Синдром Сиддики (SIDDIS: SIDDIqi Syndrome, OMIM 618635) — выделенное в 2017 г. аутосомно-рецессивное (АР) заболевание, связанное с участвующим в жировом обмене геном FITM2 в локусе 20q13.12. В литературе описаны 4 семьи разного этнического происхождения (две инбредные) с индивидуальными вариантами гена; в диагностике использовали полноэкзомное секвенирование (WES). Представленный случай, диагностированный методом полногеномного секвенирования (WGS), является пятым в мире, вторым семейным и вторым с взрослыми больными, позволяющим проследить течение болезни. Наряду с характерными признаками SIDDIS наблюдение имеет неврологические и психиатрические отличия от других описаний.

Клиническое наблюдение

В консультативном отделении МГНЦ наблюдалась семья С., жители Дагестана. Родословная представлена на рисунке. Обратились больной пробанд 28 лет (IV-2) и здоровые родители (III-4, 5). Родители — лезгины, двоюродные сибсы; брат пробанда 32 лет (IV-1) болен, 12-летний брат (IV-3) и другие родственники здоровы. Болезнь братьев протекает сходно, основные проявления — утрата ходьбы, выраженная тугоухость / глухота, отсутствие речи, снижение интеллекта, расстройства психики, потеря веса; инвалиды I гр., находятся дома; состояние старшего особенно психическое, гораздо тяжелее.

Родословная семьи С. Синдром Сиддики (SIDDIS).

Пробанд родился от 2-й нормально протекавшей беременности на сроке 36—37 недель с массой тела 2400 г (–1,42 SD), ростом 44 см (–2.22 SD), оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. С первых месяцев отмечалась задержка психомоторного и физического развития (ЗПМФР). Пошел без опоры в 1 год 6 мес., никогда не бегал, походка была неустойчивой, медленно ухудшалась и к 19 годам утратилась; в настоящее время лежачий. В 2 года отмечено снижение слуха, диагностирована прогрессирующая нейросенсорная тугоухость (НСТ), с 4 лет пользуется слуховым аппаратом, посещал школу для слабослышащих; в связи с прогрессированием болезни (частые падения) прекратил обучение; в настоящее время НСТ III—IV степени. С 18—19 лет стал раздражительным, были эпизоды слуховых и зрительных галлюцинаций («видел» умерших родных, «привидения»), бредовые высказывания (считал себя терминатором). С 20 лет утратил речь. В 19—20 лет появились сухость кожи и волос, периодически выраженное шелушение кожи рук и лица. С того же возраста потеря веса, особенно с 23 лет; в последние годы при усиленном питании вес стабилизировался. Ранее обследован. МРТ головного мозга в 18 лет и повторно в 23 года в сосудистом режиме: патологии не найдено. Эзофагогастродуоденоскопия в 22 года в связи с потерей веса: поверхностный гастродуоденит, недостаточность кардии. Рутинные общие и биохимические анализы крови и мочи без патологии. Осмотр: рост 157 см (–2.66SD), масса тела 55 кг (2.13SD), внешность обычная, кожа этнически смуглая, умеренно сухая, без шелушения. Неврологический статус: двустороннее поражение n.vestibulocochlearis, в остальном черепная иннервация в норме; локальных амиотрофий нет; движения рук сохранны, мышечный тонус не изменен, сухожильные рефлексы с рук повышены, карпо-радиальные — с расширенной рефлексогенной зоной, движения ног практически отсутствуют, тонус резко повышен по спастическому типу, сухожильные рефлексы повышены, поликинетичны, с расширенной рефлексогенной зоной, выражены сгибательные и разгибательные патологические стопные знаки, клонус стоп; брюшные рефлексы сохранны; тазовые функции нарушены: императивные позывы к мочеиспусканию и дефекации (пользуется памперсами); явных нарушений поверхностной и глубокой чувствительности нет (детальная оценка невозможна); гиперкинезов нет; атаксии в руках нет, в ногах нельзя проверить из-за гипертонуса, не ходит (на приеме в инвалидном кресле, дома лежачий); анартрия; вступает в невербальный контакт, выполняет доступные инструкции (имитирует движения врача, может считывать с губ), поведение спокойное.

Краткие сведения о больном брате — со слов матери, медицинских документов нет. Родился от 1-й беременности, в срок, с массой тела 2000 г (–4.07 SD), ростом 40 см (–5.79 SD). Как и брат, развивался с ЗПМФР, пошел в 1 год 6 мес.; ходьба ухудшалась и утратилась в 18 лет; с 3 лет прогрессирующая НСТ, с 6 лет пользовался слуховым аппаратом. В 20 лет утратил речь. Потеря веса с 20 лет. В настоящее время масса тела 45 кг (0.63 SD) при росте 162 см (–2.21 SD). Шелушение кожи лица, ладоней, стоп. Почти обездвижен; движения ног отсутствуют, рук — резко ограничены; гиперкинезы мать не наблюдала. Развилась грубая деменция, практически не контактирует, не контролирует тазовые функции; выражены беспокойство, негативизм. Данных МРТ нет.

Родители конституционально невысокие, дефицита массы тела нет: рост отца 162 см (–1.91SD), масса тела 70 кг (0.77 SD), матери — 158 см (–0.67SD), 65 кг (0.12SD); росто-весовые показатели здорового брата — средние возрастные: 144 см (0.12SD), 40 кг (–0.50SD).

Клинико-генеалогические данные указывали на нейродегенеративное или нейрометаболическое заболевание с АР (более вероятно) или X-сцепленным наследованием и ранним началом, включающее внутриутробную гипотрофию, ЗПМФР, прогрессирующую НСТ, пирамидный синдром (по крайней мере, у пробанда), утрату речи и ходьбы в конце 2-го десятилетия, когнитивные и психические расстройства. Клинически диагноз не установили, рекомендовали WES или WGS.

Через несколько месяцев мать прислала данные WGS, проведенного пробанду в лаборатории «Геномед». В заключение вынесены две находки. В гене FITM2, ответственном за SIDDIS, найден ранее не описанный как патогенный миссенс-вариант с.452A>G, p.Asp151Gly в гомо- или гемизиготном состоянии. В гене BSCL2, вызывающем ряд болезней, в частности, аутосомно-доминантную спастическую параплегию 17-го типа (SPG17), выявлен ранее не описанный как патогенный миссенс-вариант с.746C>G, p.Ala249Gly в гетерозиготном состоянии. Оба варианта — неопределенного клинического значения.

В лаборатории ДНК-диагностики №1 МГНЦ проведена семейная верификация по Сэнгеру вариантов (переданы образцы крови). Хотя родословная не соответствовала аутосомно-доминантному наследованию, мы не исключили вариант BSCL2 из проверки, так как спастический парапарез — основной симптом SPG17 и не описан ранее при SIDDIS. Этот вариант, подтвержденный у пробанда, найден у отца и здорового брата и отсутствовал у матери и больного брата. Сегрегация варианта BSCL2 свидетельствовала о его непатогенности и исключила SPG17.

Вариант FITM2 в гомозиготном состоянии найден у пробанда и больного брата, в гетерозиготном — у родителей и здорового брата, что соответствовало АР наследованию SIDDIS. Внутриутробная гипотрофия, прогрессирующие НСТ и двигательные нарушения, когнитивные расстройства, низкорослость (в нашем случае умеренная), нормальная МРТ — типичные признаки SIDDIS, кожные изменения описаны у части больных. Клинико-молекулярные данные указывали на SIDDIS. Вместе с тем характер двигательных нарушений отличался от других наблюдений: один из основных, хотя не облигатный признак SIDDIS — дистония конечностей и/или аксиальная — отсутствовал, тогда как спастический парапарез, выраженный, по крайней мере, у пробанда, не описан. Другая особенность — состояние психики: когнитивные нарушения у старшего брата, тяжелее, чем в ряде наблюдений, а расстройства поведения (у обоих братьев) и продуктивная симптоматика (у пробанда) не описаны. Надо, однако, отметить, что эти расстройства развились в возрасте, которого почти все другие больные на время описания не достигли.

Диагноз: «Синдром Сиддики с новыми психоневрологическими проявлениями». Лечение неспецифичное, поддерживающее. Родителям сообщено, что в будущем в случае вступления младшего сына в инбредный или даже только мононациональный брак целесообразно обследование его жены на носительство семейного варианта FITM2.

Обсуждение

Ген FITM2 (Fat storage-Inducing TransMembrane protein 2; трансмембранный белок 2, индуцирующий накопление жиров) в локусе 20q13.12, как видно из названия, участвует в жировом обмене, а именно — в образовании липидных капель из триглицеридов; также вероятно его участие в митохондриальном дыхании скелетных мышц путем высвобождения жирных кислот для окисления. У человека ген экспрессируется преимущественно в мышечной ткани, у мышей — в жировой. Аналог FITM2 у мышей клонирован в 2008 г. и изучался на экспериментальных моделях [1], но роль гена в патологии человека не была известна до описания SIDDIS, который можно отнести к болезням обмена веществ. В отличие от множества наследственных болезней, клинически известных задолго до обнаружения причинных генов, SIDDIS молекулярно расшифрован в первом наблюдении.

Выделение нового синдрома принадлежит C. Zazo Seco и соавт., описавшими в 2017 г. инбредную семью из Пакистана [2]. Здоровые родители — двоюродные сибсы, из 8 детей больны 5: дочери 26 и 22 лет и сыновья 13, 9 и 6 лет на момент обследования. Основные признаки и течение сходны. Больные родились маловесными. В 6 мес. у всех обнаружено снижение слуха, диагностировали НСТ, прогрессировавшую до глубокой степени к 10 годам; коррекцию слуха не проводили, речь ограничивалась отдельными словами. У всех имелась ЗПМФР с последующим неврологическим регрессом: 4 больных начали ходить без опоры к 3 годам, не бегали; сын 9 лет с 2 лет ползал, никогда не ходил. У 3 старших с 6 лет наблюдался регресс двигательных функций: к 10 годам утратили ходьбу, не сидели без опоры, плохо держали голову. У старшей дочери и 2 сыновей в 2 года появилась дистония конечностей с нарушением тонких движений, постепенным формированием контрактур, деформацией стоп по типу «полых» и пальцев кистей, у сыновей также была аксиальная дистония. Больные самостоятельно ели, другое самообслуживание требовало помощи. Гипотрофию мышц ног авторы связали с малоподвижностью: электронейромиографические признаки миопатии и моторной нейропатии отсутствовали. Дочерей беспокоили неспецифичные боли в суставах, сыновей — частое чувство кожного жжения в конечностях и туловище при сохранной чувствительности, предположительно вызванное полинейропатией тонких волокон. Все больные значительно отставали в росте и весе, в отличие от обследованных здоровых сибсов. Также у всех больных имелись ихтиозиподобное шелушение кожи, больше передней поверхности голеней, и рубцовая алопеция. Признаки дисморфогенеза отсутствовали. Отмечены умеренные когнитивные расстройства без явных поведенческих нарушений на бытовом уровне. Особые симптомы имела старшая дочь: с 12 лет недержание мочи, с 15 — эпилепсия с ежедневными приступами, с 16 — диарея. Эта больная и 2 сына более полно обследованы: стволовые слуховые вызванные потенциалы (ССВП) до 90 дб не регистрировались; МРТ головного мозга не изменена; МРТ живота не обнаружила признаков липодистрофии; содержание жира в печени и объемы жировой подкожной и висцеральной жировой ткани, а также основные биохимические показатели крови в норме; при мышечной биопсии, проведенной одному больному, не найдено изменений. Авторы охарактеризовали наблюдение как новый АР синдром глухоты–дистонии с двигательным регрессом, признаками ихтиоза и сенсорной нейропатии и предложили эпоним «синдром Сиддики» по имени д-ра Saima Siddiqi, начавшей обследование семьи. Поиск молекулярной основы включал несколько этапов. Картирование по гомозиготности и анализ сцепления выявили вероятный причинный участок размером 8,4 Мб в области 20q12-q13, содержащий 125 генов. При WES у 2 больных обнаружили единственный гомозиготный нонсенс-вариант с.4G>T, p.Glu2* в гене FITM2 (локус 20q12.3), сегрегировавший в соответствии с сегрегацией болезни и отсутствовавший в контрольной группе пакистанцев и в базах геномных данных; у родителей вариант был найден в гетерозиготном состоянии. Дополнительные исследования с высокой вероятностью указывали на полную потерю функции гена у гомозигот. Потенциально значимых вариантов других генов не нашли.

В 2018 г. появились два описания [3, 4]. A. Shakir и соавт. [3] диагностировали SIDDIS в семье из США у мальчика 4 лет, единственного ребенка не состоящих в кровном родстве родителей. Беременность 2-я (1-я — спонтанный аборт), роды — экстренное кесарево сечение в 34 недели в связи с угрозой гипоксии плода, масса тела 1230 г; более 3 нед находился в палате интенсивной терапии; особенности фенотипа: приведенные 1-е пальцы кистей, негрубая плосковальгусная деформация стоп. С первых месяцев отставал в росте и весе, в 10 мес неуверенно держал голову, не сидел без опоры, наблюдалась аксиальная дистония, с 1 года — дистония конечностей, в 2 года — гипотония в ногах, запрокидывание головы. Предполагали гиперкинетическую форму детского церебрального паралича, возможно, вследствие наследственного заболевания. Подвержен рвотам, желудочно-кишечным инфекциям. МРТ: гипоплазия нижней части червя мозжечка. Рентгенография кистей: отставание костного возраста; гипоплазия первых пальцев кистей, отсутствие центральной оссификации и сгибательная деформация 1-го метакарпально-фалангеального сустава слева. Сомнография: обструктивные апноэ сна. При аденотонзиллэктомии выявлена трахеомаляция или гипотония гортани. Спектр липидов крови в норме. В 3 года проведено WES «трио»: в гене FITM2 у ребенка найдены 2 нонсенс-варианта в компаунд-гетерозиготном состоянии: материнский с.39dupC, p.Thr14Aspfs*138 и отцовский с.652C>T, p.Gln218*. Связь FITM2 с патологией человека еще не была известна, но вскоре появилось описание SIDDIS [2]. Так как синдром включает НСТ, ребенка обследовали в этом плане, хотя при неонатальном скрининге и в дальнейшем снижения слуха не отмечали: исследование ССВП выявило выраженную двустороннюю НСТ, провели кохлеарную имплантацию.

K. Riedhammer и соавт. [4] кратко описали живущую в Германии инбредную семью (родители — троюродные сибсы) с одной больной — младшей из 5 дочерей, генетически обследованной в 8 лет. Этническая принадлежность не указана, судя по внешности ребенка на видео, семья имеет ближневосточное, североафриканское или южноазиатское происхождение. Клиническая картина включала ЗФПМР, НСТ, умственную отсталость, дистонию с нарушением тонких движений, атактическую походку без опоры, низкорослость и гиперкератоз голеней, появившийся в 6 лет; признаков дисморфогенеза и симптомов полинейропатии не было. В 2 года проведена двусторонняя кохлеарная имплантация. При нейропсихологическом тестировании в 4 года IQ=58 (невербальный тест); в 6 лет произносила несколько коротких слов («Мама, дай мне»). В 8 лет умеренная низкорослость: 114 см. При семейном WES в гене FITM2 у больной найден миссенс-вариант с.694G>A, p.Gly232Arg в гомозиготном состоянии, у родителей и 3 сестер — в гетерозиготном, 1 сестра не обследована. Данный вариант чрезвычайно редок: частота аллеля в африканском населении 4·10⁵, в европейском — 2·10⁵, в гомозиготном состоянии не зарегистрирован. Особенность фенотипа — атактическая походка.

Последнее по времени наблюдение [5] касается китайской неинбредной семьи, в которой болен единственный ребенок — девочка 1,5 лет. Родилась от 2-й нормально протекавшей беременности (1-я — медицинский аборт) в срок, с массой тела 1,8 кг (<–4 SD), ростом 45 см (<–2 SD), без асфиксии. При обследовании в 1 год 6 мес: микроцефалия 40,2 см (<–2 SD), ЗПМФР: масса тела 7,3 кг (<–3 SD), рост 74,8 см (<1–SD), нет даже слоговой речи, плохо держит голову, не сидит; отмечены приведенные первые пальцы кистей, повышенный мышечный тонус в ногах. Снижение слуха в быту и при осмотре не проявлялось, но выявлены типичные для НСТ изменения ССВП. При МРТ обнаружено поражение базальных ганглиев: двустороннее усиление сигнала от бледного шара. При WES «трио» в гене FITM2 найден не описанный ранее как патогенный вариант 611_612dupTG, p.Met205*, у ребенка — в гомозиготном состоянии, у родителей — в гетерозиготном. Этот нонсенс-вариант — дупликация двух пар нуклеотидов, ведущая к преждевременному стоп-кодону, — крайне редок (в Восточной Азии зарегистрирован однократно в гетерозиготном состоянии) и расценивается как патогенный. Хотя кровное родство родителей не прослеживалось, их идентичный столь редкий вариант FITM2 указывает на вероятность невыявленных общих корней. Данные ССВП свидетельствуют о доклинической стадии НСТ, а изменение базальных ганглиев при МРТ (ранее не описанный признак SIDDIS) позволяет предполагать будущую дистонию. Другие новые симптомы — микроцефалия и гипертонус (не дистония) в ногах: единственное в описанных случаях указание на вовлечение пирамидной системы, выраженное у пробанда С.

Наше наблюдение в основном согласуется с немногочисленными описаниями SIIDDIS, но имеет особенности, основным из которых мы считаем пирамидный синдром.

В таблице суммированы молекулярно-генетические и клинические характеристики наблюдений SIDDIS, включая наше. Из 6 вариантов гена FITM2, найденных в 5 семьях — 4 нонсенс-варианта (2 гомозиготных, 2 гетерозиготных) и 2 гомозиготных миссенс-варианта. Случаи с нонсенс-вариантами не тяжелее вызванных миссенс-вариантами. Ряд симптомов SIDDIS составляет его ядро, такие признаки, как аномалия первых пальцев кистей, очевидно, входят в синдром как факультативные; симптомы; встретившиеся однократно — эпилепсия, недержание мочи и диарея у больной в семейном случае [2], микроцефалия [5], атактическая походка без поражения мозжечка при МРТ [4] и, напротив, патология червя мозжечка по МРТ без координаторных расстройств [3] — могут иметь независимое генетическое или негенетическое происхождение, но возможна их связь с SIDDIS. Это относится и к продуктивной психиатрической симптоматике у пробанда в нашем наблюдении: не исключено независимое психическое заболевание. Накопление клинико-молекулярных данных позволит очертить клинический спектр SIDDIS и, возможно, обнаружить другие FITM2-связанные фенотипы.

Характеристики синдрома Сиддики в 5 семьях

Примечание. * — не обследован лично; N — норма; Н/д — нет данных.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.