Стратификация риска сердечной недостаточности по шкале HFA-PEFF у пациентов с артериальной гипертонией после COVID-19: роль воспалительного статуса и выделение наиболее уязвимой группы

Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, остается одним из наиболее значимых вызовов для мирового здравоохранения не только в связи с высокой летальностью в остром периоде, но и вследствие формирования долгосрочных последствий, объединенных понятием «постковидный синдром» [1]. Из наиболее серьезных и прогностически значимых последствий выделяется поражение сердечно-сосудистой системы, которое может манифестировать в отдаленном периоде в виде субклинической сердечной недостаточности (СН) [2].

Патофизиологической основой кардиальных нарушений служит комплекс механизмов: прямое цитопатическое действие вируса, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление и прокоагулянтный сдвиг [3]. Особую роль в прогрессировании поражения миокарда играют персистирующее системное воспаление и инсулинорезистентность (ИР), усугубленные инфекцией [4]. Доказано, что эти факторы напрямую нарушают энергетический метаболизм кардиомиоцитов, ведут к накоплению коллагена в интерстиции и снижению эластичности миокарда. Патогномонично это проявляется ухудшением диастолического расслабления и снижением глобального продольного сокращения (GLS) [5, 6].

Особый интерес представляют пациенты с артериальной гипертонией (АГ), исходно относящиеся к группе высокого риска неблагоприятного течения COVID-19 и его отдаленных последствий [7]. Ключевой вопрос — приводит ли перенесенная инфекция к прогрессированию субклинического поражения миокарда, увеличивая риск СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ). Для выявления доклинических стадий СНсФВ в последние годы широко применяется диагностический алгоритм HFA-PEFF, разработанный Ассоциацией сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов [8]. Данный алгоритм основан на многоступенчатой оценке. Применяются функциональные и морфологические параметры — индексированный объем левого предсердия, индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), показатели диастолической функции (трансмитральный кровоток, скорость движения фиброзного кольца митрального клапана, пиковая скорость трикуспидальной регургитации) и при необходимости нагрузочное тестирование. На основе указанного алгоритма выделяют три категории: низкий (0—1 балл), промежуточный (2—4 балла) и высокий (≥5 баллов) риск наличия СНсФВ. Валидационные исследования с использованием инвазивной гемодинамики показали, что чувствительность шкалы HFA-PEFF составляет только 45—46%, это означает, что почти 50% пациентов с гемодинамически подтвержденной СНсФВ не выявлены на втором этапе алгоритма. При этом снижение порога диагностики до >3 баллов повышает чувствительность до 60%, что важно именно для пациентов с промежуточными значениями (2—4 балла) [9].

Системное воспаление является связующим звеном между инфекцией и отдаленными кардиореспираторными нарушениями. Провоспалительные цитокины (интерлейкины (ИЛ)-1β, -6, -8, фактор некроза опухоли (ФНО)-α участвуют в хроническом ремоделировании миокарда [10]. Показано, что уровень ИЛ-6 коррелирует с объемом поражения легочной ткани [11], кроме того, поражение сердца также связано с содержанием ИЛ-6 и C-реактивного белка (СРБ), что указывает на связь между повреждением миокарда и воспалительной гиперактивностью, вызванной вирусной инфекцией. Эти процессы не ограничиваются острым периодом, а могут персистировать в течение многих месяцев и лет [1].

Таким образом, несмотря на имеющиеся данные о патофизиологической роли воспаления и ИР в поражении миокарда при COVID-19, а также о диагностических ограничениях шкалы HFA-PEFF, не до конца изучено, как именно персистирующее системное воспаление в первые месяцы после инфекции влияет на стратификацию риска СНсФВ у пациентов с АГ в отдаленном периоде.

Особый интерес представляет группа пациентов с промежуточным риском по шкале HFA-PEFF (2—4 балла, зона диагностической неопределенности), клинико-лабораторные и эхокардиографические характеристики которой остаются малоизученными, а прогностическая значимость — недооцененной.

Цель исследования — оценить взаимосвязь воспалительного статуса, метаболических и эхокардиографических параметров и степени риска по шкале HFA-PEFF у пациентов с АГ, перенесших COVID-19, с выделением наиболее уязвимой группы риска для развития СНсФВ .

Одноцентровое обсервационное исследование проведено на базе Тюменского кардиологического научного центра — филиала Томского НИМ. В исследовании использованы данные Проспективного регистра лиц, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию (свидетельство государственной регистрации №2021622535). Наблюдение соответствует положениям Хельсинкской декларации, одобрено локальным Этическим комитетом (Протокол №162 от 03.10.2020), зарегистрировано в международном реестре клинических исследований ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT04501822). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие.

Критерии включения: возраст ≥18 лет; пациенты с верифицированной АГ и поражением легких при лабораторно подтвержденной инфекции COVID-19; оптимальная визуализация при эхокардиографии (ЭхоКГ); наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: беременность; впервые выявленные онкологические заболевания; вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); вирусные гепатиты; тяжелые формы анемии; отказ от участия в исследовании; отсутствие приверженности проводимой терапии.

В исследование вошли 200 пациентов с АГ, включенных в регистр перенесших COVID-19. Точки исследования определены следующим образом: 1-й визит — через 3 мес после инфекции; 2-й визит — через 12 мес. Нами использован алгоритм диагностики СНсФВ — HFA-PEFF, описанный в консенсусном документе в 2019 г. Европейской ассоциации специалистов по сердечной недостаточности и Европейского общества кардиологов [12].

Всем пациентам проведено лабораторное исследование биохимических параметров крови с применением набора реактивов Roche Diagnostics Gmb (Германия): исследованы глюкоза натощак, липидный профиль, СРБ, N-концевой промозговой натрийуретический пропептид (N-t proBNP).

Рассчитывали индексы по формулам:

Индекс триглицериды-глюкоза (TyG)= ln (триглицериды натощак·88,57·глюкоза натощак·18)/2);

Индекс CTI=0,412·ln(СРБ)+TyG.

Кроме того, определяли произведение индекса TyG на объем талии (ОТ).

Изучали воспалительные параметры на аппарате Immulite 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США). Определяли концентрацию высокочувствительного СРБ (вч-СРБ), ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α. Из инструментальных методов проведена ЭхоКГ на ультразвуковых аппаратах экспертного класса Vivid E9, Vivid S70 (GE Vingmed Ultrasound AS, Норвегия).

Статистический анализ выполнен с помощью пакета прикладных программ SPSS 21 (SPSS Inc., США) и Statistica 12.0. Распределение переменных оценивали по критериям Шапиро—Уилка, Колмогорова—Смирнова с коррекцией значимости Лиллиефорса. При нормальном распределении количественных данных показатели оценивали как среднее арифметическое и стандартное отклонение (M±SD), в случае распределения, отличного от нормального, — как медиану и интерквартильный размах в 25 и 75 процентилей (Me [25; 75]). Значимость различий непрерывных переменных между группами оценивали в зависимости от распределения данных с применением критерия Стьюдента для независимых выборок или критерия Манна—Уитни. Применяли поправку Бонферрони на множественные сравнения. Для сравнения качественных переменных между группами использовали критерий χ² или точный критерий Фишера. Оценку корреляционных связей между парами количественных признаков осуществляли при нормальном распределении с использованием анализа Пирсона, при отсутствии нормального распределения — с помощью анализа Спирмена. Результаты считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

На первом этапе работы отобраны 200 пациентов с АГ, перенесших COVID-19. Все пациенты разделены на группы в зависимости от количества баллов согласно алгоритму HFA-PEF. В 1-ю группу вошли 62 (29,7%) пациента с оценкой <2 баллов по шкале, что соответствовало низкому риску развития СН, во 2-ю группу — 121 (62,2%) пациент, соответствовавший промежуточному риску (2–4 балла), в 3-ю группу — 17 (8,1%) человек с высоким риском СН (≥5 баллов).

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с АГ в зависимости от количества баллов по шкале HFA-PEF представлена в табл. 1.

Таблица 1.Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с артериальной гипертонией, перенесших COVID-19, в зависимости от оценки по шкале HFA-PEFF

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — объем талии; АГ — артериальная гипертония. Здесь и в табл. 2, 3: жирным шрифтом выделены значимые различия.

Пациенты группы высокого риска были старше, имели более тяжелую стадию АГ, а также чаще принимали статины и β-блокаторы по сравнению с пациентами группы низкого риска. В группах промежуточного и высокого риска значимо чаще выявлялись пациенты с нарушенной гликемией (различие между группой низкого и высокого риска p=0,002).

Для оценки метаболических нарушений и системного воспаления как ключевых звеньев патогенеза субклинической СН у пациентов с АГ, перенесших COVID-19, проведен анализ лабораторных показателей (табл. 2).

Таблица 2.Сравнительная характеристика биохимических, воспалительных и метаболических параметров у пациентов с артериальной гипертонией, перенесших COVID-19, в зависимости от оценки по шкале HFA-PEFF

Примечание. N — референсные значения. ОХС — общий холестерин; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПОНП — холестерин липопротеинов очень низкой плотности; ТГ — триглицериды; TyG — индекс триглицериды-глюкоза; вчСРБ — высокочувствительный C-реактивный белок; N-t proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пропептид; ИЛ — интерлейкин; ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа.

При оценке биохимических и иммуно-воспалительных параметров (см. табл. 2) через 3 мес после COVID-19 у пациентов промежуточной группы риска зарегистрированы более высокие уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов очень низкой плотности; а также индексов TyG и CTI в сочетании с более низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), p<0,05. При анализе воспалительных маркеров выявлены более высокие значения вчСРБ (p=0,013), ИЛ-6 (p<0,001) и ИЛ-1β (p=0,007) по сравнению с группами низкого и высокого риска. Отмечается более высокий уровень N-t proBNP у пациентов группы высокого риска через 3 мес (p<0,001). Через 12 мес у пациентов с оценкой 2—4 балла по шкале HFA-PEF сохранялись более низкий уровень ХС ЛПВП (p=0,014), более высокий уровень ТГ (p=0,007) и тенденция к повышению индекса TyG (p=0,05). Различия в уровнях ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и N-t proBNP между группами к этому сроку нивелировались.

При эхокардиографическом анализе (табл. 3) выявлено превышение толщины стенок ЛЖ и индексированной массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ ASE индекс) в группах с более высокой оценкой в баллах по шкале HFA-PEFF. У пациентов группы промежуточного риска (2—4 балла) эти показатели были выше, чем у пациентов группы низкого риска. Величины GLS не различались между группами и оставались в пределах нормальных значений. Однако при сегментарном анализе выявлено, что GLS в базальном переднебоковом (BLAT), среднем переднебоковом (MLAT) и нижнебоковом (MPOST) сегментах был ниже у пациентов промежуточного риска по сравнению с группой низкого риска (p=0,018, p=0,034 и p=0,026 соответственно).

Таблица 3.Сравнительная характеристика эхокардиографических показателей у пациентов с артериальной гипертонией, перенесших COVID-19, в зависимости от оценки по шкале HFA-PEFF

Примечание. ЛЖ — левый желудочек; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; ММЛЖ ASE — расчет массы миокарда левого желудочка по формуле Американского эхокардиографического общества (American Society of Echocardiography, ASE).

Для уточнения взаимосвязей между параметрами системного воспаления с количеством баллов по шкале HFA-PEFF проведен корреляционный анализ, позволяющий оценить силу и направленность связей (см. рисунок).

Корреляционные взаимосвязи параметров системного воспаления с количеством баллов по шкале HFA-PEFF.

вчСРБ — высокочувствительный C-реактивный белок; ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа.

По результатам корреляционного анализа выявлено, что более высокая оценка в баллах по шкале HFA-PEFF ассоциирована с более высокими уровнями ФНО-α и вчСРБ (r=0,315—0,456; p<0,05 для всех корреляций).

В настоящем исследовании пациенты с АГ, перенесшие COVID-19, стратифицированы на группы риска СНсФВ по шкале HFA-PEFF. Полученные данные позволили комплексно охарактеризовать клинико-анамнестические, лабораторные и эхокардиографические особенности, ассоциированные с различными уровнями риска, и определить группу промежуточного риска (2—4 балла) как наиболее уязвимую категорию пациентов.

Пациенты с высоким риском по HFA-PEFF (≥5 баллов) были статистически значимо старше, имели более тяжелую стадию АГ, чаще принимали статины и β-блокаторы. Пациенты групп промежуточного и высокого риска характеризовались наличием нарушенной гликемии. Эти данные подтверждают роль возрастных изменений, стажа АГ и метаболических нарушений в патогенезе диастолической дисфункции, что соответствует современной парадигме СНсФВ как системного метаболически-воспалительного заболевания [4, 13, 14].

Проведенный анализ показал, что более высокие уровни вчСРБ и ФНО-α ассоциированы с более высокими оценками в баллах по шкале HFA-PEFF. Эти результаты полностью согласуются с данными крупных исследований. Так, в исследовании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) показано, что ИЛ-6 и СРБ независимо ассоциированы с СНсФВ, но не с СН со сниженной или промежуточной фракцией выброса, что подтверждает уникальную роль воспалительной активации именно в этом фенотипе СН [15]. Систематический обзор и метаанализ 78 исследований, включивший 58 076 пациентов, показал повышение уровня ИЛ-6, ФНО-α и вчСРБ в крови при СН по сравнению с контролем, причем впервые выявлены фенотипспецифические профили биомаркеров для разных типов СН [16].

В контексте перенесенной инфекции COVID-19 описанные механизмы приобретают особое значение. Так, SARS-CoV-2 способен выступать в роли триггера, который либо вызывает СНсФВ de novo через прямое вирусное инфицирование, системное воспаление и развитие фиброза, либо манифестирует субклинические формы у пациентов с исходными факторами риска, либо усугубляет уже существующую дисфункцию [17]. Следует отметить, что в нашем исследовании именно пациенты промежуточной группы характеризовались наибольшей персистенцией воспалительной реакции, что согласуется с данными, указывающими на длительное нарушение функций эндотелия и миокарда после перенесенной инфекции.

Настоящее исследование впервые демонстрирует, что у пациентов с промежуточным риском по HFA-PEFF не только сохраняются признаки системного воспаления, но и стойко повышены индексы ИР TyG и CTI, причем как через 3, так и через 12 мес после COVID-19. Метаанализы, систематизировавшие данные литературы с 2015 по 2025 г., подтверждают, что ИР является ключевым звеном в патогенезе СНсФВ, а индекс TyG имеет высокую прогностическую ценность: его повышение ассоциировано с увеличением риска госпитализаций по поводу СНсФВ и сердечно-сосудистой смертности [18, 19].

В крупном исследовании, включившем 823 пациента с верифицированной СНсФВ, высокий квартиль TyG был связан с повышением риска смерти от всех причин на 53% и сердечно-сосудистой смерти на 52% (отношение рисков 1,53 и 1,52 соответственно). Индекс CTI, объединяющий в едином показателе СРБ и TyG, отражает сочетанное воздействие воспаления и ИР. По данным анализа NHANES (21 974 участника), CTI положительно ассоциирован с распространенностью СН, при этом каждый единичный прирост CTI повышает шансы наличия СН в 1,28 раза [20]. Примечательно, что сами по себе индексы TyG, CTI являются не только маркерами ИР, но и независимыми предикторами кардиоваскулярных исходов у пациентов с АГ, перенесших COVID-19. В постковидном периоде сохраняются иммунная дисрегуляция и окислительный стресс, что поддерживает ИР и усугубляет повреждение миокарда.

Гипертрофия ЛЖ является интегральным маркером длительной гемодинамической перегрузки и нейрогормональной активации, и ее прогрессирование закономерно отражает нарастание количества баллов по шкале HFA-PEFF. В нашем исследовании у пациентов группы промежуточного риска (2—4 балла) показатели толщины стенок ЛЖ и индексированной массы миокарда были выше, чем у пациентов группы низкого риска. При этом показатели GLS не различались между группами, однако при сегментарном анализе выявлено снижение продольного стрейна (BLAT), среднем переднебоковом (MLAT) и среднем нижнебоковом (MPOST) сегментах у пациентов промежуточного риска по сравнению с группой низкого риска (p=0,004 и p=0,021 соответственно). Это может указывать на ранние регионарные изменения сократимости, предшествующие глобальной дисфункции. Полученные данные свидетельствуют о том, что процесс ремоделирования при СНсФВ начинается задолго до клинической манифестации заболевания и может быть выявлен с помощью эхокардиографических методов даже без формального диагноза.

Важной находкой настоящего исследования является комплексная характеристика пациентов с промежуточным риском по шкале HFA-PEFF (2—4 балла). Эта группа пациентов, формально не имеющая диагноза СНсФВ, характеризуется наличием субклинического воспаления, прогрессированием инсулинорезистентности и наличием субклинического ремоделирования миокарда, что формирует неблагоприятный «метаболический профиль», предрасполагающий к субклиническому ремоделированию миокарда и быстрому прогрессированию диастолической дисфункции. Такое сочетание факторов обосновывает необходимость их динамического наблюдения и рассмотрения вопроса о превентивных стратегиях.

Проблема ведения пациентов с «пограничными» значениями по шкале HFA-PEFF имеет большое клиническое значение. Метаанализ (2024 г.), включивший 6420 пациентов, показал, что шкала HFA-PEFF обладает хорошей специфичностью (0,90, 95% ДИ 0,85—0,94) и умеренной чувствительностью (0,70, 95% ДИ 0,61—0,78) для диагностики СНсФВ. При этом в 41% случаев при одновременном применении с альтернативными шкалами отмечалась дискордантность классификации, что подчеркивает сложность верификации СНсФВ и актуальность поиска дополнительных критериев стратификации [21]. В связи с этим пациенты с промежуточным количеством баллов по HFA-PEFF оказываются в «зоне диагностической неопределенности», где клинические рекомендации не дают четких алгоритмов ведения [22].

Настоящее исследование впервые в рамках проспективного наблюдения пациентов с артериальной гипертонией, перенесших COVID-19, показывает, что стратификация риска сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса по шкале HFA-PEFF неразрывно связана с уровнями маркеров системного воспаления, метаболическими нарушениями и эхокардиографическими признаками субклинического ремоделирования миокарда. Ключевым результатом работы является выделение группы пациентов с промежуточными значениями по шкале HFA-PEFF (2—4 балла, зона диагностической неопределенности) как наиболее уязвимой категории, у которых, несмотря на отсутствие формального диагноза сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, уже регистрируются более выраженные метаболические и структурные нарушения. Полученные данные позволяют обосновывать необходимость пересмотра подходов к ведению таких пациентов. Рутинное динамическое наблюдение с включением эхокардиографии и оценки воспалительного статуса, а также разработка превентивных стратегий (включая персонализированную кардиореабилитацию) могут стать новым стандартом для предотвращения манифестной сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса в отдаленном постковидном периоде.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Авдеева К.С., Петелина Т.И., Василькова Т.Н.; сбор и обработка материала — Авдеева К.С., Кунавина А.С.; статистический анализ данных — Тесленко Д.Л., Казанцева Ю.И.; написание текста — Авдеева К.С.; научное редактирование — Петелина Т.И., Василькова Т.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Avdeeva K.S., Petelina T.I., Vasilkova T.N.; data collection and processing — Avdeeva K.S., Kunavina A.S.; statistical analysis — Teslenko D.L., Kazantseva Yu.I.; text writing — Avdeeva KS; scientific editing — Petelina T.I., Vasilkova T.N.