуса женщины и общем состоянии здоровья, в том числе психоэмоционального. Современная практика демонстрирует, что наиболее эффективные лечение и наблюдение пациенток в климактерическом периоде с коморбидными состояниями возможны при междисциплинарном сотрудничестве специалистов разного профиля, что значительно повышает качество и безопасность медицинской помощи, обеспечивая оптимальный терапевтический результат и профилактику возможных осложнений. Современные клинические руководства отражают благоприятный профиль трансдермальной формы эстрогенов в сочетании с микронизированным прогестероном при необходимости, особенно для пациенток с кардиометаболическими факторами риска.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Балан В.Е., Ярмолинская М.И., Юренева С.В., Самушия М.А., Сергеев А.В., Табеева Г.Р., Артеменко А.Р., Преображенская И.С.; сбор и обработка материала — Гарданова Ж.Р., Доброхотова Ю.Э.; статистический анализ данных — Коренная В.В., Талибов О.Б.; написание текста — Скиба Я.Б., Анненкова Е.И.; научное редактирование — Балан В.Е.

Authors contribution: study design and concept — Balan V.Y., Yarmolinskaya M.I., Yureneva S.V., Samushiya M.A., Sergeev A.V., Tabeeva G.R., Artemenko A.R., Preobrazhenskaya I.S.; data collection and processing — Gardanova Z.R., Dobrokhotova Y.E.; statistical analysis — Korennaya V.V., Talibov O.B.; text writing — Skiba Y.B., Annenkova E.I.; scientific editing — Balan V.Y.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.