Нейропротекция при постковидных когнитивных нарушениях

Обзор информационных ресурсов позволяет констатировать, что данные о последствиях новой коронавирусной инфекции COVID-19 вызывают значительный интерес исследователей [1,2]. Имеются данные, что постковидные нарушения не прекращаются с разрешением острого инфекционного процесса, а могут длительно сохраняться в период реконвалесценции, рецидивировать, приобретать хроническое течение с неясным отдаленным прогнозом, принимая участие в образовании так называемого мультисистемного синдрома. Такой симптомокомплекс описывается терминами «длинный ковид», «длительный ковид» и др., хотя более точным является определение «постковидный синдром» [3—6]. Постковидные нарушения (ПКН) разделяют на затяжные — от 12 до 24 нед и отдаленные— свыше 24 нед [7, 8].

Спектр ПКН многогранен. Наиболее значимыми являются когнитивные нарушения (КН), затрудняющие ежедневное социальное функционирование, ограничивающие мобильность, способность к самообслуживанию и межличностному взаимодействию, снижающие качество жизни пациентов [9—11]. Частота постковидных КН достигает 60—80% [12, 13], они включают нарушение внимания (переключение и удержание), памяти (кратковременная, зрительно-пространственная, вербальная), исполнительных функций (планирование, целеполагание, определение последовательности действий, абстрагирование) [14,15]. Кроме того, постковидные КН тесно связаны с астенией, тревожно-депрессивными расстройствами, инсомнией [16, 17]. Их выраженность может коррелировать с тяжестью COVID-19, уровнем гипоксемии, D-димера, С-реактивного белка, изменениями белого вещества, по данным МРТ головного мозга [18—21], преморбидными КН, наличием сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, метаболический синдром, сахарный диабет) [7, 22]. Вместе с тем описаны случаи развития постковидных КН у молодых пациентов с легким течением COVID-19, отсутствием клинически подтвержденных факторов сердечно-сосудистого риска и осложнений новой коронавирусной инфекции.

Механизмы развития ПКН многообразны и до конца не изучены. Не вполне понятно, являются ли КН у пациентов, перенесших COVID-19, обратимыми или представляют часть цереброваскулярного или нейродегенеративного процесса либо являются следствием непосредственного поражения вещества головного мозга, запущенного новой коронавирусной инфекцией. Механизмы поражения ЦНС могут сочетаться и иметь различную значимость [11, 22—25].

Среди ключевых механизмов развития ПКН особую роль может играть нейрогенный. Определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к нервной ткани связана с возможностью ее прямого повреждения за счет взаимодействия с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента-2 [11, 26] и последующим развитием нейровоспаления и нейродегенерации. Поступление вируса SARS-CoV-2 в ЦНС возможно несколькими путями. Предполагается его распространение путем аксонального транспорта из периферических нейронов, в частности, обонятельного, вкусового, зрительного, тройничного, языкоглоточного, блуждающего нервов [27—29]. Гибель клеток обонятельного анализатора может нарушать лимфатический дренаж через решетчатую пластинку, вызывая отек и нарушение работы глимфатической системы. Это способствует формированию интракраниальной гипертензии и нарушению клиренса токсинов из ЦНС [30,31]. Рассматривается гематогенный путь проникновения вируса через сосудистые сплетения желудочков и гематоэнцефалический барьер, поврежденный воспалительными медиаторами [32, 33]. Белки вируса SARS-CoV-2 обнаружены в церебральных эндотелиоцитах [34]. Обсуждается иммунноопосредованный путь проникновения вируса в ЦНС с эффектом «троянского коня» [35, 36].

Гипоксемия (респираторная, кардиореспираторная, циркуляторная) при COVID-19 способна вызывать дисфункцию сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза с иммунотромбозом, тромбоваскулитом, эндотелиопатией [37] с развитием и/или декомпенсацией различных форм цереброваскулярной патологии [38—40]. Повреждение ЦНС цитокинами при острой системной воспалительной реакции иммунной системы и ятрогенной медикаментозной нагрузке во время терапии COVID-19 способно вызывать повышенную эксайтотоксичность, дизрегуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, активацию микроглии, нарушение нейропластичности и другие функциональные и структурные изменения головного мозга [41, 42]. Хроническое низкой интенсивности воспаление и эндотелиотоксичность ускоряют процессы нейродегенерации с накоплением бета-амилоида, тау-протеина, синуклеина альфа.

Особенности патогенеза ПКН определяют стратегию выбора терапии (нейропротекция, нейрорепарация), которая должна начинаться как можно раньше [45]. Специфические подходы к лечению ПКН не разработаны. Обнадеживающие результаты продемонстрировало применение ряда препаратов, среди которых вызывают интерес пептидные производные. Отечественный препарат Кортексин — уникальный низкодозированный представитель малых нейропептидов, содержащий 90% олигопептидов и различных аминокислот, оказывающий воздействие на ряд терапевтических мишеней [42—45]. Выделяют девять точек взаимодействия Кортексина с молекулярными партнерами в нервной ткани: цитокины — интерлейкин 1β и фактор некроза опухоли–α (индукторы апоптоза и нейровоспаления), креатинкиназа B, белки цитоскелета (актин), тубулин β5, адапторный белок 14-3-3 α/β, ионотропные (АМРА) и метаботропные (mGluR1, mGluR5) рецепторы глутамата, ионотропные ГАМК-рецепторы GABAA [47—50]. Показано наличие у Кортексина ряда эффектов, регулирующих процессы апоптоза, экспрессию нейтрофических факторов, энергетическое обеспечение нейронов, функционирование рецепторов глутамата и регуляцию концентрации ионов кальция в клетке, что обеспечивает нейропротективное и нейротрофическое действие препарата, его высокую терапевтическую эффективность [46, 47]. Разнообразные свойства Кортексина позволяют использовать его для восстановления функций головного мозга и стимуляции компенсаторных возможностей [48].

Цель исследования — оценка эффективности применения препарата Кортексин в лечении пациентов с постковидными КН.

Наблюдательное рандомизированное проспективное исследование проведено в условиях реальной клинической практики в процессе оказания неврологической помощи на этапах медицинской реабилитации в БУЗ ОКБ Омска с 2020 по 2023 гг. В исследование включены 109 пациентов в возрасте от 42 до 65 лет, которые перенесли COVID-19 средней степени тяжести без жизнеугрожающих состояний. Период наблюдения составил 24 мес. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом БУЗ ОКБ (протокол № 62 от 15.06.22). От пациентов было получено подписанное добровольное информированное согласие.

Критерии включения: возраст от 40 до 65 лет; подтвержденная новая коронавирусная инфекция COVID-19 средней степени тяжести; отсутствие острого респираторного синдрома; гемодинамически незначимые признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий; утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий; МРТ-признаки сосудистого поражения головного мозга в виде негрубого изменения белого вещества больших полушарий; отсутствие когнитивных нарушений в анамнезе; праворукий профиль функциональной асимметрии.

Критерии невключения: отсутствие клинических, анамнестических, лабораторно-инструментальных данных о перенесенном COVID-19; клинические, анамнестические или нейровизуализационные данные о других неврологических заболеваниях (нейродегенеративные, демиелинизирующие); возраст моложе 40 или старше 65 лет; значения по краткой шкале оценки психических функций (КШОПС) <24 баллов и батарее тестов лобной дисфункции (БТЛД) <11 баллов; психические заболевания; клинически значимые проявления депрессии и тревоги (значения по госпитальной шкале тревоги и депрессии, HADSA и HADSD >18 баллов); признаки крупноочагового сосудистого поражения головного мозга по результатам МРТ; амбидекстрия и леворукость; выраженные нарушения зрения и слуха; тяжелые и декомпенсированные соматические заболевания; прием других нейропротективных, противодементных, снотворных, противоэпилептических препаратов, комбинированных анальгетиков, антидепрессантов, транквилизаторов; стенооклюзирующие атеросклеротические поражения магистральных артерий головы.

Обследование включало сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр, комплексное неврологическое исследование с оценкой функциональных возможностей, эмоционального статуса, нейропсихологическое тестирование. При очном собеседовании методом опроса и с помощью функциональных моторных проб определялся паттерн латеральной организации моторной функциональной асимметрии. Для оценки состояния когнитивных функций использовали КШОПС, БТЛД, тест рисования часов (ТРЧ), тест запоминания и воспроизведения 10 слов по методике Лурии (ЗиВ), тест Шульте с определением устойчивости внимания и динамики работоспособности (УВДР). Для оценки эмоционального состояния использовали опросники HADSA и HADSD. Использовались заключения специалистов функциональной и лучевой диагностики, нейроофтальмолога, отоневролога, психиатра, гемостазиолога.

Каждому участнику исследования была составлена индивидуальная реабилитационная программа. Реабилитационные мероприятия основывались на пациент-центрированном принципе, включали медикаментозную коррекцию, когнитивные тренинги, психотерапевтические процедуры. Проводилась базисная терапия по профилактике сосудистых событий в соответствие с действующими стандартами и клиническими рекомендациями антигипертензивными препаратами, статинами, ангиагрегантами.

Пациенты были рандомизированы в основную группу (ОГ, в течение 20 дней они ежедневно получали Кортексин в дозе 10 мг в/м, повторные курсы — через 3 и 6 мес) и группу сравнения (ГС, Кортексин не получали). В ОГ включены 52 больных — 29 (55,8%) мужчин и 23 (44,2%) женщины, в ГС — 57 пациентов — 31 (54,4%) мужчина и 26 (45,6%) женщин, медиана возраста в ОГ 58,1±4,9 года, в ГС — 59,3±3,8 года). Группы сопоставимы по демографическим (гендерному, возрастному составу, уровню образования, социальной активности) и клиническим показателям (профиль межполушарной асимметрии, наличие факторов сердечно-сосудистого риска, коморбидным состояниям). Период от установления диагноза короновирусной инфекции COVID-19 до включения в исследование составил в ОГ от 3,3 до 3,7 мес, в ГС — от 3,3 до 3,8 мес (p>0,05).

Безопасность применения Кортексина оценивали на основании данных о нежелательных явлениях (НЯ) и побочных реакциях, выявленных в ходе наблюдения. Эффективность лечения в обеих группах оценивалась на визитах: 1-й — до начала лечения, 2-й — через 20 сут, 3-й — через 3 мес, 4-й —через 6 мес.

Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, STATISTICAv. 12.5 (StatSoft, USA, 2019) с помощью вариационного анализа и математического моделирования (корреляционный, двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями ANOVA). Для количественных показателей производились расчёты средней арифметической (M), стандартной ошибки (SD), относительных величин, χ² Пирсона.

При количественной оценке результатов нейропсихологического тестирования на фоне лечения отмечалась положительная динамика: рост интегрального показателя по шкалам — КШОПС, БТЛД, ТРЧ, ЗиВ и уменьшение — УВДР к конечной точке исследования, более выраженный в ОГ. По шкале КШОПС и субтесту «восприятие» не получено статистически значимых различий между группами (рис. 1). При анализе субтеста «концентрация внимания» шкалы КШОПС значительное улучшение выполнения математических операций отмечено к 3-му и 4-му визитам исследования в ОГ и обнаружены статистически значимые различия с ГС (p<0,05).

Рис. 1. Динамика значений по шкале КШОПС в двух группах.

Здесь и на рис. 2—4: * — отличия между группами статистически значимы, p<0,05.

Отмечен рост как интегрального показателя БЛД, так и по субтестам «динамический праксис» и «беглость речи», более выраженный в ОГ, но различия не носили статистически значимого характера (p>0,05). По результатам выполнения теста ТРЧ установлено статистически значимое улучшение к 4-му визиту в ОГ (p<0,05) (рис. 2). Наиболее выраженные изменения отмечались при оценке результатов выполнения теста ЗиВ и УВДР. Выявлены статистически значимые различия к 3-му и 4-му визитам в ОГ, улучшение сенсомоторных реакций уже со 2-го визита в ОГ (p=0,002) (рис. 3 и 4).

Рис. 2. Динамика результатов выполнения теста ТРЧ в двух группах больных.

Рис. 3. Динамика результатов выполнения теста ЗиВ в двух группах больных.

Рис. 4. Динамика результатов выполнения теста УВДР в двух группах больных.

На фоне лечения отмечалось уменьшение тревожных и депрессивных расстройств в обеих группах, но отличия не носили статистически значимого характера (рис. 5).

Рис. 5. Динамика значений по шкалам HADSA и HADSD в двух группах больных.

Качество жизни представляет собой интегральную характеристику физического, психологического и социального функционирования человека. Наличие КН ограничивает любые виды активности и негативно влияет на социальную и эмоциональную составляющие качества жизни. Накоплены сведения о состоянии когнитивных функций после перенесенной новой коронавирусной инфекции, обсуждаются возможные патогенетические механизмы их развития, возможности их коррекции. Проведенное исследование позволило оценить масштабы КН и показало высокую эффективность и безопасность применения Кортексина при коррекции КН у пациентов, перенесших новую короновирусную инфекцию [43]. На фоне лечения установлено значительное улучшение зрительно-пространственной ориентации, различных видов памяти, концентрации внимания. Положительный эффект наблюдался уже после второго курса лечения пациентов с ПКН.

Результаты проведенного исследования показали эффективность использования 20-дневных курсов в/м введения Кортексина в дозе 10 мг в комплексном лечении пациентов с ПКН с целью адекватного функционирования и восстановления функции головного мозга, модуляции активности и стимуляции компенсаторных возможностей после перенесенной новой коронавирусной инфекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.