Биологическая роль нейровоспаления в патогенезе психических расстройств при легочной гипертензии

Легочная гипертензия (ЛГ) характеризуется прогрессирующим повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛА) >20 мм рт.ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца, что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности и способствует сокращению продолжительности жизни. Данное заболевание представляет серьезную медико-социальную проблему как в мире, так и в Российской Федерации, требующую комплексного понимания механизмов развития и эпидемиологических особенностей [1].

Современная клиническая классификация ЛГ, принятая на VI Всемирном симпозиуме, выделяет пять основных групп заболеваний в зависимости от патогенетических механизмов и этиологии. Группа I включает легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) — орфанное заболевание с распространенностью 6—55 случаев на 1 млн взрослого населения, характеризующееся структурными изменениями мелких легочных артерий и артериол. Группа II объединяет наиболее распространенные формы ЛГ (до 80% всех случаев), вторичные по отношению к патологии левых отделов сердца. Группа III развивается вследствие патологии легких и гипоксии. Группа IV представлена преимущественно хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ) — потенциально излечимой формой заболевания. Группа V включает редкие формы ЛГ с неясными или многофакторными механизмами развития [1—4].

По данным исследования глобального бремени болезней, в 2021 г. в мире зарегистрировано 22 000 смертей, связанных с ЛАГ, с возрастной стандартизированной смертностью 0,27 случая на 100 000 населения [5, 6]. Прогноз пациента с ЛАГ зависит от этиологии, тяжести структурно-функциональных проявлений заболевания на момент постановки диагноза, а также от объема ЛАГ-специфической терапии [1].

В настоящем обзоре в рамках психической патологии при ЛГ рассматриваются психосоматические расстройства (тревожные, депрессивные), потенциально связанные с системным иммуновоспалительным процессом основного заболевания. Учитывая, что поисковый запрос производился по терминам «психические» и «психосоматические» расстройства, в дальнейшем авторы используют эти два определения. При этом термин «психосоматические расстройства» применяется как рамочное понятие для всей группы пациентов.

Психические расстройства широко распространены среди пациентов с ЛГ, значительно превышая показатели в общей популяции. Крупнейший метаанализ A. Mai и соавт. [7], включавший 2161 пациента с ЛГ, показал, что распространенность депрессии составляет 28,0% (95% ДИ 20,5—36,8%), а тревожных расстройств — 37,1% (95% ДИ 28,7—46,4%) Согласно систематическому обзору М.А. Самушия и Ю.И. Рожковой [8], охватывающему публикации за период 2004—2018 гг., депрессивные расстройства выявляются у 7,5—56,5% больных ЛГ, а тревожные — у 7,1—62%.

В крупном реестровом исследовании SPHERE [9], включавшем 759 пациентов с ЛАГ, 32,4% (n=246) участников сообщили о наличии психического расстройства: депрессия была выявлена у 22,9% (n=174), тревога — у 14,7% (n=112). В российской популяции обсервационное исследование, проведенное в ГКБ №51 [10], выявило психосоматические расстройства у 75% (n=30 из 40) пациентов с ЛГ I—IV групп. Структура психопатологических состояний была следующей: тревожно-неврастенический синдром — 38%, эндореактивная депрессия — 25%, соматогенная депрессия на фоне тяжелой ЛГ — 20%, ипохондрическая депрессия — 17,5%.

По другим данным, при ЛАГ наиболее часто диагностируются паническое расстройство (8,4—15,2%), большое депрессивное расстройство (6,5—23,0%) и специфические фобии (8,4%) [11]. При ХТЭЛГ преобладает паническое расстройство (8,4%), распространенность большого депрессивного расстройства составляет 6,5% [12]. Врожденные пороки сердца, ассоциированные с ЛАГ, значимо связаны как с депрессией (ОР: 1,68, 95% ДИ 1,27—2,23), так и с тревогой (ОР: 1,63, 95% ДИ 1,45—1,83) [7].

В исследовании T. Adachi и соавт. [13] психические расстройства были выявлены у 15,9% (n=25 из 157) пациентов с ХТЭЛГ, при этом наличие коморбидных психических заболеваний ассоциировалось с почти трехкратным повышением риска неблагоприятного исхода — смерти или прогрессирования ХТЭЛГ (ОР 2,99; 95% ДИ 1,03—8,64).

Несмотря на высокую распространенность психических расстройств у пациентов с ЛГ, лишь малая часть из них получают психофармакотерапию. В систематическом обзоре M. Bussotti и M. Sommaruga [14] было показано, что при распространенности депрессии и тревоги 7,5—53 и 19—51% соответственно менее 25% пациентов с ЛАГ получали психофармакологическую терапию. В исследовании D. Harzheim и соавт. [15] 22,8% из 158 пациентов имели умеренные или тяжелые тревожные и/или депрессивные расстройства, однако лишь 8% из них получали психофармакологическое лечение [1]. По другим данным, клинически значимые симптомы тревоги и/или депрессии (HADS-A или HADS-D >5) были выявлены у 33% из 131 пациента с ЛГ, из них лишь 38% получали соответствующее психиатрическое лечение (психофармакотерапию или психотерапию) [7].

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о высокой распространенности психических расстройств у пациентов с ЛГ, существенно превышающей показатели в общей популяции. Учитывая установленную связь между психиатрической коморбидностью и неблагоприятным прогнозом ЛГ, целесообразно включать психофармакотерапию в комплексное лечение этой категории больных и систематически оценивать динамику психического состояния. Понимание механизмов формирования психических нарушений при ЛГ может послужить основой для развития новых подходов к терапии и профилактике этих расстройств, что будет способствовать улучшению качества жизни и прогноза пациентов.

В настоящем нарративном обзоре обобщены и проанализированы имеющиеся научные данные о биологических механизмах психических расстройств при ЛГ (с особым вниманием к иммуновоспалительным факторам), а также выявлены перспективные направления для персонализированной диагностики и терапии этого заболевания.

Данный нарративный обзор включал анализ научной литературы из международных баз данных PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, PubMed Central, ScienceDirect, Nature Publishing Group, Frontiers Media, Circulation/AHA Journals, Wiley Online Library, Oxford Academic, BioRxiv и российских баз данных eLibrary.ru/РИНЦ, Mediasphera, Acta Naturae. Поиск проводился с использованием следующих ключевых слов и поисковых запросов: «pulmonary hypertension», «pulmonary arterial hypertension», «chronic thromboembolic pulmonary hypertension», «psychiatric disorders», «psychosomatic disorders», «depression», «anxiety disorders», «cognitive dysfunction», «neuroinflammation», «microglial activation», «microglia», «inflammatory cytokines», «IL-6», «TNF-alpha», «interleukin-6», «tumor necrosis factor», «systemic inflammation», «chronic inflammation», «kynurenine pathway», «kynurenine», «tryptophan metabolism», «IDO», «brain-derived neurotrophic factor», «легочная гипертензия», «легочная артериальная гипертензия», «хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия», «психические расстройства», «психосоматические расстройства», «депрессия», «тревожные расстройства», «когнитивная дисфункция», «нейровоспаление», «активация микроглии», «микроглия», «провоспалительные цитокины», «ИЛ-6», «ФНО-альфа», «интерлейкин-6», «фактор некроза опухоли», «системное воспаление», «хроническое воспаление», «кинурениновый путь», «кинуренин», «метаболизм триптофана», «IDO», «мозговой нейротрофический фактор» и их комбинации с использованием булевых операторов AND, OR.

Исходно было отобрано 120 статей, охватывающих публикации 2004—2026 гг. После исключения дубликатов и статьей, которые не соответствовали критериям включения, осталось 55 статей.

Критерии включения: оригинальные исследования, систематические обзоры, метаанализы, рецензируемые статьи на английском и русском языках, полный текст доступен.

Критерии исключения: описания отдельных клинических случаев, редакционные письма, комментарии, тезисы конференций.

Несмотря на то что в настоящее время патогенетические механизмы как ЛГ, так и психических расстройств не до конца изучены и эти сложные патологические состояния имеют различную первичную локализацию, у них есть общие молекулярные и системные механизмы развития. Взаимосвязь патологических процессов при ЛГ и психических расстройствах опосредована системным воспалением и нейроиммунными взаимодействиями.

Системное воспаление, развивающееся при хронических соматических заболеваниях, рассматривается в качестве одной из основных причин развития нейровоспаления и нарушения функций мозга. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что широкий круг соматических заболеваний, например воспаление желудочно-кишечного тракта, хроническая обструктивная болезнь легких, ревматоидный артрит, дерматит, а также все типы ЛГ, особенно III и IV групп, вызывают нейровоспаление [16].

Механизмы развития нейровоспаления, вызванного периферическим воспалением, включают: проникновение воспалительных факторов и периферических иммуноцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в мозг; активацию иммунных клеток мозга (преимущественно микроглии) и синтез внутримозговых воспалительных факторов; воздействие воспалительных факторов на нейрохимические системы, определяющие особенности психического функционирования, а также влияние на вегетативные нервы через ось «орган-мозг».

Проникшие в мозг периферические иммунные клетки и/или цитокины активируют микроглиальные клетки, представляющие собой специализированную популяцию нейроспецифических макрофагов, которые составляют примерно 80% всех иммунных клеток головного мозга. Микроглия развивается не из предшественников нейронов, а из миелоидных предшественников желточного мешка, которые колонизируют паренхиму мозга на ранних этапах развития до закрытия ГЭБ [17].

Активированная микроглия секретирует различные иммуно- и нейрорегуляторные факторы, которые опосредуют нейровоспаление. Провоспалительные цитокины (интерлейкины (IL)-1, IL-6, интерферон (IFN)-γ, фактор некроза опухолей (TNF)-α) вызывают нейротрансмиттерный дисбаланс, дисфункцию митохондрий и снижение нейропластичности [18—20]. Среди потенциальных механизмов влияния цитокинов на метаболизм нейротрансмиттеров особое внимание уделяется ферменту индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO), активация которого провоспалительными цитокинами приводит к смещению катаболизма триптофана с серотонинового пути на кинурениновый (KP). В результате происходит истощение доступного триптофана для синтеза серотонина, что способствует развитию депрессивной симптоматики, и одновременно возрастает продукция таких метаболитов, как кинуренин (KYN), кинуреновая кислота (KA) и хинолиновая кислота (QUIN), оказывающих влияние на нейротрансмиссию [21]. KA, являясь эндогенным антагонистом NMDA-рецепторов, нарушает глутаматергическую передачу нервного импульса, в то время как QUIN стимулирует глутаматный выброс и индуцирует окислительный стресс, усугубляя эксайтотоксичность [20, 22].

Провоспалительные цитокины также снижают синтез дофамина, уменьшая содержание тетрагидробиоптерина (BH4) — кофактора фермента тирозингидроксилазы, что способствует дефициту дофамина и усилению когнитивной дисфункции [23, 24]. Помимо цитокинов, активированная микроглия синтезирует большое количество активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА), повреждающих ДНК, белки и липиды мембран, что способствует эксайтотоксичности, агломерации белков и нейродегенерации [25]. В цепочку следствий, связанных с увеличением уровня провоспалительных цитокинов в мозге, входит также снижение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [26], играющего ключевую роль в дифференцировке нейронов, обучении и синаптической пластичности [27, 20].

Растущее количество клинических и экспериментальных исследований свидетельствует, что ЛГ ассоциирована с нейровоспалением, а также структурными и функциональными изменениями центральной нервной системы (ЦНС) [28—32]. Более того, нейровоспаление при ЛГ можно рассматривать не только в аспекте развития когнитивных и психических нарушений, но и как фактор поддержания основного патологического процесса в легких и сердце через дисрегуляцию автономной нервной системы.

Экспериментальные исследования на моделях ЛГ продемонстрировали активацию микроглиальных клеток в ключевых автономных центрах головного мозга, включая паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVN) [29, 30]. PVN является центральным узлом для поддержания сердечно-сосудистой функции через регуляцию симпатического оттока и водно-электролитного баланса. Детальный анализ микрососудистой архитектуры показал, что PVN характеризуется высокой плотностью капилляров, малым диаметром сосудов и сложной сосудистой топологией, что делает эту область особенно уязвимой к проникновению аденозинтрифосфата (АТФ), высвобождаемого из сосудистого русла в ответ на гемодинамические нарушения при повышении артериального давления. АТФ-лигация микроглиальных пуриновых рецепторов к аденозиндифосфату (P2Y₁₂-рецепторов) ответственна за микроглиальную воспалительную активацию и последующую симпатическую гиперактивность. Фармакологическая блокада и генетическая абляция микроглиальных P2Y₁₂-рецепторов существенно снижают повышение артериального давления при гипертензивных стимулах [33, 34].

Нейровоспаление при ЛГ затрагивает не только головной, но и спинной мозг: активация микроглии в грудном отделе спинного мозга была выявлена как у экспериментальных животных, так и в аутопсийном материале людей. Верхние грудные сегменты спинного мозга содержат преганглионарные симпатические нейроны, иннервирующие сердце и легкие, таким образом контролируя их вегетативную активность [35]. Предполагается, что нейровоспаление и ассоциированный с ним окислительный стресс могут усиливать симпатическую активность в сердце и малом круге кровообращения, способствуя развитию ЛГ и дисфункции правого желудочка [29, 30].

Экспериментальные исследования показывают, что ингибирование активации микроглии с помощью миноциклина — противовоспалительного антибиотика с доказанными нейропротективными эффектами — значительно улучшает течение ЛАГ, снижает уровень правожелудочкового систолического давления и уменьшает выраженность легочного сосудистого ремоделирования [29, 30, 36]. Центральное (интрацеребровентрикулярное) введение миноциклина в экспериментальных моделях приводило к снижению количества активированных микроглиальных клеток в PVN и уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) при одновременном повышении противовоспалительного IL-10, что сопровождалось снижением среднего артериального давления, плазменного норэпинефрина и сердечной гипертрофии [37]. Таким образом, микроглия служит источником воспалительных цитокинов в сердечно-сосудистых центрах ЦНС и играет ключевую роль в развитии нейрогенной гипертензии и ЛГ [29, 30, 32, 37].

Повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов поддерживает симпатическую гиперактивность, модулирует сосудистый тонус и способствует прогрессии сосудистого ремоделирования. Клинические исследования показывают повышенные уровни провоспалительных цитокинов (IL-1β, -2, -4, -6, -8, -10 и -12p70), а также TNF-α в плазме крови пациентов с ЛГ, причем концентрация IL-6 выше 9 пг/мл ассоциирована с плохим прогнозом и 5-летней выживаемостью всего 30% по сравнению с 63% пациентов с более низкими уровнями этого цитокина [38—40]. Долгосрочное наблюдение за когортой пациентов с идиопатической и семейной ЛАГ продемонстрировало, что уровни IL-2, -6, -8, -10 и -12p70 являются предикторами выживаемости, причем влияние этих циркулирующих цитокинов на смертность оказалось более значимым, чем традиционные параметры, такие как гемодинамика и дистанция 6-минутной ходьбы. Таким образом, циркулирующие цитокины могут служить важными биомаркерами для стратификации риска у пациентов с ЛАГ [38].

IL-6 и TNF-α ассоциированы не только с выживаемостью, но и с качеством жизни пациентов с ЛАГ. В проспективном исследовании было показано, что более высокие уровни IL-6 значительно коррелировали с худшими показателями по шкалам боли, витальности и психического здоровья (Medical Outcomes Study Short Form-36), в то время как повышенный TNF-α ассоциировался с усилением болевых ощущений. Эти данные указывают на связь между воспалением и симптомами усталости, боли, тревоги и депрессии у пациентов с ЛАГ, что требует более тщательного изучения механизмов и разработки целевых вмешательств для улучшения симптоматики и качества жизни [36].

Недавние исследования выявили активацию KP у пациентов с ЛАГ, что проявляется низким уровнем триптофана и повышением концентраций KYN, 3-гидроксикинуренина (3-HK), QUIN, KA и антраниловой кислоты (AA) в плазме крови по сравнению с контрольными субъектами. Важно, что этот профиль KP-метаболитов наблюдался у нелеченых пациентов на момент постановки диагноза, а терапия ЛАГ частично нормализовала его у выживших после 1 года лечения. Повышенные уровни KP-метаболитов коррелировали с более высоким легочным сосудистым сопротивлением, меньшей дистанцией 6-минутной ходьбы и худшим функциональным классом. При долгосрочном наблюдении (медиана 42 мес) высокие уровни KYN, 3-HK, QUIN и KA, измеренные в последней временной точке, были ассоциированы с худшей выживаемостью. Каждое увеличение на 1 нМ уровня KYN, 3-HK, QUIN или KA сопровождалось повышением риска смерти как в однофакторном, так и в многофакторном анализе [41].

Механизмы активации KP при ЛАГ связаны с сигналингом IL-6 и его растворимого рецептора IL-6Rα (альфа-субъединица рецептора IL-6). Экспериментальная экспозиция in vitro первичных клеток легких человека (микроваскулярных эндотелиальных клеток, клеток гладких мышц легочной артерии и фибробластов) к комплексу IL-6/IL-6Rα индуцировала профиль KP -метаболитов, сходный с наблюдаемым у пациентов с ЛАГ. Учитывая, что QUIN является нейротоксичным метаболитом, индуцирующим глутаматную эксайтотоксичность и окислительный стресс в ЦНС, а KA как антагонист NMDA-рецепторов нарушает глутаматергическую передачу, активация KP при ЛГ может вносить вклад в нейровоспаление и когнитивную дисфункцию у пациентов с ЛАГ [22, 41].

Активация симпатической нервной системы является хорошо документированной особенностью ЛАГ [31, 32, 42]. Прямые микронейрографические регистрации мышечной симпатической активности (MSNA) у пациентов с ЛАГ продемонстрировали значительно повышенный уровень симпатической активности по сравнению с контрольными субъектами. Уровень MSNA прямо коррелировал с частотой сердечных сокращений (ЧСС) и обратно — с дистанцией 6-минутной ходьбы. Одномерный анализ показал, что повышенные MSNA и ЧСС, функциональный класс хронической сердечной недостаточности IV, меньшая дистанция и перикардиальный выпот были ассоциированы с последующим клиническим ухудшением. Многофакторный анализ продемонстрировал, что MSNA является независимым предиктором клинического ухудшения: каждое увеличение MSNA на 1 всплеск/мин повышало риск клинического ухудшения в период наблюдения на 6%. Таким образом, симпатическая активация не только отражает тяжесть заболевания, но и служит важным прогностическим фактором, указывающим на неблагоприятный исход при ЛАГ [42].

Вариабельность сердечного ритма (ВСР), отражающая баланс между симпатическим и парасимпатическим контролем сердечного ритма, также нарушена у пациентов с ЛАГ. Снижение ВСР коррелирует с тяжестью заболевания и структурно-функциональными изменениями правого желудочка. Недавние исследования показали, что более низкая ВСР ассоциирована с множественными показателями клинического риска у пациентов с ЛАГ, а интенсификация терапии повышала ВСР и улучшала клинические параметры риска [34, 43]. Хроническая симпатическая активация приводит к структурным и функциональным изменениям миокарда, включая даунрегуляцию β-рецепторов, усиленное ремоделирование миокарда и апоптоз, что повышает восприимчивость к жизнеугрожающим аритмиям. Более того, поскольку легочные артерии и артериолы обладают плотной симпатической иннервацией и экспрессируют α- и β-адренорецепторы, симпатическая стимуляция вызывает легочную вазоконстрикцию и вносит вклад в базальный легочный сосудистый тонус [42].

Хроническое воспаление и гипоксия при ЛГ могут приводить к нарушению целостности ГЭБ [44—46]. Экспериментальные исследования показали, что пролонгированная гипоксическая экспозиция индуцирует формирование АФК и окисление глутатиона, что значительно нарушает барьерную функцию [47—49]. Прооксидантные факторы нарушают барьерную функцию, тогда как антиоксидантная терапия способствует поддержанию лучшей барьерной функции и выживаемости клеток в условиях дефицита кислорода. Хроническая гипертензия сопровождается дисфункцией ГЭБ, дефицитной локальной перфузией и доступом плазменного ангиотензина II в паренхиму мозговых областей, связанных с автономным контролем кровообращения. Повышенная проницаемость ГЭБ не только облегчает доступ ангиотензина II, но также позволяет циркулирующим воспалительным клеткам проникать в паренхиму мозга, способствуя дальнейшей активации микроглии и воспалению в автономных областях [24, 50, 51].

Увеличение проницаемости ГЭБ за счет нейровоспаления также может быть связано с вовлечением патогенетического пути «ось кишечник-легкие-мозг». Измененная кишечная микробиота при ЛАГ (дисбиоз с трехкратным увеличением соотношения Firmicutes/Bacteroidetes) способствует присутствию оппортунистических бактерий и их патогенных продуктов в кровотоке. Транслокация бактерий, их метаболитов и компонентов клеточной стенки через проницаемую кишку достигает легочной сосудистой сети через лимфатическую циркуляцию, расширенные печеночные синусоиды или портоколлатеральное кровообращение, способствуя эндотелиальному повреждению и системному воспалению. Пациенты с ЛАГ имеют более высокие плазменные концентрации клаудина-3 (маркер повышенной проницаемости кишечника) по сравнению с контролем. Дизрупция кишечного эпителиального барьера и результирующая «протекающая кишка» приводят к повышенной бактериальной транслокации в кровообращение, потенциально усиливая IFN-γ и липополисахарид (LPS)-ассоциированные воспалительные ответы [52—55].

Нейровизуализационные исследования выявляют уменьшение объема серого вещества в ряде областей мозга у пациентов с ЛГ: в гиппокампе, префронтальной коре, височных и лимбических структурах, что коррелирует с когнитивными нарушениями, повышенной тревожностью, депрессией и другими психическими расстройствами [44, 45]. Недавнее исследование C. Zhang и соавт. [46] показывает, что ЛГ ассоциирована с изменениями не только серого, но и белого вещества в головном мозге, особенно в областях, отвечающих за когнитивную обработку, эмоциональный контроль и моторику. Микрососудистое повреждение и хроническая гипоксия приводят к снижению трофики, нарушению метаболизма и активации микроглии, что ускоряет нейродегенерацию [29].

Пионерское исследование P. De La Cruz и соавт. [28] впервые продемонстрировало наличие белка, связывающего ДНК TAR, с молекулярной массой 43 кДа (TDP-43), то есть наличие протеинопатии TDP-43 у пациентов с ЛГ. TDP-43 — это белок, ассоциированный с фронтотемпоральной лобной дегенерацией (FTLD), болезнью Альцгеймера и боковым амиотрофическим склерозом. В экспериментальных моделях ЛГ (monocrotaline (MCT) и Sugen/hypoxia (SuHx)) было выявлено увеличение плотности микроглии и астроцитов во фронтальной коре наряду со снижением плотности нейронов и неправильной локализацией TDP-43 в нейронах. Количественный анализ человеческого аутопсийного материала продемонстрировал неправильную цитоплазматическую локализацию TDP-43 в нейронах фронтальной коры у пациентов с ЛГ по сравнению с контролем. Это первое свидетельство TDP-43 протеинопатии при ЛГ, что указывает на нейродегенеративный процесс, сходный с таковым при классических нейродегенеративных заболеваниях. Тяжесть ЛГ коррелировала с TDP-43 протеинопатией и потерей нейронов в модели SuHx, тогда как в модели MCT она предсказывала активацию микроглии. Эти данные предполагают, что поражение ЦНС при ЛГ происходит по континууму: более легкие формы ЛГ индуцируют нейровоспаление, тогда как более тяжелые — приводят к потере нейронов [28, 46].

Гиперинтенсивность белого вещества (white matter hyperintensities, WMH) на МРТ, являющаяся маркером церебральной микрососудистой болезни, также характерна для пациентов с ЛГ [28, 47—49]. WMH ассоциированы с хронической гипоперфузией и хронической низкосортной ишемией белого вещества. Периваскулярные (periventricular) WMH имеют более сильную прогностическую значимость по сравнению с глубинными WMH: больший объем периваскулярных/конфлюэнтных WMH был ассоциирован со смертностью от сосудистых причин (ОР 1,43, 95% ДИ 1,26—1,63) и ишемическим инсультом (ОР 1,73, 95% ДИ 1,45—2,08) [47]. WMH связаны не только с повреждением самого белого вещества, но и с общим дефицитом церебральной перфузии [49]. Учитывая, что ЛГ сопровождается правожелудочковой недостаточностью, снижением сердечного выброса, хронической гипоксией и системным воспалением, все эти факторы могут вносить вклад в церебральную гипоперфузию, развитие WMH и когнитивную дисфункцию [28, 31, 47].

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что нейровоспаление при ЛГ следует рассматривать не только в аспекте развития психических нарушений, но и как фактор поддержания основного патологического процесса в легких и сердце через дисрегуляцию симпатической нервной системы [29, 30, 32, 42]. Активация микроглии в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и грудном отделе спинного мозга, повышение системных провоспалительных цитокинов (особенно IL-6), активация KP, симпатическая гиперактивность, структурные изменения серого и белого вещества мозга (включая TDP-43 протеинопатию), когнитивные и психические нарушения формируют сложный патогенетический континуум, требующий комплексного подхода к диагностике и терапии [11, 29, 38—42, 45]. Нейропротективные стратегии, направленные на подавление нейровоспаления (например, миноциклин), модуляцию цитокиновых путей и поддержание вегетативного баланса, могут представлять перспективное направление в лечении ЛГ [30, 36].

Психические расстройства при ЛГ представляют собой сложное клинико-патогенетическое явление, в основе которого лежит их взаимосвязь с системными иммуновоспалительными процессами, характерными для основного заболевания. Нейровоспаление, связанное с активацией микроглии и дисбалансом метаболитов кинуренинового пути, играет ключевую роль в патогенезе депрессивных, тревожных состояний, когнитивных нарушений у пациентов с ЛГ. Эти данные подчеркивают необходимость комплексного мультимодального подхода к диагностике и терапии, включая психофармакотерапию и контроль нейровоспалительных процессов. Включение психиатрической помощи в стандарты лечения ЛГ позволит улучшить качество жизни пациентов и снизить риск неблагоприятных исходов, открывая новые горизонты в персонализированной медицине.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Самушия М.А., Клюшник Т.П., Затейщиков Д.А., Тертышник А.М.; сбор и обработка материала — Тертышник А.М.; статистический анализ данных — Тертышник А.М.; написание текста — Тертышник А.М., Клюшник Т.П.; научное редактирование — Самушия М.А., Клюшник Т.П., Затейщиков Д.А., Тертышник А.М.

Contribution of the authors: research concept and design — Samushia M.A., Klyushnik T.P., Zateyshchikov D.A., Tertyshnik A.M.; data collection and processing — Tertyshnik A.M.; statistical data analysis — Tertyshnik A.M.; text writing — Tertyshnik A.M., Klyushnik T.P.; scientific editing — Samushia M.A., Klyushnik T.P., Zateyshchikov D.A., Tertyshnik A.M.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.