В настоящее время сложилось устойчивое и подкрепленное многочисленными эпидемиологическими, социологическими и клиническими исследованиями мнение о значительном «вкладе» депрессивных расстройств в сокращение полноценной активной жизни современного человека, уступая в этом отношении только сердечно-сосудистым заболеваниям. Депрессия в странах Западной Европы и США стала основной причиной временной нетрудоспособности; кроме того, затраты на терапию депрессий, особенно косвенные потери, становятся все увеличивающимся экономическим бременем [1, 2].

Между тем терапевтические результаты лечения депрессий далеки от оптимальных, несмотря на достаточный выбор антидепрессантов различных химических классов, наряду со все более частым использованием немедикаментозных средств биологической терапии, развитием широкого спектра лечебно-реабилитационных психосоциальных программ. Психиатры все чаще сталкиваются с проблемой терапевтической резистентности, прежде всего лекарственной. Это требует поиска биологических маркеров прогноза течения депрессий, имея в виду не только клинический ответ на применяемую терапию, но и изменение биологических коррелятов терапевтической динамики депрессии. Следует признать, что пока единственным надежным биологическим маркером эндогеноморфной депрессии (или так называемого большого депрессивного расстройства) признается укорочение латентного периода REM-фазы сна, с тенденцией его восстановления при полной редукции депрессивного эпизода [3]. Однако этот паттерн сна пока затруднительно использовать для динамического контроля терапевтической динамики в рутинной клинической практике. Перспективные результаты были получены при изучении изменений конформации альбумина в сыворотке крови с использованием субнаносекундной флюоресцентной спектроскопии при лечении депрессий меланхолического типа [4]. Однако и этот метод требует определенного инструментального оснащения, недоступного в широкой практике.

В качестве одного из возможных биологических маркеров прогноза терапевтической динамики депрессий привлекает внимание цилиарный нейротрофический фактор (ЦНТФ), который является цитокином с молекулярным весом в 22-kDa, относящимся к семейству интерлейкина-6 (IL-6). Он в основном экспрессируется в глиальных клетках центральной и периферической нервной системы [5]. ЦНТФ является нейротрофином, который действует в качестве нейропротективного соединения [6—8]. ЦНТФ играет важную роль в регуляции нейронального развития, нейропротекции, а также может влиять на когнитивные процессы [8].

Ранее данный фактор при депрессиях не исследовался, хотя известны попытки изучения ЦНТФ при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, боковом амиотрофическом склерозе [9]. В проведенном поисковом исследовании М.Г. Узбековым и С.Н. Шиховым [10] впервые был установлен повышенный уровень ЦНТФ в сыворотке крови больных рекуррентной депрессией в периоды очередных депрессивных эпизодов по сравнению с контролем. Этот факт позволяет предполагать взаимосвязь данного фактора с механизмами развития депрессии и ее терапевтической динамикой. Для подтверждения этого предположения требовалось изучение возможных изменений уровня ЦНТФ в процессе терапии депрессий.

Цель исследования — изучение изменений уровня ЦНТФ в сыворотке крови в терапевтической динамике депрессий с попыткой выяснения его роли в патогенезе болезни и его прогностического значения.

Материал и методы

Были обследованы до начала терапии и спустя 30—35 дней монотерапии венлафаксином в дозах 75—150 мг/сут (в отдельных случаях — до 225 мг/сут) 32 пациента (20 мужчин и 12 женщин, средний возраст 48,9±11,9 (от 21 года до 65 лет) года), поступивших в клинику Московского научно-исследовательского института психиатрии с депрессивными состояниями. Состояние 15 пациентов по критериям МКБ-10 соответствовало рекуррентной депрессии (F33.1), 13 — депрессивному эпизоду в рамках биполярного аффективного расстройства типа II (F31.3), 4 — первичному депрессивному эпизоду (F32.1), по структуре и выраженности симптоматики не имевшему клинически значимых отличий от указанных выше депрессивных состояний. Психопатологическое состояние у всех обследованных пациентов характеризовалось типичным депрессивным синдромом с меланхолическими признаками, ранним утренним пробуждением, суточными колебаниями с анергией и наибольшей тяжестью состояния в первой половине дня, снижением мотивации к деятельности, снижением аппетита и либидо, психомоторными нарушениями с доминированием заторможенности, с конгруентными депрессии идеями малоценности и самообвинения.

Критерии включения: пациенты с преобладающими клиническими признаками меланхолической депрессии эндогенной аффективной природы мужского и женского полов в возрасте от 20 до 65 лет.

Критерии невключения: тяжелые соматические заболевания, атипичные признаки (гиперсомния, булимия), инструментально подтвержденные выраженные органические поражения головного мозга, а также депрессии с психотическими включениями. Наличие синдромов зависимости, а также пароксизмальных эпилептиформных состояний в анамнезе.

Суицидальные идеи без активных суицидальных тенденций не являлись препятствием для включения в исследуемую группу.

Концентрацию ЦНТФ в сыворотке крови определяли методом ELISA с набором HumanCiliaryNeurotrophicFactor («CusabioTechnologyLLC», США).

Статистический анализ проводили при помощи U-теста по методу Манна—Уитни. Различия рассматривались как достоверные при p<0,05.

Все обследуемые дали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и решением локального Этического комитета МНИИП (№16, от 13.03.17).

Результаты

До начала терапии средний балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS-17) составлял 23,5±5,8; для оценки тревоги (HARS) — 18,3±5,9, что соответствовало умеренно выраженной тревоге.

При поступлении до начала лечения уровень ЦНТФ в сыворотке крови больных составлял 679,1±63,1 пг/мл сыворотки, что было достоверно на 71,7% выше по сравнению с показателями контроля у здоровых (405,9±91,9 пг/мл сыворотки, p=0,01). Ранее нами впервые было показано, что депрессия, в частности меланхолическая, сопровождается повышенным уровнем ЦНТФ в сыворотке крови [10]. В контексте представлений о роли ЦНТФ при патологических состояниях можно отметить также повышенный уровень данного фактора при эпилепсии [11].

На фоне проводимой терапии венлафаксином к 30-му дню у пациентов отмечалось значительное улучшение состояния. Средние баллы по шкале Гамильтона были равны для оценки депрессии 6,2 и для оценки тревоги 6,1 (p=0,003 по сравнению с величинами до терапии).

Однако, несмотря на достоверное улучшение клинического статуса больных, через 30 дней от начала терапии не было установлено снижения уровня ЦНТФ в сыворотке крови. Показатели этого нейротропного фактора оставались на уровне, зарегистрированном у пациентов до начала терапии (732,2±126,5 и 679,1±63,1 пг/мл сыворотки соответственно; p>0,05).

Обсуждение

Несмотря на значительное клиническое улучшение состояния больных, у пациентов сохранялись выраженные метаболические нарушения. Можно предположить, что ЦНТФ, активно образующийся в ткани мозга в ответ на патологический процесс, сразу же выводится в кровь через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Наша гипотеза базируется на основании данных настоящего исследования и предыдущих работ [10, 11]. Следовательно, в тканях мозга не создается концентрация ЦНТФ, необходимая для проявления его нейропротективного действия [12, 13]. Косвенным подтверждением нашему предположению о нарушении состояния ГЭБ у больных меланхолической депрессией и повышения его проницаемости явилось то, что у больных эпилепсией включение в терапевтический процесс цитиколина (цераксона) способствовало достоверному снижению уровня ЦНТФ в сыворотке крови, что сопровождалось улучшением клинического статуса больных [14]. Цитиколин — это ноотропный препарат, содержащий в составе фосфатидилхолин, являющийся одним из основных компонентов биологических мембран [15]. Это означает, что цитиколин способствовал определенному восстановлению нарушенной структуры мембран, что сопровождалось снижением утечки ЦНТФ из паренхимы мозга.

В литературе появляется все больше данных, которые указывают, что при депрессии нарушается состояние ГЭБ. Этому способствуют, в частности, окислительный стресс [16] и нейровоспаление [17, 18]. Свободные радикалы играют исключительно важную роль в нормальном функционировании эндотелиальных клеток капилляров мозга. Повышенный окислительный стресс ведет к дисфункции митохондрий [16] и повреждению ГЭБ. Более того, активированные астроциты продуцируют нейротоксические молекулы, в частности простагландин E2 и провоспалительные цитокины, которые также повышают проницаемость ГЭБ [17].

Устойчивость биологических коррелятов психических расстройств при очевидной редукции последних встречается довольно часто в клинической практике и может быть интерпретирована двояко.

В одних случаях биологическое «звено» психического расстройства отстает в своей редукции, в то время как психические функции восстанавливаются быстрее (здесь можно ожидать положительных изменений спустя некоторое время, что требует катамнестического наблюдения и повторных анализов).

Биологическая составляющая расстройства остается неизменной и практически недоступна терапии, по крайней мере, относительно кратковременному курсу активной терапии — это чревато угрозой рецидивов болезненного состояния. Это вполне может быть применимо к изученному в представленном исследовании факту практически неизменного, а именно достоверно повышенного изначально (по сравнению с контролем) и устойчиво сохраняющегося высокого уровня ЦНТФ, несмотря на очевидное выраженное улучшение состояния с редукцией основной депрессивной симптоматики. Таким образом, правомерно высказать предположение, что ЦНТФ имеет определенное отношение к патогенезу депрессивных расстройств, а наряду с этим, может служить указанием на вероятность рецидива депрессии в ближайшее время либо на сохранение биологических механизмов рекуррентности расстройства. В определенном смысле это предположение можно назвать «негативным прогнозом риска рекуррентности», что требует определения ближайших и долговременных мер предупреждения рецидивов депрессивного/аффективного расстройства.

Заключение

Полученные в представленном исследовании результаты дают основание сделать следующие предварительные выводы. Во-первых, ЦНТФ имеет отношение к патогенетическим механизмам депрессий (рекуррентного депрессивного расстройства, биполярной депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства и первичного депрессивного эпизода, соответствующего критериям большого депрессивного расстройства). Во-вторых, повышенный уровень ЦНТФ в сыворотке крови может служить одним из биологических маркеров умеренно выраженных и тяжелых депрессий, принадлежащих к категории эндогенных аффективных расстройств. В третьих, сохраняющийся на уровне высоких показателей ЦНТФ в сыворотке крови больных депрессией является вероятным прогностическим критерием риска повторных рецидивов депрессивного расстройства.

Исследование выполнено в соответствии с темой Государственного задания ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России «Разработка стационарных и динамических прогностических маркеров расстройств аффективного спектра на основе клинико-патогенетических, нейробиологических и психопатологических исследований». Регистрационный номер №121041300179-3.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.