Связь полиморфизмов гена серотонинового транспортера SLC6A4 с депрессией

Депрессия, характеризующаяся снижением настроения, потерей интереса или удовольствия, чувством вины или низкой самооценкой, изменением сна и аппетита, усталостью или отсутствием концентрации внимания, является весьма распространенным психическим расстройством, возникающим уже с возраста 3 лет, и одной из основных причин инвалидности во всем мире [1, 2]. Распространенность депрессии варьирует от 3% в Японии до 16,9% в США; во всех странах это заболевание встречается с частотой, как правило, от 8 до 12% [3, 4]. Несмотря на распространенность депрессии в мире и огромную нагрузку на систему здравоохранения, до сих пор методы ее лечения почти полностью симптоматические [5]. Существуют даже споры о ценности лекарств и психологической терапии [6]. Причины развития депрессии сложны и далеки от понимания, поскольку связаны с биологическими, психологическими и социальными взаимодействиями. Генетический вклад в депрессию составляет примерно 35—37%. Генетический анализ путем выявления вариантов риска и, таким образом, расширения нашего понимания того, как возникает депрессия, может привести к улучшению профилактики и разработке новых и более эффективных методов лечения [3, 4, 7].

Транспортер 5-гидрокситриптамина (5HTT), кодируемый белок SLC6A4 (семейство растворенных переносчиков 6, член 4), также известный как натрийзависимый транспортер серотонина, находится в плазматической мембране и транспортирует нейротрансмиттер серотонин из синаптической щели в пресинаптические нейроны для рециклинга, что прекращает его действие. Следовательно, 5HTT участвует в регуляции серотонинергической нейротрансмиссии [8, 9]. Описаны два распространенных аллельных варианта гена SLC6A4, локализованного в хромосомном регионе 17q11.2-12: короткий (S) аллель состоит из 14 повторов, длинный (L) — из 16. Кроме того, в промоторной области SLC6A4 имеется однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs25531 A<G, который также влияет на скорость транскрипции. Эта замена A на G может присутствовать только в аллеле L, где аллель G связан с более низкой экспрессией гена 5-HTT. Таким образом, существует только один тип аллеля S, обозначаемый как S, и два типа аллелей L, обозначаемых как L_A и L_G. Таким образом, существуют 6 вариантов транспортера серотонина 5-HTT: SS, SL_G, L_AL_G, SL_A, L_AL_A и L_GL_G (обычно не встречается у европеоидов) [10]. Популяционные генетические исследования показали, что присутствие аллеля S снижает эффективность транскрипции промотора гена SLC6A4, что приводит к более низкому связыванию транспортера серотонина и его поглощению [11]. Соответственно, это генетическое изменение может увеличить риск предрасположенности к психическим расстройствам, таким как депрессия [11]. Наряду с широко изученным полиморфизмом 5HTTLPR-VNTR, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs25531, относящийся к нуклеотиду, расположенному в промоторной области (5HTTLPR), реализует новую вариацию частоты аллелей и способствует изменению функциональности белка [12]. Замена нуклеотидного основания (A>G) влияет на функциональность регулятора транскрипции AP2 (activating protein 2), который обычно действует как активатор или репрессор транскрипции. В аллелях S, L_A и L_G этот SNP создает сайт связывания AP2, который оказывает репрессивное действие на активность промотора 5HTTLPR, тем самым подавляя транскрипцию 5HTTLPR [13].

Цель исследования — анализ ассоциации между полиморфными вариантами 5HTTLPR-VNTR SNP rs25531 A>G гена SLC6A4 и депрессией в открытой популяции трудоспособного населения 25—44 лет Новосибирска.

В рамках скрининга обследована репрезентативная выборка лиц в возрасте 25—44 лет (2013—2016 гг.), проживающих в Октябрьском районе Новосибирска. Обследование прошли 403 мужчины (средний возраст 34±0,4 года, респонс 71%) и 531 женщина (средний возраст 35±0,4 года, респонс 72%). В исследование были включены только европеоиды.

Критерии включения в выборку и общее обследование проводилось по стандартным методикам, в соответствии с программой ВОЗ «MONICA — психосоциальная (MOPSY)» («Мониторирование тенденций заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и факторов, их определяющих») [14]. Депрессия была оценена с помощью психосоциального опросника MOPSY [14]. Выраженность депрессии оценивалась как: нет депрессии (НД) — от 1 до 3 баллов, умеренная депрессия (СУД) — 4—6 балла и большая депрессия (ВУД) от — 7 до 12 баллов.

Исследование выполнено в рамках бюджетной темы (Рег. №122031700094-5, FWNR-2024-0002). Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом. Из общей выборки с помощью метода случайных чисел были отобраны 349 человек, которым впоследствии проведено генотипирование изучаемых полиморфизмов гена SLC6A4 методом ПЦР — ПДРФ, которое проводилось в лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии и профилактической медицины — филиала ИЦиГ СО РАН Новосибирска.

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SPSS версия 20. Для проверки статистической значимости различий между группами использовали критерий χ² Пирсона. Соответствие распределения аллелей и генотипов равновесию Харди—Вайнберга проверяли по критерию согласия Пирсона [15]. Достоверность была принята при уровне значимости p<0,05.

Распространенность ВУД среди населения 25—44 лет составила 12,8%: у 8,9% мужчин (n=89) и 15,8% женщин (n=84); СУД встречался у 24,5% населения: 21,3% мужчин (n=86) и 26,9% женщин (n=143) (χ²=17,071, df=2, p<0,001).

Наиболее распространенным генотипом гена SLC6A4 в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска оказался SL_A (43,3%), на втором месте — L_AL_A (26,4%), на третьем — SS (17,8%), менее представленными генотипами в нашей популяции оказались L_AL_G (6,9%), SL_G (4,4%), L_GL_G (1,4%). Частота встречаемости генотипов соответствовала закону Харди—Вайнберга (χ²=0,1499) (табл. 1).

Таблица 1. Распределение генотипов гена SLC6A4 в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска

В табл. 2 представлено распределение генотипов гена SLC6A4 у лиц с депрессией в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска (χ²=9,158 df=8 p>0,05).

Таблица 2. Уровень депрессии и генотипы гена SLC6A4 в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска

Носительство генотипа SL_A (52,5 и 62,9%) увеличивало шанс развития как СУД — в 2,4 (95% ДИ 1,278—4,355) раза, так и депрессии в целом — в 1,9 (95% ДИ 1,142—3,271) раза по сравнению с носителями генотипа L_AL_A (31,9 и 46,7%) (χ²=7,674, df=1, p<0,01 и χ²=6,095 df=1 p<0,05). Носители генотипа L_AL_G (57,9%) также имели более высокий шанс развития СУД (ОШ=2,929 (95%ДИ 1,039—8,261)) в сравнении с носителями генотипа L_AL_A (31,9%) (χ²=4,326, df=1, p<0,05) (p<0,05).

В изучаемой популяции, среди молодых трудоспособных людей, распространенность депрессии оказалась довольно высокой — 12,8%, причем депрессией страдали 8,9% мужчин и 15,8% женщин. Исследование показало важность вклада генетики в развитие депрессии. Белок SLC6A4 (ген SLC6A4) транспортирует серотонин, нейротрансмиттер, связанный с настроением и эмоциями, в синаптическую щель [10], поэтому наше исследование было направлено на поиск ассоциации между полиморфными вариантами гена SLC6A4 и депрессией.

В нашей популяции наиболее распространенным генотипом гена SLC6A4, оказался SL_A (43,3%), на втором месте — L_AL_A (26,4%), на третьем — SS (17,8%), остальные генотипы были менее представленными. По данным мировой литературы, аллель S присутствует у 42% европеоидов и 79% азиатов, в то время как аллель L гораздо чаще встречается в западных популяциях, чем среди азиатов [12]. Например, в исследовании, проведенном Н.Н. Иванец и соавт. в 2016 г. [16], было выявлено распределение генотипов гена SLC6A4, характерное для европеоидной популяции. Европейские исследователи обнаружили более высокую частоту генотипа SL [17]. Анализируя генотипы голландцев, P. Fleurkens и соавт. [18] отметили, что 52% (n=109) участников исследования имели генотип L_AL_G. В другом немецком исследовании I. Schneider и соавт. [19] обнаружили, что большинство лиц имели генотип SL_A, результат аналогичен исследованию, проведенному в канадской популяции [20, 21]. Таким образом, можно сделать вывод, что эти генотипы чаще встречаются у лиц европейского происхождения. В Азии в одной и той же популяции наблюдаются различные генетические домены, например A. Basu и соавт. [22] обнаружили генотип SL гена SLC6A4 у людей с большим депрессивным расстройством в Индии. В то время как A. Manoharan и соавт. [23] выявили более высокую частоту генотипа SL_A в индийской популяции. В китайской популяции большинство участников исследования имели генотип SS. Этот генотип SS, согласно W.-T. Kao и соавт. [24], не был обнаружен в предыдущих исследованиях и классифицирован как новый генотипический домен.

Нервная система отвечает за координацию действий в организме человека посредством химических (нейротрансмиттерных) и электрических сигналов между его клетками. Среди более чем пятидесяти описанных нейротрансмиттеров выделяется серотонин (5-HT), так как отвечает за регуляцию сна и настроения [25, 26]. В недавно проведенном исследовании было доказано действие гена SLC6A4 на нейротрансмиссию серотонина, которое вносит значительный вклад в этиологию нарушений сна [27].

Уровень моноаминового серотонина с рецептором 5HTT согласован с эмоциональной обработкой, где более низкое коррелирование транспортера серотонина связано с психическими симптомами [28]. В исследовании, координируемом N. Schneck и соавт. [29], более высокая реактивность правой миндалины была скоординированна с более низким аффилированием с ядром шва 5HTT. Гиперметилирование гена SLC6A4 обычно описывается как независимо связанное с ранним стрессом и депрессивными расстройствами [17].

Было обнаружено, что носительство генотипа SL_A увеличивало шанс развития как СУД более чем в 2 раза, так и депрессии в целом почти в 2 раза по сравнению с носителями генотипа L_AL_A. Некоторые исследователи показали, что наличие аллеля S увеличивает риск депрессии только у лиц в состоянии стресса [30, 31]. Однако в нашем случае можно охарактеризовать изучаемую популяцию как высокострессовую, о чем мы уже писали ранее [32]. Интересные результаты, подтверждающие наши, были получены В.Е. Голимбет и соавт. [33], изучившими комплексную роль полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4 в развитии депрессии при ИБС с учетом преципитирующих факторов и особенностей личности больных. Наличие аллеля S в присутствии нозогенного фактора повышало риск депрессии в 7 раз.

С другой стороны, в нашей популяции носители генотипа L_AL_G имели более высокий шанс развития СУД (почти в 3 раза) в сравнении с носителями генотипа L_AL_A. Традиционно считается, что повышенная транскрипционная активность аллеля L является защитой от депрессии, однако она связана с самоубийством, никотиновой зависимостью и синдромом дефицита внимания и гиперактивности [34]. В исследовании, проведенном S. Tsai и соавт. [35], рассматривался A>G однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs25531 в исследованиях G×E (ген×окружающая среда). SNP находится внутри аллеля L гена SLC6A4, а аллель L с более редким аллелем G в rs25531 функционально эквивалентны аллелю S из-за изменений в сайте связывания фактора транскрипции, измененных этим SNP [13, 36], что и может объяснить полученные в данном исследовании результаты.

Подытоживая, необходимо отметить, что исследование аллельных вариаций гена SLC6A4 имеет решающее значение для понимания механизма возникновения депрессии [10].

Установленный в проведенном исследовании ВУД в популяции населения 25—44 лет обусловлен наиболее распространенным генотипом гена SLC6A4 SL_A (43,3%), на втором месте — L_AL_A (26,4%), на третьем — SS (17,8%), менее представленными генотипами в популяции оказались L_AL_G (6,9%), SL_G (4,4%), L_GL_G (1,4%). Носительство генотипа SL_A увеличивало риск развития как СУД — в 2,4 раза, так и депрессии в целом — в 1,9 раза по сравнению с носителями генотипа L_AL_A. Носители генотипа L_AL_G также имели более высокий шанс развития СУД в сравнении с носителями генотипа L_AL_A.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.