Роль и место ипидакрина в терапии заболеваний периферической нервной системы. Резолюция Совета экспертов

В Москве 16.01.24 состоялся Совет экспертов, посвященный оценке роли ипидакрина в терапии заболеваний периферической нервной системы (ПНС).

Нейропатии представляют группу заболеваний ПНС, с которой регулярно встречаются врачи разных специальностей. Среди мононейропатий наиболее распространены компрессионно-ишемические (туннельные) синдромы. В этой группе заболеваний ведущим по частоте является карпальный туннельный синдром (КТС), который выявляется у 1—7% представителей популяции и занимает 6-е место в структуре профессиональных заболеваний [1]. Среди некоторых профессиональных групп распространенность КТС может быть выше — 14,5% обследованных [2—4], заболеваемость — 150 на 100 тыс. населения. У женщин КТС диагностируется в 3—6 раз чаще, чем у мужчин, распространенность и тяжесть симптомов увеличиваются с возрастом [5]. Второе место по распространенности занимает нейропатия локтевого нерва — кубитальный туннельный синдром, которым страдают около 1,8—6% населения [6]. Его распространенность среди мужчин составляет 25,2—32,7 на 100 тыс. населения, среди женщин — 18,9—17,2 на 100 тыс. населения [7, 8].

Среди мононейропатий нижних конечностей наиболее частой является нейропатия седалищного нерва, распространенность которой в общей популяции составляет 12—27%, реже встречается синдром фибулярного канала (нейропатия общего малоберцового нерва) [9].

Не меньшую актуальность представляют полинейропатии (ПНП). В России ПНП составляют не менее 60% от всех поражений ПНС [10]. В ПНП входят преимущественно приобретенные формы поражений периферических нервов на фоне соматической патологии, часто встречаются аутоиммунные, паранеопластические, токсические ПНП. Этиология до 30% ПНП остается неуточненной, что затрудняет терапию. Наиболее часто встречаются диабетическая и алкогольная ПНП. Общая распространенность ПНП в странах Европы составляет 2400 на 100 тыс. населения, возрастая среди лиц пожилого возраста в 3—4 раза [11]. Распространенность ПНП в популяции старше 55 лет колеблется от 3,3 до 8%, а в возрасте 60—74 лет составляет 22% [12, 13]. Если исключить больных с сахарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе, эта цифра снижается до 7% [14]. Количество ПНП, расцениваемых как идиопатические, составляет 9—20% в возрасте до 80 лет и 39% — старше 80 лет [15]. Большую медико-социальную значимость имеют пояснично-крестцовые радикулопатии, распространенность которых в общей популяции составляет 1,6—13,4%. Радикулопатия преобладает в возрасте 45—64 лет, чаще встречается у мужчин, чем у женщин [16].

Несмотря на успехи в области диагностики и терапии заболеваний ПНС, выбор эффективной стратегии и тактики лечения требует персонифицированного подхода. В связи с этим особого внимания заслуживают патогенетически обоснованные подходы к терапии, актуален поиск лекарственных средств, направленных на ключевые звенья патогенеза нейропатий и способных значимо улучшать клиническую картину заболевания и повысить качество жизни пациента.

Холинергическая система включает центральные и периферические холинергические нейроны, рецепторный аппарат пре- и постсинаптических мембран, ферменты (ацетилхолинэстераза (АХЭ), бутирилхолинэстераза) и универсальный медиатор — ацетилхолин (АХ) [17]. В ПНС и ЦНС холинергические рецепторы (ХР) присутствуют на нейронах и глиальных клетках и опосредуют множество нейрональных/глиальных физиологических функций, включая нейропластичность, функции синапсов, связанные с обучением, познанием и памятью, миелинизацию, дифференцировку глии. Экспрессия ХР значительно изменяется при таких заболеваниях ЦНС, как шизофрения, болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также при поражении ПНС [18]. Холинергическая система представлена в некоторых ненейрональных тканях, где может синтезироваться АХ (лимфоциты, кератиноциты, стволовые клетки и эпителиальные клетки легких), который при связывании с ХР может активировать аутокринные и/или паракринные сигналы, модулируя рост, выживаемость и дифференцировку клеток [19].

Роль Н-ХР в нейропротекции хорошо изучена. Н-ХР являются типичными ионными каналами, стимуляция которых индуцирует замедленные клеточные реакции, ведущие к нейропротекции через внутриклеточные сигнальные пути, вероятно, запускаемые притоком Ca²⁺. В ЦНС экспрессируются преимущественно α4- и α7-Н-ХР. Длительная стимуляция Н-ХР или действие ингибиторов АХЭ обеспечивают защиту от нейротоксичности, вызванной глутаматом, β-амилоидом и другими агентами. Никотиновая нейропротекция опосредована α7-Н-ХР, который демонстрирует высокую проницаемость для Ca²⁺ [20]. Нейропротективные эффекты, вызванные длительной стимуляцией Н-ХР, подчеркивают их роль в процессах стимулирования нейрональной активности.

М-ХР принадлежат к семейству трансмембранных G-белковых рецепторов и классифицируются в зависимости от их связи с G-белком. Рецепторы M1, M3 и M5 типов в сочетании с белком Gq/11 способны стимулировать гидролиз инозитолтрифосфата (IP3) и внутриклеточную мобилизацию кальция. Рецепторы M2 и M4 типов связаны с белком Gi, который ингибирует активность аденилатциклазы, снижая внутриклеточный уровнь циклического аденозинмонофосфата. Они могут модулировать активность калиевых каналов. Активация М-ХР способствует дифференцировке нейронов и глиальных клеток [21]. Показана экспрессия М-ХР на нейронах заднего рога спинного мозга, сателлитных, а также шванновских клетках (ШК). M2- и M4-ХР также экспрессируются в периферических сенсорных волокнах, которые отвечают за восприятие ноцицептивных стимулов и их передачу в спинной мозг, в связи с чем к данным рецепторам отмечается более высокий интерес у исследователей [22].

Важную роль в регенерации аксонов играют эндогенные нейротрофины и ШК. Нейротрофины, в частности мозговой нейротрофический фактор и пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (ПААГ), обладают значительным потенциалом для противодействия клеточным повреждениям. ШК играют ключевую роль в миелинизации и обеспечении трофической поддержки нейронов [23]. В настоящий момент установлено взаимодействие нейротрофинов с нейротрансмиттерами, в частности ПААГ и АХ. Нейропептиды взаимодействуют с обычными нейротрансмиттерами, регулируя синаптический выход; ПААГ локализуется вместе с АХ в пресинаптических терминалях, высвобождается при стимуляции и усиливает реакции, опосредованные Н-ХР, что указывает на участие ПААГ в модуляции никотиновой нейротрансмиссии [24].

Отечественными исследователями обнаружена связь между изменением количества ХР в ШК и возбуждением аксонов. Также устанлвдено, что АХ стимулирует увеличение упорядочения липидов миелина, что свидетельствует о специфической роли взаимодействий «аксон—ШК». Высказано предположение, что во время возбуждения аксонов обусловленная током K⁺ деполяризация мембраны ШК и приток Ca²⁺ приводят к активации фосфолипазы, экзоцитозу внутриклеточных мембранных пузырьков и реорганизации структуры миелина [25]. При повреждении периферических нервов АХ также может стимулировать противовоспалительные эффекты, которые способствуют их регенерации [26].

Помимо моторной и когнитивных функций, холинергическая система также задействована в модуляции боли: обнаружены прямые проекции холинергических нейронов от ростральной вентромедиальной области продолговатого мозга в пластинку III спинного мозга, что дает основания предполагать прямой нисходящий контроль передачи ноцицептивных сигналов холинергическими нейронами ствола мозга [27].

АХ регулирует ноцицептивную передачу на уровне спинного мозга за счет пре- и постсинаптических механизмов: повышение концентрации АХ в спинном мозге индуцирует обезболивание, и, напротив, локальное снижение концентрации или активности АХ потенцирует ноцицепцию, вызывает гипералгезию и аллодинию [27]. Стимуляция α7-Н-ХР вентролатерального периакведуктального серого вещества обеспечивает пролонгированный анальгетический эффект. Этот неопиоидный механизм остается эффективным даже у животных с толерантностью к опиоидам и не имеет свойств, вызывающих привыкание, открытие предоставляет возможности для разработки анальгетиков, воздействующих на АХ или рецепторы α7-АХ, предлагая сравнимое с опиоидами облегчение без риска формирования зависимости [28].

Холинергические механизмы играют важную роль в реализации обезболивания при действии препаратов из разных лекарственных групп. В частности, морфин повышает концентрацию АХ в полосатом теле в дозах, вызывающих обезболивание; совместное введение ингибиторов АХ может усиливать опиоидную аналгезию. Антиноцицептивный эффект кофеина также зависит от холинергической неопиоидергической передачи. Агонисты серотониновых рецепторов 5-HT4 оказывают обезболивающее действие, зависимое от АХ, что дает основание предполагать тесную связь между триптаминергической и холинергической системами в мозге. Предполагают, что обезболивающее действие габапентина обусловлено высвобождением АХ в спинном мозге [27]. Также есть основания полагать, что стрессовая аналгезия опосредована не только опиоидергическими механизмами, но и холинергическими.

Отдельного внимания заслуживает роль АХ в регуляции воспаления. АХ, важнейший медиатор эфферентного сигналинга n.vagus, высвобождается из парасимпатических нейронов и взаимодействует с М-ХР не только нейронов, но и макрофагов [29]. АХ за счет активации ХР макрофагов ингибирует NF-kB и каскадный сигналинг, ведущий к синтезу провоспалительных цитокинов, и, таким образом, уменьшает воспаление [18]. Макрофаги взаимодействуют с первичными сенсорными нейронами в периферических тканях, таким образом, участвуя в регуляции воспаления и болевых сигналов [30]. Агонисты АХ-Р, в частности ингибиторы АХЭ, уменьшают активность провоспалительных M1 макрофагов, уменьшают периферическую и центральную сенситизацию, могут облегчить нейропатическую боль [30].

В классификации антихолинэстеразных препаратов ипидакрин занимает обособленное положение и относится к лекарственным средствам с сочетанным действием. У препарата есть две точки приложения: он воздействует на АХЭ и на калиевые каналы. Ипидакрин стимулирует пресинаптический нейрон и увеличивает выброс АХ в синаптическую щель, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием. Помимо АХЭ, ипидакрин также блокирует и бутирилхолинэстеразу в головном мозге, это приводит к улучшению пространственных функций, памяти и способности к обучению, что особенно важно при возрастных когнитивных расстройствах, болезни Альцгеймера. Важной особенностью фармакодинамики ипидакрина является то, что он легко проходит через гематоэнцефалический барьер, благодаря чему реализует свои эффекты в ЦНС [31]. Ипидакрин представлен как в инъекционной, так и в таблетированной форме, что повышает приверженность пациентов лечению.

В РФ зарегистрированы три лекарственные формы ипидакрина: таблетки 20 мг, раствор для подкожного и внутримышечного введения 5 мг/мл, раствор для подкожного и внутримышечного введения 15 мг/мл. Согласно инструкции по применению, показания для назначения ипидакрина следующие:

— моно- и полинейропатии, полирадикулопатия, миастения и миастенический синдром различной этиологии;

— бульбарные параличи и парезы, восстановительный период органических поражений ЦНС, сопровождающийся двигательными и/или когнитивными нарушениями;

— лечение и профилактика атонии кишечника.

Согласно результатам проведенного библиографического поиска, в период с 1998 по 2023 г. эффективность и безопасность ипидакрина была изучена в 56 клинических исследованиях. Применение ипидакрина при заболеваниях ПНС было изучено в 29 исследованиях, 9 из которых были рандомизированными (всего более 12 500 пациентов).

В исследованиях применения ипидакрина при мононейропатиях изучалась динамика сенсорных и моторных нарушений, болевого синдрома, а также параметров электронейромиографии (ЭНМГ). По данным ЭНМГ, отмечено увеличение скорости проведения импульса (СПИ), в первую очередь по сенсорным нервным волокнам, а также увеличение амплитуды S- и M-ответа (рис. 1). У пациентов с туннельной нейропатией были показаны статистически значимое снижение гипестезии, нормализация результатов провокационных тестов, увеличение амплитуд S-ответов, СПИ по моторным и сенсорным волокнам исследованных нервов (p<0,05), регресс нейропатического болевого синдрома (p<0,01) [32]. У пациентов с туннельными синдромами, которые получали стандартную терапию в сочетании с ипидакрином, при исследовании через 4 нед была отмечена достоверная положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, не потребовавшая применения психоактивных препаратов [32]. Отмечены уменьшение жалоб при повторном проведении теста с компрессией срединных (p=0,007) и локтевых (p=0,039) нервов, положительная динамика со стороны турникетного теста у пациентов с кубитальным туннельным синдромом (p=0,005), тестов Тинеля (p=0,029) и Фалена (p=0,018), увеличение СПИ по моторным волокнам локтевых (p=0,001) и срединных (p=0,019) нервов.

Рис. 1. Влияние ипидакрина на показатели ЭНМГ при мононейропатиях (по [33]).

При изучении эффективности ипидакрина при нейропатиях также было показано достоверное увеличение силы в пораженной конечности, а также достоверное увеличение СПИ по моторным волокнам срединного и большеберцового нервов и амплитуды M-ответа [33].

Отдельного внимания заслуживают результаты наблюдательного исследования ИМПУЛЬС, в которое были включены 4 группы амбулаторных пациентов с различными заболеваниями ПНС (полинейропатии, радикулопатии, невралгии/невриты и мононейропатии). Терапия проводилась по следующим схемам: инъекции ипидакрина 10—15 мг/сут в течение 10 дней, далее таблетки 20—60 мг/сут в течение 20 дней или таблетки 20—60 мг/сут (1—3 таблетки) в течение 30 дней. На фоне терапии ипидакрином наблюдалось уменьшение выраженности сенсорных расстройств во всех 4 группах, однако наиболее выраженная положительная динамика (68% от исходного уровня) была отмечена в группе пациентов с радикулопатиями. Во всех группах было зафиксировано достоверное улучшение двигательных функций (мышечная сила) на фоне приема ипидакрина, наиболее выраженная динамика наблюдалась в группе пациентов с мононейропатиями. У всей когорты пациентов уменьшилась интенсивность болевого синдрома, с наибольшим эффектом у пациентов с мононейропатиями и радикулопатиями [34]. Выраженный обезболивающий эффект ипидакрина был также зафиксирован у пациентов с травматическими нейропатиями (рис. 2) [35].

Изучалась эффективность ипидакрина у пациентов с диабетической ПНП (ДПН). Было отмечено статистически более значимое, чем в контрольных группах, уменьшение неврологической симптоматики, в частности улучшение поверхностной и глубокой чувствительности и уменьшение болевого синдрома. Наряду с этим отмечено достоверное улучшение двигательных функций. Показано, что применение ипидакрина способствовало уменьшению неврологической симптоматики в виде снижения баллов по Шкале общей оценки симптомов нейропатии (NTSS-9) и Шкале нейропатических нарушений (NIS-LL) у пациентов с ДПН [36]. Выявлены статистически значимое улучшение вибрационной чувствительности и уменьшение клинических проявлений ДПН у пациентов на фоне лечения ипидакрином. Ипидакрин эффективно купирует болевой синдром и крампи, устраняет дизестезии, беспокоящие пациентов с ДПН, особенно в вечернее и ночное время суток. Выраженный положительный эффект был получен при применении ступенчатой схемы лечения, включающей внутримышечное введение препарата с последующим его приемом перорально в течение месяца (рис. 3) [37].

Рис. 2. Сравнительный анализ динамики субъективной симптоматики при лечении ипидакрином по сравнению с прозерином у пациентов с травматическими нейропатиями (по [35]).

Рис. 3. Влияние ступенчатой схемы лечения ипидакрином на выраженность дизестезий у пациентов с ДПН (по [37]).

Также ипидакрин продемонстрировал клинический эффект в отношении радикулопатий различных локализаций. Так, в исследовании у пациентов с пояснично-крестцовой радикулопатией добавление ипидакрина к стандартной терапии приводило к существенному снижению болевого синдрома (оценивался по цифровой рейтинговой шкале боли), уменьшению чувствительных расстройств, увеличению СПИ в первую очередь по сенсорным волокнам [38]. В рамках уже завершенных исследований были показаны значимое уменьшение сенсорных расстройств и болевого синдрома, улучшение двигательных функций. Параметры ЭНМГ изучались в 3 клинических исследованиях, где было отмечено увеличение СПИ в первую очередь по сенсорным волокнам, а также по моторным волокнам и увеличение M-ответа [38—40].

Результаты проведенных клинических исследований позволяют утверждать, что ипидакрин обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. В большинстве из 56 клинических исследований при различной патологии побочные эффекты ипидакрина либо отсутствовали, либо носили транзиторный характер и не требовали отмены препарата. Наиболее частыми побочными эффектами применения ипидарина оказались слюнотечение, головокружение, тошнота, диарея, повышенное потоотделение, рвота, брадикардия — их частота не превышала 6,5% [37].

Эксперты рассмотрели наиболее часто используемые схемы назначения и дозировки ипидакрина:

— ступенчатая: ипидакрин 15 мг/мл 1 раз в день внутримышечно с дальнейшим переходом на таблетки 20 мг 3 раза в день;

— таблетированная: ипидакрин таблетки 20 мг 3 раза в день;

— инъекционная: ипидакрин 5 или 15 мг/мл 1—2 раза в день подкожно или внутримышечно.

По данным исследований, наиболее эффективной является ступенчатая схема назначения ипидакрина.

Отдельно эксперты обсудили стандарты оказания медицинской помощи, в которые включен ипидакрин:

— при полинейропатии с системными поражениями соединительной ткани (№1543н от 24.12.13);

— при наследственной и идиопатической нейропатии (№1698н от 29.12.12);

— при поражении межпозвонкового диска и других отделов позвоночника с радикулопатией (консервативное лечение) (№1547н от 24.12.12);

— при мононейропатиях конечностей (консервативное лечение) (№1744н от 29.12.12);

— при ДПН (№1544 от 24.12.12);

— при хронической воспалительной демиелинизирующей ПНП (№1537н от 24.12.12).

Советом экспертов было отмечено, что ипидакрин может быть рекомендован при заболеваниях ПНС с целью улучшения когнитивных функций и уменьшения тревожно-депрессивных расстройств, и также в сочетании с габапентиноидами с целью уменьшения дозировки и улучшения переносимости последних.

1. Фармакологические свойства ипидакрина делают возможным его применение при любых этиопатогенетических вариантах поражения ПНС.

2. Накоплены данные о влиянии ипидакрина на процессы восстановления нервной ткани и проведение нервного импульса: электрофизиологические эффекты ипидакрина включают в себя увеличение СПИ по сенсорным и моторным волокнам и амплитуды M-ответа.

3. На фоне применения ипидакрина отмечаются статистически значимо более выраженный регресс сенсорных и двигательных расстройств, уменьшение болевого синдрома по сравнению с базовой терапией.

4. Ипидакрин может быть рекомендован для применения при мононейропатиях, полинейропатиях и радикулопатиях различного генеза, сопровождающихся нарушением поверхностной и глубокой чувствительности, и/или двигательными расстройствами, и/или нейропатической болью на любой стадии заболевания. При туннельных нейропатиях ипидакрин может быть рекомендован на ранних стадиях заболевания, а также периоперационно.

5. Имеются основания для включения ипидакрина в клинические рекомендации по диагностике и лечению мононейропатий, полинейропатий и радикулопатий различного генеза. Согласно представленным данным по применению ипидакрина при мононейропатии, полинейропатии и радикулопатии, уровень достоверности данных — 2, уровень убедительности рекомендаций — B.

6. Ступенчатая схема лечения ипидакрином 15 мг/мл 1 раз в сутки внутримышечно с дальнейшим переходом на таблетки 20 мг 3 раза в сутки является наиболее эффективной и предпочтительной.

7. При остром и подостром течении нейропатии ипидакрин рекомендован курсом до 2 мес, при хроническом — курс лечения можно повторить несколько раз с перерывом между курсами в 1—2 мес.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.