Ассоциация уровня кортизола с психопатологическими особенностями депрессии и терапевтическим ответом у женщин

Депрессивные расстройства широко распространены в общей популяции и, по данным ВОЗ, в настоящее время наблюдаются у 6,5% населения, что примерно в 1,5 раза выше, чем до пандемии COVID-19 [1]. В связи с этим представляется крайне актуальным изучение нейробиологических патогенетических механизмов, лежащих в основе развития депрессивных состояний. Одним из перспективных направлений является исследование функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси у пациентов с депрессиями. Несмотря на длительную историю изучения данного вопроса, результаты исследований, касающихся особенностей функционирования ГГН-оси при подобных состояниях, имеют весьма противоречивый характер [2]. Так, в литературе неоднократно упоминается, что для больных с депрессией характерна стойкая гиперкортизолемия [2, 3]. При этом речь идет об умеренном повышении уровня кортизола в сыворотке при отсутствии морфологических изменений гипофиза или надпочечников, а также явных клинических проявлений, характерных для синдрома или болезни Кушинга. Распространенность такого субклинического или «функционального» гиперкортицизма в общей популяции составляет 0,2—2% [4], однако при некоторых хронических соматических заболеваниях, таких как сахарный диабет 2 типа, остеопороз и гипертоническая болезнь, она существенно выше [5]. Ранее мы подробно рассматривали литературные данные по функциональному гиперкортицизму у пациентов с депрессивными состояниями [2].

В большинстве современных работ сообщается о значимом увеличении кортизола у больных с депрессией по сравнению с психически здоровыми лицами; при этом средний уровень кортизола при депрессии, как правило, находится в пределах референсного интервала, а данные о том, у какой части больных с депрессией кортизол превышает верхнюю границу нормы, как правило, не приводятся [6—8]. В крупном метаанализе (354 исследования, 18374 участника) у больных депрессией были выявлены более высокие уровни кортизола, чем в контрольной группе [2]. Повышение уровня кортизола слюны у больных с депрессией выявлено в метаанализе, объединившем 20 исследований (2318 участников), причем эта разница была максимальной в утренние часы [9].

В 1970—80 гг. в литературе неоднократно упоминалось об ассоциации гиперкортицизма с меланхолическим и психотическим вариантами депрессивных состояний. Учитывая патоморфоз клинической картины депрессий в последние десятилетия, представляется актуальным изучение взаимосвязи показателей работы ГГН-оси и психопатологической картины депрессии на современной когорте пациентов.

Следует, однако, отметить, что часть исследований не подтверждают дисфункцию ГГН-оси при депрессии [2, 10, 11]. В крупном метаанализе M. Juruena и соавт. [12] отмечено, что примерно в половине проанализированных исследований не выявлено значимого повышения кортизола у больных с депрессией по сравнению с контрольной группой. В работе A. Oldehinkel и соавт. [2] уровни кортизола в утренние и вечерние часы у пациенток с депрессией значимо не отличались от соответствующих показателей у женщин из группы высокого риска развития депрессии и здоровых лиц. Вечерние показатели кортизола были повышены только в подгруппе женщин с депрессией, которые испытывали социальные проблемы или пережили серьезные психотравмирующие события в течение месяца, предшествовавшего обследованию.

Если относительно ассоциации показателей кортизола и депрессивного расстройства нет единой точки зрения, то в отношении подавления кортизола в ходе малой пробы с дексаметазоном (МПД) у больных с депрессией мнения исследователей практически совпадают. Классический современный вариант МПД предполагает определение кортизола в 8.00 после приема 1 мг дексаметазона в 23.00 накануне. Для депрессии является характерным отсутствие подавления кортизола в МПД (1 мг вечером) ниже 50 нмоль/л; таких пациентов обозначают как «нон-супрессоров». Этот факт свидетельствует о нарушении обратной связи в системе регуляции секреции кортизола на уровне АКТГ-секретирующих клеток гипофиза или о снижении чувствительности глюкокортикоидных рецепторов данной зоны. Отсутствие подавления кортизола при МПД встречается у 43,5% пациентов с депрессией, при этом у здоровых лиц доля «нон-супрессоров», как правило, не превышает 9% [13]. Отсутствие подавления кортизола при МПД после окончания интенсивного курса лечения депрессии (в случае стационарного лечения — перед выпиской из стационара) является плохим прогностическим признаком и ассоциировано с частыми рецидивами депрессивного состояния и неудовлетворительным прогнозом заболевания в целом [14].

Исследование суточного ритма секреции кортизола и оценка подавления его при МПД у больных, страдающих депрессией, может позволить не только уточнить возможные патогенетические механизмы, вовлеченные в развитие заболевания, но и разработать надежные лабораторные маркеры, отражающие его течение и прогноз.

Цель исследования — изучить ассоциацию между показателями кортизола, клинико-психопатологическими особенностями депрессии, ее нозологической принадлежностью, характером терапевтического ответа с учетом катамнестического наблюдения в группе женщин, страдающих депрессивными состояниями.

Работа проведена в рамках научных исследований группы приступообразных эндогенных психозов отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ «НЦПЗ».

Это было когортное исследование с последовательным набором пациенток с депрессиями различной степени тяжести и нозологической принадлежности и последующим проспективным наблюдением. Было обследовано 69 женщин в возрасте от 18 до 50 лет, медиана 22 [19—29] года. В исследовании участвовали только пациентки женского пола, чтобы исключить гендерное влияние на особенности секреции ГГН оси и психопатологические проявления депрессии. Продолжительность психического расстройства составила 7 [5—11] лет, продолжительность текущего депрессивного эпизода — 15 [6—36] мес. Масса тела пациенток исходно составила 61,5 [53—73] кг; индекс массы тела (ИМТ) — 21,8 [19,4—26,5] кг/м². Таким образом, пациентки с ожирением в группе исследования отсутствовали (ожирение также может сопровождаться дисфункцией ГГН оси у определенного процента пациентов). Десять из 69 пациенток проходили лечение и обследование амбулаторно, остальные находились на стационарном лечении в клинике ФГБНУ «НЦПЗ» в период с января 2022 г. по август 2023 г. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «НЦПЗ» (протокол №846 от 23.12.2021 г.), все участники подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациентки получали фармакологическое лечение в соответствии с особенностями психопатологической структуры депрессивного состояния, включавшее антидепрессанты, антипсихотические препараты и нормотимики. Курс электросудорожной терапии (ЭСТ) был проведен 11 из 69 больных (16%).

Терапевтически резистентными (ТРД) в нашей работе признавались такие депрессивные состояния, при лечении которых два полноценных и последовательных курса комбинированной фармакотерапии не сопровождались терапевтическим ответом [15]. Под терапевтическим ответом мы понимали значимое уменьшение симптомов депрессии при клинической оценке врачом-психиатром и уменьшение количества баллов по шкале депрессии Гамильтона не менее чем на 50% от исходного. В зависимости от характера терапевтического ответа исследуемые больные были разделены на группу пациенток с картиной ТРД и группу с депрессиями без признаков резистентности. Для количественной оценки степени резистентности (от 0 до 4 баллов) пациентки были дополнительно разделены на следующие группы (предложено авторами статьи): 0 баллов — достигнут эффект от одного или двух полноценных курсов лечения (нет признаков резистентности); 1 балл — от 3-х курсов медикаментозного лечения; 2 балла — в результате многократной смены курсов терапии; 3 балла — от сочетания лекарственной терапии и немедикаментозных методов, в частности, ЭСТ; 4 балла — отсутствие эффекта несмотря на применение ЭСТ или многократных медикаментозных курсов (абсолютная резистентность к лечению). Период катамнестического наблюдения после выписки из стационара составил 18 [15—24] мес. В зависимости от динамики состояния пациентки были разделены на группы с количественной оценкой катамнеза от 0 до 4 баллов: 0 баллов — нет улучшения вообще, возможно нарастание тяжести депрессии, несмотря на проводимое лечение; 1 балл — достигнут небольшой терапевтический эффект, однако состояние по-прежнему значительно ухудшает качество жизни пациента и затрудняет его социальную и трудовую адаптацию; 2 балла — достигнут полноценный терапевтический эффект, но через непродолжительное время (менее 2 мес.) наступило ухудшение состояния; 3 балла — достигнут полноценный терапевтический эффект, но через 6 мес. наступило ухудшение состояния; 4 балла — достигнута полноценная ремиссия, которая сохраняется длительное время.

В работе использовались клинико-психопатологический, клинико-катамнестический, психометрический, лабораторный и статистические методы. Состояние пациенток оценивалось с помощью шкалы Гамильтона из 21 пункта (HAMD-21) и с помощью индивидуальной регистрационной карты симптомов (ИРК), которая имела сходную структуру со шкалой Гамильтона, однако была более подробной. Использование ИРК обусловлено целью охватить более полный спектр симптоматики депрессии, включая усиление аппетита, экзистенциальные расстройства, сверхценные ипохондрические идеи и т.д. С помощью ИРК количественно оценивались различные облигатные и дополнительные симптомы депрессивного состояния.

В лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ «НЦПЗ» определяли уровень кортизола в сыворотке методом иммуноферментного анализа на анализаторе Multiscan FC (Thermo Fisher Scientific, каталожный №51119000), в утренние часы (в 8.00) референсные интервалы — 180—650 нмоль/л, вечером (в 23.00) — 73—200 нмоль/л. Также проводилась МПД с определением кортизола утром в 8.00 после приема 1 мг дексаметазона накануне вечером (в 23.00); нормальным подавлением считали значения кортизола в ходе МПД <50 нмоль/л. Всем пациенткам оценивали уровень глюкозы в плазме натощак гексокиназным методом (референсный интервал 4,1—6,1 ммоль/л) и уровень общего холестерина в плазме крови натощак унифицированным энзиматическим методом (референсный интервал 0,2—5,2 ммоль/л).

Психометрическое и лабораторное обследование проводили дважды — в момент выраженного депрессивного состояния (не менее 17 баллов по шкале Гамильтона) (1-я точка) и при становлении ремиссии (у стационарных больных — перед выпиской из стационара) (2-я точка). Если ремиссия не была достигнута, то повторное обследование проводилось после окончания интенсивного курса терапии (с дальнейшим переходом на поддерживающее лечение). Одиннадцать больных не завершили курс лечения и досрочно выписались из клиники ФГБНУ «НЦПЗ» (8 из них продолжили лечение в другом медицинском учреждении, о трех сведений нет); для этих больных представлены только данные первоначального обследования.

Статистический анализ осуществлялся с использованием программы Statistica 8.0 for Windows, Release 8.0 (StatSoftInc., США). Для представления количественных данных с распределением, отличающимся от нормального, приведены медиана (Me) и интерквартильный размах [25—75%], для данных с нормальным типом распределения — в виде среднего и стандартного отклонения. Для сравнения групп использовался критерий Манна—Уитни. Для сравнения процентных долей использовался точный тест Фишера и тест хи-квадрат. Критическим значением уровня статистической значимости считалось значение ошибки альфа=0,05.

Депрессивные состояния у пациенток относились к следующим диагностическим рубрикам по МКБ-10: шизотипическое расстройство (F21.3—4+F32.2—3) — 36 из 69 (52%), биполярное аффективное расстройство (F31.4—5) — 10 из 69 (15%), рекуррентное депрессивное расстройство (F33.2—3) — 13 из 69 (19%), шизофрения с приступообразным течением (F20.01+F32.2—3) — 5 из 69 (7%), расстройство личности с фазными аффективными расстройствами (F60.3—7; F61.0+F32.2) — 3 из 69 (4%), шизоаффективное расстройство (F25.1) — 2 из 69 (3%). Показатели шкалы Гамильтона в исследуемой группе при первоначальной оценке соответствовали нормальному распределению, суммарные значения варьировали от 14 до 45, средний балл составил 28±7. При выписке из стационара сумма баллов шкалы Гамильтона составляла 7 [4—10] баллов. Продолжительность стационарного лечения составила 2 [1,5—3] мес., длительность амбулаторного лечения до достижения терапевтического ответа — 4 [2—9] мес.

В зависимости от терапевтического ответа 17 пациенток вошли группу с депрессиями без признаков резистентности, 52 — в группу ТРД. В группе резистентных депрессий отмечалась значимо большая продолжительность психического расстройства по сравнению нерезистентными состояниями — 7 [5—12] и 6,5 [3,5—8,5] года соответственно, p=0,03. При разделении пациентов на группы в зависимости от степени резистентности продолжительность психического расстройства также различалась (рис. 1). У больных с выраженной резистентностью (2—4 балла) продолжительность болезни была значимо больше, чем в остальных группах (p=0,02). Кроме того, длительность заболевания у абсолютно резистентных пациенток также была значимо больше (p=0,048). В группе резистентных депрессий были значимо выше баллы шкалы ИРК, в которой оценивались такие симптомы, как апатия (p=0,044) и деперсонализация (p=0,042).

Рис. 1. Сравнение продолжительности психического заболевания у больных с депрессивными расстройствами, имеющими разную степень резистентности.

Исходные значения утреннего кортизола варьировали от 68,3 до 917,7 нмоль/л, Me — 417,4 [304,6—546,9] нмоль/л, гиперкортизолемия отмечалась у 23% пациенток. Уровень кортизола в сыворотке в вечерние часы (23.00) варьировал от 37,3 до 664,7 нмоль/л, Me — 77,8 [55,7—133,1]. Уровень глюкозы в плазме натощак в обследованной группе составил 5 [4,7—5,2] ммоль/л, уровень общего холестерина — 4,3 [3,7—5,0] ммоль/л.

Показатели кортизола при выраженном депрессивном состоянии у больных с ТРД и без признаков резистентности значимо не отличались.

Значимых корреляций между значениями кортизола (как утренними, так и вечерними), возрастом пациенток, продолжительностью психического расстройства и длительностью текущего депрессивного эпизода не выявлено.

Пациентки были разделены на две подгруппы — у которых депрессия развилась в рамках аффективного заболевания (АЗ) (n=26), и при расстройствах шизофренического спектра (РШС) (n=43). В группах РШС и АЗ утренние уровни кортизола значимо не различались — 412 [304,6—584,2] и 419,1 [301,4—503,7] нмоль/л соответственно (p<0,05). Однако уровни вечернего кортизола у пациенток с депрессиями в рамках АЗ был значимо выше, чем у больных группы РШС — 115,5 [58,4—163,6] и 68,1 [49,1—122,7] нмоль/л соответственно, (p=0,049).

Исходно 69 пациенток прошли обследование, 10 из них обследовались амбулаторно, в связи с этим данные о вечернем кортизоле получены для 59 больных. Из амбулаторных пациенток только у одной отмечалось повышение утреннего кортизола. При обследовании всей группы больных гиперкортизолемия при выраженном депрессивном состоянии отмечалась у 16 из 69 пациенток (23%), гипокортизолемия — у 4 из 69 (6%). Данные об утреннем и вечернем кортизоле у 59 пациенток представлены на рис. 2.

Рис. 2. Исходные показатели кортизола сыворотки при выраженном депрессивном расстройстве.

Значения кортизола в ходе МПД варьировали от 2,8 до 478,1, Me — 45,6 [25,8—78,9] нмоль/л. У 29 из 69 человек (42%) отмечалось отсутствие подавления кортизола в МПД (норма <50 нмоль/л), то есть явления функционального гиперкортицизма. У пациенток с АЗ показатели кортизола в ходе МПД составили 45,2 [25,8—74] нмоль/л, при РШС – 47,6 [26,7—92,9] нмоль/л (p>0,05).

У 18 пациенток отсутствие подавления кортизола в МПД отмечалось при исходно нормальном уровне кортизола утром или вечером. У 10 больных отсутствие подавления кортизола в МПД имелось при исходно повышенном уровне кортизола в утренние или вечерние часы, у одной пациентки — при сниженных показателях и утреннего, и вечернего кортизола.

В норме вечерние значения кортизола составляют не более 50% от утреннего кортизола [16]. При отсутствии заметных различий между утренним и вечерним кортизолом (значения вечернего кортизола превышают 50% утреннего) говорят о сглаженном суточном ритме. Если вечерний кортизол превышает утренний, говорят об инвертированном суточном ритме. Сглаженный суточный ритм отмечался у 10 из 59 обследованных пациенток (17%), у 2 из них имелся инвертированный ритм. При этом сглаженный суточный ритм отмечался у 4 больных с повышенным уровнем кортизола в вечерние часы. У 1 пациентки сглаженный ритм был при сниженных значениях утреннего и вечернего кортизола, у 3 — при нормальных значениях утреннего и вечернего кортизола. Таким образом, нарушения циркадного ритма секреции кортизола преимущественно наблюдались при гиперкортизолемии, однако встречалось также и у больных с нормальными показателями кортизола и даже при его снижении.

Нозологическое распределение пациенток с гиперкортизолемией и с нормальным уровнем кортизола представлено на рис. 3 и 4. В подгруппе больных с повышенным кортизолом значимо чаще диагностировалась приступообразная шизофрения, чем у пациенток с нормальным уровнем кортизола — 3 из 16 (19%) и 1 из 49 (2%) соответственно (p=0,043), по остальным нозологиям различия не были статически значимы.

Рис. 3. Нозологическая принадлежность пациенток с гиперкортизолемией.

Рис. 4. Нозологическая принадлежность пациенток с исходно нормальным уровнем кортизола.

В группе пациенток с исходно сниженным уровнем кортизола, у 1 из 4 депрессия развилась в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, у 2 из 4 — шизотипического расстройства, у 1 –шизофрении приступообразной.

По типологической характеристике депрессивного состояния в группе больных с гиперкортизолемией у 7 из 16 пациенток (44 %) отмечались сложные по психопатологической структуре синдромы: психастеническая депрессия с обсессивными расстройствами, сенесто-ипохондрическая депрессия, деперсонализационная депрессия, депрессивно-бредовое состояние. У 9 больных (66%) депрессии были простыми по структуре: апато-адинамическая, тоскливая, дисфорическая, тревожная. По ведущему аффекту у 4 (25%) преобладала апатия, у 1 (6%) — дисфория, у 8 (50%) — тоска и подавленность, у 3(19%) — тревога. Сумма баллов по шкале Гамильтона составила в среднем 28 [25—30].

В группе с нормальным уровнем кортизола сложные по структуре депрессии встречались у 26 из 49 (53%) пациенток: депрессивно-бредовое состояние, истеродепрессия, деперсонализационная депрессия, астеническая депрессия с когнитивными нарушениями, психастеническая депрессия с обсессивными расстройствами. Простые депрессии встречались у 23 (47%) больных: апато-адинамическая депрессия, тоскливая, тревожная. Что касается ведущего аффекта, то у 20 (41%) преобладала апатия, у 3 (6%) — сочетание апатии и тревоги, у 19 (39%) — тоска и подавленность, у 7(14%) — тревога. Сумма баллов по шкале Гамильтона в данной группе составила в среднем 26,5 [23—32,5].

Таким образом, значимых различий в клинико-психопатологической структуре депрессии и формальной степени ее тяжести у больных с гиперкортизолемией и с нормальным уровнем кортизола не выявлено.

В группе пациенток с гипокортизолемией у 1 из 4 отмечалась деперсонализационная депрессия, у 1 — депрессивно-бредовое состояние, у 1 — депрессия с когнитивными расстройствами неаффективного типа, у 1 — меланхолическая депрессия. У 1 из 4 пациенток ведущий аффект был тревожный, у 3 — тоскливый. Сравнение структуры депрессий у больных с гипокортизолемией и остальных пациенток не представляется возможным ввиду малой численности этой подгруппы.

У больных с простыми депрессиями значения вечернего кортизола были значимо выше, чем в группе сложных депрессий — 130,5 [61,5—317,5] и 67 [48—110,8] нмоль/л, соответственно (p=0,0059), что указывает на возможную более частую гиперфункцию ГГН-оси при простых депрессиях в виде повышения вечернего кортизола.

При психометрической оценке в группе с гиперкортизолемией как утренней, так и вечерней (n=16) отмечались значимо более высокие баллы психомоторной заторможенности (ИРК и шкала Гамильтона), чем у больных с нормальным уровнем кортизола (n=49), p=0,009.

У больных с отсутствием нормального подавления кортизола в МПД (n=29) отмечались значимо более высокие баллы по шкале Гамильтона по оценке ажитации (возбуждения), p=0,045, и по шкале ИРК адинамии (физической слабости), p=0,017 в сравнении с пациентками, у которых результаты МПД были в пределах нормы (n=40).

У пациенток с нарушением циркадного ритма (n=10) отмечались значимо более высокие баллы по шкале ИРК ангедонии, p=0,02, в сравнении с больными с нормальной суточной секрецией кортизола (n=49).

Повторное лабораторное обследование прошли 58 пациенток, из них пятеро обследовались амбулаторно. Гиперкортизолемия отмечалась у 9 из 58 (15%) пациенток, гипокортизолемии — у 1 (2%). Показатели вечернего и утреннего кортизола получены у 53 пациенток (рис. 5).

Рис. 5. Показатели кортизола в динамике на фоне лечения.

Значения кортизола при повторном обследовании в динамике у пациенток с ТРД и без признаков резистентности значимо не отличались.

У 8 из 16 пациенток, имевших повышенный кортизол утром или вечером при выраженном депрессивном состоянии, при повторном обследовании в динамике показатели нормализовались, однако у 3 из 8 сохранялось отсутствие подавления кортизола при МПД, у 1 отрицательная МПД появилась при повторном обследовании в динамике (исходно МПД была положительной). Из описанных 16 больных у 3 депрессия была без признаков резистентности, у 13 — ТРД. Сумма баллов по шкале Гамильтона снизилась на 60 [45—95]%. У 4 пациенток, у которых при выраженном депрессивном состоянии отмечалось снижение кортизола, при обследовании в динамике показатели нормализовались, при этом у 1 больной сохранялось отсутствие подавления кортизола при МПД. У всех 4 пациенток с гипокортизолемией при выраженном депрессивном состоянии отмечалась ТРД.

Из 49 больных с нормальными показателями кортизола при выраженном депрессивном состоянии при повторном обследовании в динамике только у 1 пациентки отмечалось повышение вечернего кортизола, у остальных сохранялись нормальные значения. Снижение суммы баллов по шкале Гамильтона составило 77 [63,5—81]%.

Значения кортизола при выраженном депрессивном состоянии и при повторном обследовании в динамике, в целом по группе, значимо не отличались (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение показателей кортизола при выраженном депрессивном состоянии и при обследовании в динамике на фоне лечения

Примечание. * — критерий Вилкоксона; МПД — малая проба с дексаметазоном.

Пациентки, у которых при первоначальном обследовании повышение или снижение уровня кортизола сопровождалось отсутствием подавления кортизола в ходе МПД, были выделены в отдельную подгруппу (n=10) как имеющие наиболее дисфункциональное состояние ГГН-оси. У этих больных динамика состояния, по данным катамнестического наблюдения, была значимо хуже по сравнению с остальными пациентками (количественная оценка, предложенная авторами статьи) — p=0,042. У пациенток с отрицательной МПД (обследование в динамике на фоне лечения) состояние при катамнестическом наблюдении было значимо хуже (количественная оценка, предложенная авторами статьи), чем у больных с положительной МПД при повторном обследовании (p=0,04).

В зависимости от динамики состояния на фоне терапии (согласно степени редукции баллов по шкале Гамильтона) больные были разделены на две подгруппы: с хорошим терапевтическим ответом (включались как пациентки с ТРД, так и без признаков резистентности) и мало- и некурабельные состояния. У больных с хорошим ответом на лечение уровень кортизола в МПД при повторном обследовании был значимо меньше, чем у некурабельных: — 34,1 [22,8—65,3] и 80,2[66,8—120,8] нмоль/л соответственно, (p=0,02). Остальные показатели значимо не различались.

Значения утреннего кортизола в динамике на фоне лечения у пациентов, которым для достижения эффекта дополнительно потребовалась ЭСТ либо эффект лечения отсутствовал (3 и 4 балла по шкале степени тяжести резистентности), были выше, чем у тех, у кого терапевтический эффект был достигнут только с помощью медикаментозной терапии (0—2 балла по шкале резистентности): 457,3 [401,2—586,8] и 205,2 [34,9—388,4] (p=0,03), хотя в обеих подгруппах эти показатели находились в пределах нормы.

Среди пациенток с ТРД были выделены больные с абсолютной резистентностью к лечению (n=9), у которых не удавалось добиться эффекта путем применения всех возможных методов терапии (включая ЭСТ). Также в группе абсолютно резистентных пациенток значения утреннего кортизола в динамике на фоне лечения были значимо выше (рис. 6).

Рис. 6. Сравнение показателей утреннего кортизола (в динамике на фоне лечения).

1 – группа абсолютно резистентных пациенток; 0 – группа больных, у которых удалось добиться терапевтического ответа.

У абсолютно резистентных больных выявлено значимое повышение показателей кортизола в МПД в сравнении с остальными пациентками как исходно — 79,4 [60,6—99,6] и 42,1 [24,1—68] нмоль/л соответственно, p=0,03, так и при повторном обследовании — 120,8 [74,4—335,7] и 34,9 [22,5—67,5] нмоль/л соответственно, p=0,004.

У 34 из 58 пациенток на фоне лечения депрессивная симптоматика исчезла (сумма баллов шкалы Гамильтона меньше или равна 7, т.е. отмечалась полная ремиссия), при этом показатели кортизола в этой группе не отличались от остальных больных.

Для оценки динамики состояния дополнительно был определен процент снижения суммы баллов шкалы Гамильтона, который рассчитывался как разница между исходной суммой баллов и конечной. Выявлена отрицательная слабая значимая корреляция между уровнем вечернего кортизола исходно и процентом снижения суммы баллов шкалы Гамильтона в динамике от исходного показателя (r=–0,3, p=0,048). Кроме того, значения кортизола в МПД (в динамике на фоне терапии) находились в отрицательной значимой корреляции умеренной силы с процентом снижения суммы баллов шкалы Гамильтона от исходного показателя (r=–0,4, p=0,004). При этом у больных с отсутствием подавления кортизола в ходе МПД в динамике на фоне лечения процент снижения суммы баллов по шкале Гамильтона был значимо меньше, чем у пациентов с нормальными значениями кортизола в ходе МПД — 58,5 [50—77] и 78 [70—87] % (p=0,01).

В проведенной работе оценка функционирования ГГН-оси имела более комплексный характер и проводилась с участием большего числа пациентов, чем во многих ранее опубликованных исследованиях [2, 17, 18]. Помимо определения кортизола в утренние часы проводилось его исследование вечером для оценки суточного ритма секреции, также оценивался уровень кортизола в ходе МПД. Кроме того, особенностью данной работы является комплексный клинико-психопатологический анализ депрессивных состояний и определение их нозологической принадлежности в сопоставлении с показателями функции ГГН-оси.

Частота гиперкортизолемии в проведенном нами исследовании составила 23%, что выше, чем в общей популяции, но в 1,5—2 раза ниже, чем в других работах, посвященных изучению гиперкортицизма при депрессии [2, 6, 7]. Возможно, это объясняется тем, что в указанных исследованиях участвовали пациенты более зрелого возраста, тогда как представленные нами результаты получены в группе больных преимущественно юношеского и молодого возрастного периода. Другой возможной причиной различий полученных данных является патоморфоз депрессивных состояний в последние десятилетия, в частности — уменьшение аффективной насыщенности симптоматики и значительное уменьшение распространенности классической меланхолической депрессии, соответствующей описаниям исследователей XIX—XX вв. [19]. Кроме того, в разных работах использовались разные лабораторные методики определения кортизола. В публикациях отечественных авторов средний уровень кортизола у больных с депрессией был сопоставим с нашими данными — 489±214 нмоль/л (в исследовании контрольная группа отсутствовала) [17]. Похожие результаты были получены и в другом отечественном исследовании: средний уровень утреннего кортизола при депрессии, развившейся в рамках шизофрении, составил 459±66, что значимо превышало уровень кортизола в группе здоровых лиц — 327±126 нмоль/л, хотя оба значения оставались в пределах нормы [18]. В представленной работе повышение уровня кортизола было ассоциировано с психомоторной заторможенностью, а отсутствие нормального подавления кортизола при МПД — с ажитацией и адинамией, что, возможно, отражает влияние нарушения ГГН-оси на моторику. Нарушение циркадного ритма было ассоциировано с ангедонией.

Полученные нами результаты не подтверждают мнение других авторов, что гипокортизолемия ассоциирована с хроническим течением депрессии и апато-адинамической симптоматикой [2, 12], а гиперкортицизм — с тоскливой депрессией и с депрессией с психотическими симптомами [8].

Частота отрицательной МПД при депрессии, по данным литературы, составляет, в среднем, 40% [13], что сопоставимо с полученными нами данными. В ходе исследования было установлено, что результат МПД, проводимой после окончания интенсивного курса лечения (в случае стационарного лечения — перед выпиской из стационара), является наиболее информативным лабораторным параметром, по сравнению с показателями суточной секреции кортизола, для оценки качества терапевтического ответа.

Случаи ассоциация депрессивного состояния и стойкого лабораторного гиперкортицизма являются сложной дифференциально-диагностической задачей для практического врача, так как в ряде случаев требуется исключение у больного начальных стадий синдрома или болезни Кушинга. Это особенно касается пациентов, у которых после достижения ремиссии депрессивного состояния уровень кортизола не нормализуется. Вопрос, у какой части пациентов, страдающих депрессией, которая сопровождается длительной гиперфункцией ГГН оси, имеется недиагностированный синдром или болезнь Кушинга, остается открытым. В литературе представлены описания единичных случаев депрессии, резистентной к терапии, с последующим выявлением синдрома или болезни Кушинга [20—22]. Нужно отметить, что протоколы дифференциальной диагностики гиперкортицизма, ассоциированного с депрессией и начальными стадиями синдрома или болезни Кушинга, практически не разработаны.

В проведенном нами исследовании изучалась ассоциация показателей работы ГГН-оси с резистентностью депрессивных состояний к проводимому лечению, причем использовалась классификация резистентности по степени тяжести. Число публикаций в доступной литературе, посвященных данной тематике, крайне ограничено. Отсутствие различий в показателях кортизола у пациенток с картиной ТРД и у больных без признаков резистентности в нашем исследовании, по-видимому, связано с неоднородностью группы пациенток с ТРД в патогенетическом отношении. Тем не менее результаты представленного исследования позволяют предположить, что у больных с абсолютной резистентностью к лечению и тех пациенток, у которых удалось добиться эффекта только после применения немедикаментозных лечебных методов (ЭСТ), отмечается гиперфункция ГГН-оси. Этот факт позволяет рассматривать возможность применения антиглюкокортикоидных препаратов как дополнительную лечебную стратегию в данной группе пациентов.

Таким образом, по результатам проведенного исследования можно заключить, что в группе пациенток, страдающих депрессией, частота дисфункции ГГН-оси превышает аналогичный показатель в общей популяции; частота гиперкортизолемии составила 23%, гипокортизолемии — 6%. Характерным для больных с депрессией является отсутствие подавления уровня кортизола в ходе МПД ниже 50 нмоль/л; такой феномен встречается в 42% случаев. Нарушения работы ГГН-оси, по-видимому, ассоциированы со следующими клиническими проявлениями: психомоторная заторможенность, адинамия, ажитация и ангедония. При этом ассоциации между возрастом пациенток, продолжительностью психического расстройства и показателями, свидетельствующими о нарушениях функционирования ГГН-оси не выявляется. Отсутствие подавления кортизола в ходе МПД является наиболее достоверным лабораторным маркером, предсказывающим трудности в терапии депрессивного состояния. Наиболее неблагоприятным в плане ответа на лечение и дальнейшего прогноза заболевания является сочетание отклонений от нормы показателей кортизола (в утренние или вечерние часы) и факта отсутствия подавления кортизола в ходе МПД. Важно отметить, что наличие абсолютной резистентности к лечению депрессивных расстройств было отчетливо ассоциировано с дисфункцией ГГН-оси. Проведенная работа свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения функционирования ГГН-оси при депрессивных состояниях на более крупной выборке пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.