Склероатрофический лихен вульвы: возможно ли решение проблемы?

Одним из разделов гинекологии, в котором до настоящего времени остается множество нерешенных вопросов, являются заболевания вульвы. Вульва — анатомически и физиологически сложно организованная структура в системе женских половых органов, которая является «воротами» для дебюта множества гинекологических заболеваний. Однако в гинекологии состоянию вульвы уделяется недостаточное внимание и в ряде работ ее называют «забытым тазовым органом» [1—3]. При этом анатомические структуры вульвы (большие и малые половые губы) выполняют защитную функцию репродуктивной и мочевыделительной систем [4] за счет многослойного «щита», представленного кожей и ее придатками: лобковыми волосами, железами с различными типами секреции, многочисленными клетками ороговевающего эпителия, на поверхности которого сформирован тонко сбалансированный биопленочный барьер из микробиоты [5].

Заболевания вульвы — яркий пример, демонстрирующий необходимость междисциплинарного подхода к их лечению, где первенство «за единственно правильную» направленность терапии делят между собой врачи дерматовенерологи, акушеры-гинекологи, урологи, иммунологи и аллергологи. Особенно это актуально для склероатрофического лихена (САЛ) вульвы как наиболее изучаемого и наименее изученного заболевания на текущий момент.

К сожалению, несмотря на столь высокий междисциплинарный интерес, значительного прорыва в методах диагностики и лечения при САЛ пока не произошло. Однако в последние годы с развитием медицинских персонифицированных биотехнологий появляются новые оригинальные методы терапии, что требует осмысления и накопление опыта их применения в клинической практике [6].

Впервые François Hallopeau (1881) и August Breisky (1885) описали «lichen sclerosus et atrophicus» как хронический неинфекционный дерматоз с очаговой атрофией кожи и слизистых. В 1976 г. Международное общество по изучению вульвовагинальных заболеваний приняло термин «склероатрофический лихен», который используется до настоящего времени [7].

Этиология. САЛ в настоящее время рассматривается как генетически обусловленное аутоиммунное заболевание, однако его этиология остается до конца не изученной. Учитывая связь этой патологии с другими аутоиммунными заболеваниями (очаговая алопеция, витилиго, аутоиммунный тиреоидит, пернициозная анемия и т.д.) предполагают ее многофакторность. Считается, что в развитии заболевания играют роль и другие этиологические факторы: генетическая предрасположенность; инфекционные заболевания; дефицит эстрогенов; склонность к изоморфным реакциям (феномен Кебнера) [1]. Последние данные продемонстрировали связь САЛ с синдромом Morphea — локализованной склеродермией [2].

Эпидемиология. Частота САЛ не зависит от географической и этнической принадлежности и колеблется от 1 на 1000 до 1 на 300 случаев в общей популяции. При этом точная его распространенность остается неизвестной вследствие бессимптомного течения и поздней диагностики. От появления первых симптомов до постановки диагноза может пройти от 5 до 15 лет. САЛ встречается у обоих полов в любом возрасте, при этом соотношение мужчин и женщин колеблется от 1:3 до 1:10. Отмечено, что САЛ наблюдается у одной из 70 женщин, обратившихся к врачу акушеру-гинекологу [8]. По данным проведенного исследования в Нидерландах частота гистологически верифицированного САЛ у женщин составила 14,6 на 100 тыс. женщино-лет. Необходимость эпидемиологических исследований САЛ обусловлена рисками развития интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN) дифференцированного типа и плоскоклеточного рака у 4—6,7% женщин [9].

Для женщин характерны 2 пика заболевания: препубертатный период (7—13 лет); пери- и постменопауза (после 45 лет). Средний возраст женщин на момент постановки диагноза колеблется от 52 до 60 лет. В 85—98% случаев патологические изменения, характерные для САЛ, локализуются на коже гениталий, а экстрагенитальные встречаются только в 15—20% случаев [10, 11].

Патогенез. Патогенез САЛ очень сложен и до настоящего времени недостаточно изучен. Наиболее вероятной является теория об аутоиммунном характере заболевания на фоне генетической предрасположенности, поскольку имеются данные о семейном характере заболевания. Так, 12% женщин с САЛ вульвы сообщают о наличии родственницы первой степени родства с таким же заболеванием. Описаны случаи САЛ у монозиготных близнецов [12, 13].

На роль генетической предрасположенности указывает связь САЛ с генами, системы HLA II класса, участвующих в системе гуморального иммунитета [14, 15]. При этом заболевании отмечены ослабление синтетической и фиброкластической активности фибробластов; избыточное накопление коллагена V типа; уменьшение количества эластических волокон в базальной мембране и в дерме и дезорганизация коллагеновых волокон, что приводит к изменению архитектоники наружных половых органов [16].

Взаимодействие между T- и B-лимфоцитами играет ключевую роль в развитии иммунного ответа при САЛ. Полагают, что в основе патогенеза заболевания лежит инфильтрация области вульвы активированными T-клетками, высвобождающими интерлейкин 4 (ИЛ-4) и трансформирующий фактор роста β (TGF_β). Эти цитокины активируют фибробласты, которые, в свою очередь, синтезируют значительно измененный коллаген, что приводит к фиброзу. Дефицит ангиогенных факторов в очаге воспаления способствует редукции микроциркуляторного русла. Подтверждением этих изменений является выявление и персистенция низких титров аутоантител против белка внеклеточного матрикса 1(ЕСМ-1) и коллагена XII у каждой второй пациентки с САЛ.

Определенная роль в развитии патологии принадлежит интерлейкину 1 (ИЛ-1) и рецептору антагонисту ИЛ-1 (ИЛ-1ra). Присутствие последних приводит к увеличению количества клеток CD4+, CD1a+, а также макрофагов, тучных клеток, при этом количество клеток CD3+ уменьшается [17].

Существует и другая гипотеза, суть которой связывают с увеличением количества циркулирующих аутоантител IgG к белку внеклеточного матрикса 1 (ECM 1). Фиксация этих аутоантител в дерме приводит к ее гиалинозу. ECM 1 принимает участие в ряде молекулярных процессов — от контроля дифференцировки кератиноцитов и структурной организации дермы, в том числе при ее ремоделировании, обеспечивая связь с перликаном, матриксной металлопротеиназой, до стимуляции пролиферации эндотелиоцитов и ангиогенеза [18]. Дефицит эстрогенов и инфекционные факторы в настоящее время рассматривают в качестве триггеров развития и прогрессирования заболевания.

Клиническая картина. САЛ поражает преимущественно кожу вульвы. Описаны случаи заболевания с локализацией на слизистой оболочке полости рта, гладкой коже в области плеч, грудной клетки, подмышек, паха, спины, бедер. Типичными элементами сыпи являются множественные округлые перламутрово-белого или цвета слоновой кости, иногда с синюшным оттенком папулы. Возможно их слияние с формированием бляшек. Со временем вследствие атрофических процессов папулы истончаются, приобретая вид папиросной бумаги, появляются вторичные элементы сыпи — трещины, чешуйки, язвы. В очаге поражения характерно присутствие телеангиэктазий.

Основным симптомом является сильный, порою нестерпимый зуд, усиливающийся по ночам, жжение, а также диспареуния, дизурия, сексуальная дисфункция, значительная деформация вульвы (срастание малых половых губ), приводящая к нарушению процессов мочеиспускания вплоть до ишурии [4, 18].

Вначале заболевание может протекать бессимптомно, а элементы сыпи обнаруживаются случайно при осмотре. Поражение гениталий чаще всего начинается вокруг клитора, при этом его площадь значительно варьирует: от небольшого единичного до обширного участка, охватывающего всю область вульвы, промежности и перианального пространства (симптом «замочной скважины»). Слизистая оболочка влагалища и шейка матки, как правило, остаются интактными.

Диагностика. Диагностика САЛ основана на тщательно собранном анамнезе, включая выявление аутоиммунных заболеваний у пациентки и членов ее семьи, осмотра слизистых оболочек полости рта, кожи тела и гениталий. Обследование также должно включать оценку функции щитовидной железы.

Золотым стандартом диагностики САЛ является биопсия вульвы. Показаниями к ней являются следующие: нетипичная клиническая картина заболевания, признаки малигнизации, отсутствие клинического эффекта на терапию лекарственными препаратами первой линии в течение трех месяцев.

Лечение. Целью лечения САЛ является нивелирование симптомов, уменьшение процессов атрофии, предотвращение образования деформирующих вульву рубцов, снижение риска малигнизации.

Независимо от тяжести заболевания первым шагом в терапии является надлежащий уход за кожей с применением нейтральных очищающих средств и эмолентов [19].

Золотым стандартом лечения САЛ и первой линией терапии являются топические глюкокортикостероиды (ГКС) I класса [20]. Длительная терапия топическими ГКС за счет уменьшения выраженности хронического воспаления снижает риск злокачественной трансформации и прогрессирования рубцовых изменений вульвы, однако усиливает атрофические изменения в ней.

Препаратами второй линии считают ингибиторы кальциневрина, представляющие собой новую группу нестероидных средств с противовоспалительным и иммуносупрессивным действием за счет блокирования одноименного фермента, участвующего в высвобождении провоспалительных цитокинов популяциями T-лимфоцитов. Несомненным преимуществом этой группы лекарственных препаратов является то, что они не подавляют синтез коллагена и не приводят к атрофии кожи. Однако вопросы безопасности при длительном (более года) применении на фоне вызываемой ими иммуносупрессии и риски развития злокачественных новообразований остаются пока без ответа [21].

Богатая тромбоцитами плазма (PRP) — персонифицированный биопрепарат, получаемый из аутокрови и способствующий процессу заживления тканей за счет содержащихся в тромбоцитах факторов роста (PDGF, TGF-B и EGF), которые инициируют пролиферацию мезенхимальных клеток и синтез внеклеточного матрикса. Введение PRP в очаги САЛ снижает выраженность клинической симптоматики за счет уменьшения количества элементов сыпи и способствует снижению потребности в применении топических ГКС. Однако этот способ лечения не позволяет инициировать процессы ремоделирования фиброзно- и склеротически измененного внеклеточного матрикса кожи, который формируется при поздних стадиях САЛ [22—24]. Небольшое число наблюдений на текущий момент не позволяет считать PRP-терапию оптимальным методом лечения больных с САЛ, но исследования в этом направлении продолжаются [25].

Для лечебного воздействия на очаги САЛ также применяют физические факторы физиотерапевтического диапазона (ультрафиолетовая терапия дальнего длинноволнового диапазона; лазерное излучение инфра- и красного диапазона; ультразвуковая кавитация) и терапевтического диапазона (высокочастотный сфокусированный ультразвук (HIFU); углекислотный и эрбиевый лазеры).

Фототерапия. Основой применения узкополосной фототерапии (nbUVB) в дерматологической практике является ее антипролиферативный, противовоспалительный, иммуномодулирующий эффекты, которые необходимы при лечении различных аллергодерматозов. При терапии заболеваний, сопровождающихся развитием склероза дермы, эффективность данного вида воздействия продолжают оценивать. В настоящее время показано, что изолированное применение nbUVB-терапии отличается сравнительно низкой эффективностью, а риски развития фотоканцерогенеза недостаточно изучены [26].

Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU) стимулирует пролиферацию клеток, синтез белка и реваскуляризацию, ускоряя регенерацию тканей. Результаты проведенного исследования, основанного на анализе биопсий в динамике, убедительно доказывают уменьшение выраженности воспаления, однако почти 10% пациенток сообщили о неблагоприятных побочных эффектах, чаще всего ожогах кожи с формированием буллезных элементов [27].

Фотодинамическая терапия (ФТД) — перспективный и безопасный метод лечения САЛ с возможностью быстрого достижения положительного клинического эффекта. В основе ФДТ — взаимодействие трех компонентов: фотосенсибилизирующих агентов, соответствующих длин волн света и молекул кислорода, что способствует созданию внутриклеточно локализованных активных радикалов кислорода. ФДТ приводит к значительным улучшениям состояния вульвы при САЛ, однако недостаточное количество результатов патоморфологических и иммуногистохимических исследований по оценке эффективности технологии и отсутствие данных об отдаленных результатов терапии делают необходимым дальнейшее ее изучение [28].

Лазерная терапия. Фракционный углекислотный лазер (FxCO₂) был предложен для лечения этого дерматоза. Эффективность его применения изучена у 40 женщин с САЛ и подтверждена биопсией. Несмотря на то что способ рекомендован в качестве одного из возможных при лечении САЛ, исследования в этом направлении в настоящее время продолжаются [29, 30].

Аутологичная жировая ткань (ASC). Трансплантацию липоаспирата аутологичной жировой ткани относят к достаточно новым методам лечения при САЛ. В основе метода лежат представления о мезенхимальных стволовых клетках, находящихся в составе липоаспирата и обладающих иммуномодулирующим, проангиогенным и антифибротическим потенциалами [31, 32]. В настоящее время исследования в этом направлении продолжаются, цель их заключается в изучении патогенетических механизмов на долгосрочных наблюдениях, что связано с безопасностью и эффективностью технологии.

Новое в регенеративных технологиях лечения САЛ. Коллаген — наиболее распространенный белок внеклеточного матрикса (ВКМ), обладающий высокой биологической совместимостью и являющийся идеальным биоматериалом для тканевой инженерии и регенеративной терапии.

В Российской Федерации зарегистрировано медицинское изделие — композиция гетерогенного имплантируемого геля СфероГЕЛЬ (СГ) (АО «БИОМИР сервис», Россия. Варианты исполнения: LIGHT, MEDIUM, LONG, по ТУ №9398-001-54969743—2006, РУ №ФСР 2012/13033). Медицинское изделие изготавливается на основе коллагенсодержащего сырья в трех вариантах исполнения в зависимости от степени обработки нативного коллагена, присутствия и размеров частиц сшитого коллагена (LIGHT — 30—70 мкм; MEDIUM — 70—150 мкм; LONG — 150—300 мкм) и сроков их биорезорбции (LIGHT — 7—10 дней; MEDIUM — 1—3 месяца; LONG — 3—6 месяцев).

Гетерогенный имплантируемый гель СГ в вариантах исполнения LIGHT, MEDIUM, LONG имеет в своем составе практически все низко- и высокомолекулярные компоненты ВКМ животного происхождения, включая биологически активные молекулы. Способность СГ стимулировать регенерацию различных тканей определяет широкий спектр применения в восстановительной и заместительной эстетической медицине и хирургии, травматологии, ортопедии, нейрохирургии, офтальмологии, урологии и гинекологии.

Тканевой биомиметик — инъекционный биоимплантат, относящийся к классу биоактивных гидрогелевых миметиков ВКМ, практически полностью имитирует его состав, обеспечивает сходную микросреду для пролиферации и дифференцировки клеток и способствует активной регенерации поврежденных тканей [33].

Проведенные многочисленные исследования в условиях in vitro и in vivo доказали способность тканевого биоимплантата длительное время поддерживать жизнедеятельность клеток, включая процессы пролиферации, дифференцировки клеток и синтеза ими собственного ВКМ, который постепенно замещает резорбирующийся биоимплантат. СГ обладает противовоспалительным, ангиогенным, фиброкластическим и структурно-модифицирующим эффектами и создает условия для физиологической регенерации пораженных тканей. Эти свойства позволили предложить локальное введение СГ для лечения пациенток с САЛ вульвы.

Применение гетерогенных коллагенсодержащих композиций СГ в различных формах исполнения позволяет провести регенеративную терапию при САЛ, улучшить трофику тканей вульвы, уменьшить выраженность хронического воспаления, а также инициировать и поддерживать процессы ремоделирования ВКМ, что подтверждено результатами патоморфологического и иммуногистохимического исследований.

Очень важным является значительное уменьшение числа и выраженности симптомов САЛ, улучшение эстетического восприятия вульвы и наружных половых органов пациентками.

В работах, выполненных на культурах клеток, показано отсутствие стимулирующего действия СГ на общую массу опухолевых клеток исследованной линии, а также на субпопуляцию опухолевых стволовых клеток [34].

Противовоспалительное действие. Тканевые биомиметики, содержащие полимеризованный коллаген, подавляют миграцию провоспалительных клеток периферической крови в очаг, снижают выработку IL-1β и ФНОα и увеличивают выработку противовоспалительных цитокинов (IL-10), синтез олигомерного матриксного белка (COMP) и ядерного белка пролиферации Ki-67 [35].

Влияние на ангиогенез. СГ способствует экспрессии CD34 эндотелиоцитами новообразованных сосудов в глубоких слоях дермы (на границе с гиподермой).

Пролиферативное действие. На фоне уменьшения выраженности лимфо-гистиоцитарной инфильтрации при САЛ, СГ значительно увеличивает экспрессию Ki67 кератиноцитами базального слоя эпидермиса и уменьшает выраженность экспрессии р53, что подтверждает его онкологическую безопасность.

Тканевой биомиметик СГ — имплантируемый материал, полностью имитирующий состав природного ВКМ мягких тканей человека, способствует направленной клеточной регенерации и реконструкции тканей, нормализует синтез коллагена и эластина, восстанавливает кровеносные, лимфатические сосуды и нервы, благодаря чему происходит восстановление тканей до физиологической нормы [36].

Двойное слепое рандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности СГ при САЛ вульвы проведено на базе поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» и Междисциплинарной экспертной клиники ИНТЕГРА-МЕД.

Заключение

Склероатрофический лихен вульвы — хроническое заболевание без тенденций к спонтанным ремиссиям, с неизбежной атрофией и рубцовой деформацией вульвы, тяжелыми симптомами, влияющими на все аспекты качества жизни пациенток. Несмотря на более чем 140-летнюю историю изучения этой патологии, до сих пор остаются неизученными этиология и патогенез заболевания и не предложено оптимальных методов лечения. Широко назначаемые препараты топических ГКС нивелируют ряд симптомов, но не предотвращают, а порою и усиливают атрофию и рубцовую деформацию вульвы. Растет потребность в методах лечения, направленных на регенерацию тканей и восстановление анатомии вульвы.

Перспективным методом лечения представляется применение коллагенсодержащей композиции СфероГЕЛЬ. Введение этой композиции позволяет провести лечение пациенток с САЛ, не только улучшающее трофические процессы, уменьшающее выраженность хронического воспаления в тканях вульвы, но и инициировать и поддерживать процессы ремоделирования ВКМ, а за счет этого быстро уменьшить интенсивность симптомов и не допустить прогрессирования атрофии, рубцевания и деформации вульвы. Будущие исследования позволят подтвердить первые результаты и уточнят механизмы действия, изучение которых в настоящее время продолжается.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Балан В.Е.

Сбор и обработка материала — Харичева Е.И., Пономарева Ю.В.

Написание текста — Балан В.Е., Харичева Е.И.

Редактирование — Тихомирова Е.В., Журавель А.С., Орлова С.А.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Balan V.E.

Data collection and processing —Kharicheva E.I., Ponomareva Yu.V.

Text writing — Balan V.E., Kharicheva E.I.

Editing — Tikhomirova E.V., Zhuravel’ A.S., Orlova S.A.