Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у ВИЧ-позитивных пациентов

Вторичные заболевания при ВИЧ-инфекции, затрагивающие ЦНС, представляют серьезную проблему в клинической практике. Среди них прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) является грозным и опасным осложнением и одной из одиннадцати ключевых оппортунистических инфекций ЦНС у ВИЧ-позитивных лиц.

ПМЛ — редкое тяжелое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание головного мозга, сопровождающееся невоспалительным поражением белого вещества больших полушарий, мозжечка, ствола, которое возникает на фоне иммунносупрессии различного генеза, в том числе ВИЧ-инфекции [1—4].

Этиология связана с полиомавирусом семейства Polyomaviridae, который распространен у позвоночных. К настоящему времени известно от десяти [2] до четырнадцати видов [3] такого вируса, поражающих человека. Активация латентного, условно-патогенного человеческого вируса Humanpolyomavirus 2 (JCPyV) — пусковой фактор ПМЛ [1—3].

Первое описание 2 случаев, похожих на ПМЛ, было сделано в 1930 г. J. Halervorden. Термин был введен в 1958 г. K. Astrom и соавт. [5]. Данное заболевание впервые было описано при иммунной дисфункции, связанной с лимфопролиферативной патологией: ходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Этиология ПМЛ была установлена в 1971 г., когда из мозга больного J. Cunningham (Джона Каннингема) был выделен вирус, получивший вначале название по имени этого больного — JC-вирус [6, 7].

Эпидемиология. Данная инфекция встречается примерно с равной частотой у мужчин и женщин, обычно в возрасте около 50 лет [8]. В период с 1958 по 1984 г. описано всего 230 случаев ПМЛ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. В США при анализе данных всех больных, выписанных из стационара с 1958 по 2005 г. выявлено 9675 случаев этого заболевания, при этом 82% составили пациенты с ВИЧ-инфекцией [9]. В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост количества случаев ПМЛ.

В 2001—2002 гг. фиксировалось 0,07 случаев ПМЛ на 100 больных с ВИЧ [7]. В зарубежных публикациях говорится, что распространенность данного заболевания составляет 1:200 000 человек [10]. Другие авторы указывают частоту данной нозологической формы на уровне 1% среди больных со СПИДом [11].

В исследовании, проведенном с 2005 по 2010 гг., было зафиксировано всего 6 случаев ПМЛ среди 17 ВИЧ-позитивных пациентов с неврологической симптоматикой, которые проходили лечение в центре по борьбе и профилактике ВИЧ-инфекции Нижнего Новгорода [12]. В.И. Шахгильдян и соавт. [13] показали, что в 2012—2013 гг. у 0,9% (n=9) больных среди 992 пациентов с ВИЧ-инфекцией причиной летальных исходов явилась ПМЛ. В предыдущее десятилетие распространенность составляла 1,3 на 1000 ВИЧ-инфицированных [14].

По данным С.Л. Вознесенского и соавт. [15], ПМЛ наблюдалась у 2,1% пациентов, изначально госпитализированных с диагнозом нейроинфекции. Б.С. Белов [9] представляет данные о распространенности заболевания: 1:20 000 ВИЧ-инфицированных. В 2014—2016 гг. в Челябинске было зафиксировано 10 летальных случаев ПМЛ, верифицированных данными нейровизуализации и патолого-анатомического исследования [16].

В анализе данных за 2015—2016 гг. в Республике Беларусь (Минск) было обнаружено, что ²/₃ всех случаев поражения ЦНС у лиц, живущих с ВИЧ, обусловлены тремя заболеваниями: токсоплазмозом, криптококковым менингитом или менингоэнцефалитом и ПМЛ [17]. Распространенность последнего среди этих заболеваний равнялась 11,5%, оно было причиной летальных исходов в 36,3% случаев в стационаре. Авторы отмечают 100% летальность при данном заболевании [17]. Другое исследование, проведенное в республике Беларусь в 2012—2018 гг., продемонстрировало, что ПМЛ стала второй по частоте встречаемости оппортунистической инфекцией после пневмоцистной пневмонии, которая привела к летальному исходу 11,6% пациентов с ВИЧ-инфекцией [18].

Из 300 ВИЧ-инфицированных взрослых, которым в 2012—2018 гг. в центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и в клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина (Санкт-Петербург) проводили нейрорадиологическое обследование (МРТ головного мозга), только у 5,3% (n=16) была вывялена ПМЛ. При этом среди оппортунистических поражений мозга она была на втором месте после токсоплазмоза [19].

Среди ВИЧ-индикаторных заболеваний, выявленных у пациентов с ВИЧ-инфекцией в 2018 г. на территории России, доля случаев ПМЛ составляла <1%, в 2019 г. — 0,9% [20, 21]. В целом, как указывают исследователи, около 85% пациентов с ПМЛ — лица с ВИЧ-инфекцией стадии вторичных заболеваний — 4B [16, 22].

Годовая заболеваемость ПМЛ в Финляндии за 2004—2014 гг. составила 0,072 на 100 000 человеко-лет. Средний возраст составил 57 лет (22—88 лет) без половых различий [23]. Общая заболеваемость ПМЛ во Франции с 2010 по 2017 гг. была стабильной в течение периода исследования и составляла 0,11 на 100 000 человеко-лет, уровень смертности в течение 1 года — 38,2%. Среди факторов риска были описаны пожилой возраст и мужской пол [24].

Патогенез. Исследований, касающихся механизма заражения полиомавирусом немного, предполагаются аэрогенный и фекально-оральный пути, которые реализуются в раннем детском или младшем школьном возрасте бессимптомно с хронической персистенцией. Проникая в организм, вирус проходит через лимфоидные ткани миндалин. Персистенция вируса в организме человека носит многолетний бессимптомный характер [1, 20].

У 50—60% лиц в возрасте от 20 до 50 лет к данному вирусу вырабатываются специфические антитела. T. Weber и соавт. [25] обнаружили антитела к JCPyV у 86% взрослого населения. Серопозитивность колеблется от 33 до 91% [2]. В 10—20% наблюдений отмечается развитие ПМЛ у лиц с ослабленным иммунитетом при первом контакте с вирусом [11].

Жизненный цикл JCPyV сложен, многие аспекты являются спорными, например место и механизм реактивации, связь между архетипической передаваемой формой вируса и патогенной нейровирулентной формой-прототипом [2, 3, 6].

Т.Е. Шмидт и другие исследователи [3, 4, 7] описывают три фазы заболевания ПМЛ. Первая фаза наблюдается у большинства представителей популяции (асимптомное инфицирование), вторая фаза — персистирование в почках, костном мозге и селезенке. Патологический процесс в ЦНС относят к третьей фазе болезни. Этому предшествуют иммунологические изменения. Активация вируса происходит обычно при уровне CD4+ T-лимфоцитов <100/мкл [9, 17]. Имеются работы, указывающие на возникновение ПМЛ и при отсутствии тяжелого иммунодефицита, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции с уровнем CD4 >200 кл/мкл [14, 26—28]. Клеточный иммунитет непосредственно связан с цитотоксическими CD8+ T-лимфоцитами, которые убивают инфицированные JCPyV клетки в случае их узнавания. Наличие достаточного количества этих типов CD8+ T-лимфоцитов, специфичных для данного вируса, снижает риск развития ПМЛ, а в случае ее развития улучшает прогноз [9]. JCPyV-специфичные цитотоксические T-клетки связаны с ранним контролем ПМЛ, увеличение их количества предшествует улучшению неврологического состояния, при уменьшении их уровня наблюдалось клиническое обострение симптоматики ПМЛ [29—31]. Однако для клинической практики маркеры JCPyV-специфичного клеточного иммунного ответа пока не разработаны. Таким образом, при ВИЧ-инфекции нарушается функция и снижается уровень CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, что приводит к активации JCPyV и прогрессированию заболевания.

Известно, что на фоне продолжительного иммунодефицитного состояния JCPyV проникает через гематоэнцефалический барьер [3, 7, 29]. В ЦНС основной мишенью для данного вируса являются олигодендроциты, он связывается с этими клетками через серотониновый 5-гидрокситриптамин-2A рецептор [29]. Олигодендроциты — это клетки ЦНС, формирующие миелиновую оболочку нервных волокон, обеспечивающие нейрональную проводимость и трофическую поддержку подлежащих нейронов. Гибель этих клеток приводит к потере нейрональной проводимости, что в конечном итоге приводит к развитию поражения белого вещества. Другие клетки, функции которых значимо нарушаются, — это астроциты. Они поддерживают функции других клеток головного мозга, участвуют в метаболических, трофических процессах и регуляции процессов миелинизации [3]. Вирус инфицирует не только клетки нейроглии (олигодендроциты, астроциты), но и агранулоциты, клетки-предшественники гемопоэтических клеток в костном мозге. При дальнейшей реактивации вируса происходит массивная гибель глиальных клеток с последующим развитием литического демиелинизационного процесса с последующей дисфункцией и гибелью нейронов [17].

У больных развивается мультифокальный демиелиниззирующий процесс в любом отделе ЦНС с формированием очагов от 1 мм до нескольких сантиметров. Симптомы поражения спинного мозга наблюдаются крайне редко [32]. Демиелинизация с течением болезни имеет тенденцию к распространению и возникновению в центре очагов некротической полости. Признаки воспаления при этом отсутствуют [1, 7, 11, 33—35].

Есть мнение, что с началом антиретровирусной терапии (АРВТ) в течение первых 4—8 нед либо с ее возобновлением после перерывов при восстановлении иммунной системы может развиваться воспалительная форма ПМЛ [19]. Ее отличительными особенностями являются наличие воспалительных изменений в тканях головного мозга. Это связано с тем, что клеточный иммунный ответ важен и необходим при ПМЛ, однако быстрое глобальное восстановление иммунной системы не всегда может быть благоприятным, и способно вызвать воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ). ВСВИ представляет воспалительную аутоиммунную реакцию, связанную с восстановлением иммунной системы после периода иммуносупрессии. Критериями данного состояния являются: начало АРВТ или ее возобновление, выраженная иммуносупрессия в анамнезе (количество CD4-лимфоцитов <50 кл/мкл), повышение уровня CD4-лимфоцитов после начала/возобновления АРВТ, высокая вирусная нагрузка до начала лечения и быстрое ее снижение в ответ на терапию, необъяснимое ухудшение неврологического статуса и отрицательная динамика по МРТ [34, 36, 37].

Для данного вида инфекций характерен феномен «зоопарка», когда у пациента с нарушением T-клеточного иммунитета отмечается поражение ЦНС, вызванное несколькими возбудителями [17].

Клиническая картина ПМЛ. СПИД и лимфопролиферативные заболевания ранее являлись единственными факторами риска ПМЛ, в настоящее время также встречаются лекарственно-индуцированные варианты болезни при отсутствии ВИЧ-инфекции. ПМЛ при последних отличается более благоприятным течением и возможностями для профилактики [4, 9].

Клиническая картина неоднородна. Имеются работы, которые указывают, что более высокая распространенность и смертность от ПМЛ наблюдаются у мужчин [24]. К настоящему времени выделяют 5 основных форм ПМЛ [3, 34, 38, 39].

Специфической общей клинической картины в настоящий момент исследователи не описывают, и часто данная патология является первым проявлением СПИДа [9]. Заболевание начинается подостро в течение нескольких дней или постепенно, когда наблюдается возникновением симптомов в течение недель или даже месяцев. Лихорадка и другие общеинфекционные симптомы для данного заболевания не характерны. Однако, учитывая наличие у ВИЧ-позитивных пациентов других инфекционных заболеваний, повышение температуры тела может иметь место. Например, в одном исследовании у 51% (n=124) пациентов отмечалась лихорадка до 38 °C и выше [1, 21, 39—41]. Общемозговой симптоматики обычно не бывает, даже на поздних стадиях заболевания [17]. Менингеальный синдром наблюдается нечасто и, вероятно, является проявлением одной из форм болезни. В одном из исследований симптомы раздражения мозговых оболочек имелись у 17% пациентов [8—10, 21].

Распространенность судорожных состояний составляет в среднем от 20% до ¹/₃ пациентов. Подавляющее большинство приступов было очаговым, соответствовало локализации поражений ПМЛ, большинство из них имело двигательный компонент, предположительно, возникающий в лобных долях [3, 7—9, 14, 17, 28, 39—42].

Учитывая вышеперечисленное, предварительный диагноз ПМЛ обычно устанавливается при появлении неврологических симптомов, таких как пирамидная и мозжечковая симптоматика, нарушение высших корковых функций и психических нарушения. Однако симптоматика может отличаться в зависимости от той клинической формы болезни, которая может наблюдаться у того или иного пациента.

Ниже представлена характеристика особенностей клинических проявлений отдельных нозологических форм болезни, вызванной JCPyV, с учетом современных представлений.

Классическая форма ПМЛ. Неврологический дефицит при заболевании соответствует областям демиелинизации головного мозга. В клинической картине могут отмечаться проявления синдрома угнетения сознания вплоть до комы. Для данной формы характерны полушарные поражения. Очаговая симптоматика может быть многообразной, зависит от локализации очага и может наблюдаться в 98% случаев. Чаще повреждаются пирамидные тракты с развитием парезов и плегий в 72% наблюдений [3, 21, 40]. Сенсорные расстройства в большинстве случаев проявляются гемипарестезией [9].

Локальные корковые нарушения, связанные с топической локализацией очага, встречаются при ПМЛ. Речевые нарушения (до 60% наблюдений) могут быть представлены сенсорной и моторной афазиями [3, 20, 21, 41]. Возможна зрительная агнозия и другие корковые нарушения: аграфия, акалькулия, апраксия [17].

Ряд авторов указывают на встречаемость гемианопсии при ПМЛ [8—10, 17, 40, 43]. Н.В. Соловей и соавт. [17] отмечали проявления гомонимной гемианопсии с корковыми нарушениями (зрительная агнозия, корковая слепота) как диагностические значимые, так как данные проявления не характерны для других оппортунистических поражений ЦНС.

Поражение зрительного нерва и спинного мозга, в отличие от других демиелинизирующих процессов в ЦНС, не наблюдается [44].

Стволовая симптоматика встречается в 10 раз реже полушарной. При локализации патологического процесса в мозжечке соответствующие проявления могу быть как при классической, так и при воспалительной формах заболевания [7, 40]. Возможны изолированные мозжечковые симптомы, атаксия, дизартрия, дисметрия [8, 17].

Психические нарушения при ПМЛ в литературе освещены скудно. Эти расстройства могут наблюдаться с самого начала заболевания и по мере роста очагов и увеличения их количества становятся более тяжелыми. Чаще встречается когнитивный дефицит разной степени выраженности [17, 21, 40, 44]. В некоторых случаях может отмечаться спутанность сознания. Имеются публикации, указывающие на психопатические и поведенческие нарушения в форме расстройств личности [11, 17, 44]. Могут быть изменения характера и поведения в форме эксплозивного поведения, эмоционально-волевые нарушения в виде лабильности эмоциональной сферы. Поведенческие нарушения могут иметь черты «лобной психики». В некоторых случаях у пациентов отмечают проявления апатии [43]. Продуктивная симптоматика представлена идеями персекуторного содержания (подозрительность, настороженность) и отрывочными слуховыми галлюцинациями [8, 45]. Вместе с тем в литературе есть упоминания об отсутствии психических нарушений при некоторых формах ПМЛ [12, 38].

Воспалительная форма ПМЛ. Данная форма болезни отличается наличием воспалительных изменений в мозговом веществе. Этот вариант наблюдается при ВСВИ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в первые месяцы применения АРВТ [20]. Выделяют ВСВИ асимптомный, с клиническими проявлениями и катастрофический. Все клинически выраженные варианты сопровождаются резким ухудшением состояния на фоне начатой АРВТ с более грубой неврологической симптоматикой и угнетением сознания. Также у больных может развиться рецидив первоначальных симптомов, связанных с инфекцией, или появляться новые симптомы воспаления, такие как лихорадка, головная боль. Течение данной формы крайне неблагоприятно, возможно молниеносное течение и, когда воспалительная реакция становится излишней и не поддается контролю, возможен летальный исход.

В зависимости от локализации патологического очага при этой форме могут отмечаться симптомы поражения средних ножек мозжечка и моста, полушарий мозжечка. Для этой формы характерны очаги в мозге, количество и размер которых в динамике увеличиваются, они накапливают контраст. Биопсия выявляет как демиелинизирующие поражения, так и тяжелое воспаление с массивной инфильтрацией T-клеточных лимфоцитов и макрофагов без обнаружения вируса [46].

Нейронопатия зернистых клеток мозжечка. При этой форме страдают исключительно зернистые клетки мозжечка, без поражения глиальных клеток. Иногда ее рассматривают как самостоятельное заболевание, коморбидное ПМЛ [3]. Клинические проявления этой формы включают мозжечковую атаксию и дизартрию [20].

В исследованиях было обнаружено, что в крайне редких случаях клиническая картина ПМЛ может сопровождаться симптомами менингита [3, 6]. Показано, что ДНК вируса JCPyV может находиться в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с менингитом при отсутствии ВИЧ-инфекции. Это обстоятельство представляет особый интерес с точки зрения исследований и диагностики, поскольку связь между JCPyV и менингитом требует дальнейшего изучения для понимания возможных механизмов развития этого редкого, но значимого клинического феномена.

Энцефалопатия, вызванная JCPyV. Клинические признаки данной формы описаны в литературе недостаточно [7, 28, 47, 48]. Исследователи упоминают о психических расстройствах при отсутствии очаговой симптоматики. Патоморфологические особенности включают поражение преимущественно пирамидных клеток и астроцитов серого вещества и на границе с белым веществом, сопровождающееся некрозом при отсутствии типичной демиелинизации. Последний факт объясняет отсутствие очаговой симптоматики [9, 47].

При ПМЛ наблюдаются различные коморбидные заболевания. Частым представителем среди них является распространенный кандидоз [12]. Кроме того, исследователи отмечают до 80% распространенность следующих коморбидных состояний: алкоголизм, наркомания, хронический вирусный гепатит C. У 30% больных ПМЛ сочеталась с саркомой Капоши, кандидозным эзофагитом или пневмоцистной пневмонией [16]. Имеются сведения о возникновении ПМЛ после лечения токсоплазмоза головного мозга с летальным исходом [49].

Лабораторная диагностика. Изменения в ЦСЖ могут отсутствовать или быть неспецифичными. Полностью нормальные показатели в ЦСЖ имеются примерно у ¹/₄ больных. Иногда, реже, чем при других инфекциях, могут наблюдаться повышение уровня белка и лимфоцитарный плеоцитоз, не превышающий двузначных цифр [1, 16, 17, 21, 42, 50].

По современным представлениям, диагноз ПМЛ считается лабораторно подтвержденным при наличии ДНК JCPyV в ЦСЖ больного по данным ПЦР. Клиническую эффективность и чувствительность данного теста описывают в зависимости от количества копий вируса в образце — 72—100%, специфичность — 92—100% [13, 17]. Однако Т.Е. Шмидт [7], Б.С. Белов [9] и M. White и соавт. [2] указывают, что могут быть ложноотрицательные результаты у пациентов как на фоне АРВТ, так и без нее, даже при характерных для ПМЛ симптомах и данных МРТ головного мозга.

Некоторые исследователи приводят данные о том, что АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией снижает достоверность анализа до 58% [8]. Это связано с возможностью подавления репликации вируса и снижением концентрации вирусной ДНК в ЦСЖ на фоне восстановления иммунитета при АРВТ. В то же время возможны отрицательные результаты ПЦР и при отсутствии АРВТ из-за полиморфизма вирусной ДНК. Таким образом, отсутствие обнаружения ДНК JCPyV методом ПЦР в ЦСЖ не исключает диагноз ПМЛ.

Высказывается мнение, что перспективным может быть измерение вирусной активности, но этот метод еще не разработан [2]. Имеются немногочисленные работы, которые оценивали вирусную нагрузку у пациентов с данным заболеванием. Исследование 8 больных с ПМЛ зафиксировало большой разброс количества копий вируса, от 63 до 28 350 на 1 мл. Отмечается, что виремия встречается далеко не всегда [43]. Эти особенности создают дополнительные трудности и смещают акцент диагностики на методы нейровизуализации и биопсию мозга.

Проводились немногочисленные исследования уровня антител к вирусу JCPyV в динамике. C. Warnke и соавт. [51], основываясь на коротком по времени наблюдении, сообщили, что начало ПМЛ в 5 случаях сопровождалось увеличением уровня антител в сыворотке крови. По результатам длительного исследования, сообщается о значительном и существенном увеличении индекса анти-JCPyV с течением времени [52].

Имеются сообщения о возможности использования L-селектина [CD62L] в качестве биомаркера для ВИЧ+ ПМЛ [53]. Еще одним потенциальным биомаркером для ПМЛ является C-реактивный белок. Обнаружена тесная корреляция между вирурией JCPyV, высоким уровнем антител к данному вирусу и повышенным уровнем этого белка в сыворотке, что может указывать на возможность использования этого маркера в качестве индикатора реактивации JCPyV [54].

Регуляторный белок JCPyV, агнопротеин, высвобождается во внеклеточный матрикс из клеток, инфицированных JCV, при активной репликации вируса. Возможно, что его обнаружение в клинических образцах может служить потенциальным биомаркером активации JCPyV [55].

Другие лабораторные отклонения, связанные с изучаемым заболеванием, описываются крайне скудно. Имеются данные, указывающие на снижение уровня CD4+-лимфоцитов у пациентов. Например, в одном исследовании у всех пациентов [n=6] этот уровень был снижен и составлял от 30 до 300 клеток в 1 мкл [12]. Другое исследование показало, что у 90% пациентов с ПМЛ заболевание развилось без применения АРВТ при уровне CD4+ <50 клеток в 1 мкл [16]. Кроме того, риск летального исхода оказался в 2,7 раза выше у больных с количеством CD4+-лимфоцитов <100 клеток в 1 мкл по сравнению с пациентами, у которых это количество превышало данный показатель [21].

Патоморфологические методы диагностики являются «золотым стандартом» для подтверждения ПМЛ. Чувствительность биопсии головного мозга оценивается в 64—96%, а специфичность — в 100% [6, 9, 10]. Процедура биопсии может сопровождаться побочными эффектами, которые отмечаются у 2,9% пациентов, и осложнениями, которые возникают в 8,4% случаев. В связи с этим решение о проведении биопсии и риски, связанные с процедурой, должны быть тщательно взвешены для каждого конкретного пациента [20]. Впервые патоморфологическую триаду ПМЛ характеризовали следующим образом: демиелинизация, «причудливые» астроциты, увеличение ядер олигодендроцитов [5].

При общем обследовании головного мозга выявляются характерные демиелинизированные бляшки, обычно поражающие подкорковое белое вещество. Эти бляшки мягкие по консистенции, обесцвечиваются до коричневато-желтого цвета и имеют неправильную форму с незаметными границами. Чаще они являются мультифокальными и в запущенных случаях могут сливаться, что приводит к образованию кавитации. В тяжелых случаях демиелинизированные поражения также могут обнаруживаться в мозжечке, базальных ганглиях и стволе мозга, всегда поражая белое вещество [2, 56, 57].

ПМЛ при ВИЧ часто проявляется очень крупными очагами, часто с некротизирующими поражениями. Часто встречались частичное поражение коры мозга и глубокого серого вещества, инфратенториальные поражения наблюдались более чем в ³/₄ случаев. Периваскулярные мононуклеарные инфильтраты в очагах указывали на неблагоприятное клиническое течение заболевания.

При микроскопии измененных участков дифференцируются очаги демиелинизации, на фоне которых определяются олигодендроциты с увеличенными гиперхроматичными ядрами [4, 9, 29]. Эти инфицированные клетки примерно в 2—3 раза крупнее нормальных. Они содержат аномальные гомогенные амфифильные или эозинофильные включения, что указывает на вирусную природу болезни [3]. Ядра тоже увеличены, хорошо прокрашиваются и содержат включения, представляющие собой скопления частиц JCPyV. При более крупных демиелинизированных поражениях увеличенные олигодендроциты с включениями располагаются преимущественно по краям бляшек.

Вторым характерным признаком является обнаружение неопластоидных гигантских астроцитов с плеоморфными многодольчатыми гиперхроматическими ядрами неправильной формы и фигурами митозов в центральных отделах очагов. Количество данных клеток может варьировать от очага к очагу [29, 58—60]. Такой внешний вид астроцитов иногда напоминает опухолевые клетки («причудливые» астроциты). Воспалительная реакция для патологического процесса нехарактерна.

На поздней стадии заболевания демиелинизированные бляшки содержат пенистые макрофаги, которые участвуют в фагоцитозе продуктов распада миелина, возникающих в результате лизиса олигодендроцитов [2].

Гистологически подтвержденный диагноз ПМЛ устанавливается в случае выявления характерной морфологической картины в биопсийном материале мозга больного и выявления JCPyV молекулярно-биологическими методами. В отсутствие биопсии, которая сегодня часто не считается необходимой, широко используемый комплексный подход к диагностике основан на выявлении JCPyV в ЦСЖ с помощью ПЦР, характерной клинической картине и картине МРТ, соответствующих ПМЛ при исключении другой патологии [38, 40].

Методы нейровизуализации имеют наибольшее значение для диагностики различных вариантов ПМЛ. КТ головного мозга выявляет типичные признаки заболевания в 46% наблюдений, МРТ головного мозга — в 69% [10, 21]. Они выявляют довольно характерные одиночные или множественные очаги изменения белого вещества, не вызывающие смещения срединных структур и не накапливающие контраст, не соответствующие зонам кровоснабжения ветвей церебральных артерий.

При КТ в белом веществе видны неконтрастируемые гиподенсные очаги пониженной плотности без признаков отека и смещения срединных структур с расположением в теменно-затылочной области [10, 20, 28, 60].

Более чувствительным для выявления демиелинизационных процессов является МРТ. M. Whiteman и соавт. [61] на основании данных 47 пациентов впервые систематизировали типичные МРТ-признаки ПМЛ. В дальнейшем характерными признаками признавались сливные, крупные [44], двусторонние, но асимметричные, чаще супратенториальные очаги преимущественно в белом веществе головного мозга. Не исключено и одностороннее поражение либо возникновение лишь одного очага. Такие единичные очаги, ограниченные субкортикальными U-образными волокнами [40], могут быть ошибочно приняты за ишемический инсульт. Типичное расположение очагов — теменные и затылочные доли, реже — лобные доли и мозолистое тело [2, 9, 20, 40, 62]. Поражение белого вещества начинается с подкорковых областей, с дальнейшим распространением на глубинные отделы белого вещества — в семиовальный центр и перивентрикулярно [11]. Поражение внутренней и наружной капсул для ПМЛ нехарактерно. В патологический процесс могут вовлекаться средние ножки мозжечка, мост, мозжечок. Из варолиева моста очаги могут распространяться в средний или продолговатый мозг. Изолированное поражение белого вещества мозжечка или продолговатого мозга встречается крайне редко. A. Boster и соавт. [44], а также M. White и соавт. [2] отмечают, что серповидные поражения мозжечка наблюдались только у пациентов с ПМЛ и являются уникальными для них. Иногда могут страдать некоторые участки серого вещества (зрительный бугор, реже — базальные ганглии).

В T1-режиме очаги ПМЛ гипоинтенсивные, четкие и не накапливают контраст, в T2 и T2-FLAIR они гиперинтенсивные или высокоинтенсивные с нечеткими границами [2, 17, 40]. При прогрессировании или инволюции очагов в центре них могут образовываться некротические полости или микрокисты [7, 39, 40, 44, 60—63].

В режиме DWI в остром периоде заболевания может отмечаться патологическая зона, состоящая из центрального компонента пониженной интенсивности МР-сигнала с повышенным коэффициентом диффузии и периферическими участками повышенной интенсивности, которая с течением времени снижается, отражая разрешение острого процесса. Размер очагов обычно >30 мм [60, 64, 65].

Поражения этого типа не вызывают масс-эффекта и обычно не накапливают контрастное вещество [2, 17], за исключением случаев синдрома восстановления иммунной системы [40].

Отличия МРТ-картины при воспалительной форме ПМЛ заключаются в большем размере и количестве очагов, накоплении контраста и наличии масс-эффекта с вазогенным отеком, что говорит об остром воспалительном демиелинизирующем процессе [7, 19, 46, 60]. Иногда МРТ-картина ПМЛ может быть представлена мелкими множественными очагами с тенденцией к слиянию и умеренно выраженным перифокальным отеком, расположенными в корковом и подкорковом белом веществе [12]. Рентгенологически распространенное заболевание на момент постановки диагноза присутствует в 71% случаев со смертельным исходом [40].

При оценке параметров электроэнцефалограммы практически всегда выявляется локальное или генерализованное замедление ритмов или пароксизмальная активность, при этом изменения могут опережать нейрорадиологическую картину [28].

Таким образом, ПМЛ является редким, диагностически трудным неврологическим заболеванием с потенциально высокой летальностью [66], вопросы ранней своевременной диагностики которого еще планируется глубоко изучить и оценить. Наличие ВИЧ-инфекции как основного фактора риска развития ПМЛ увеличивает не только тяжесть заболевания, но и развитие других оппортунистических процессов и коморбидных нозологий, заметно повышает риск фатального исхода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.