Лечение Церебролизином снижает риск перехода синдрома мягкого когнитивного снижения в деменцию у родственников 1-й степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера: проспективное сравнительное исследование

Формированию выраженных когнитивных расстройств, удовлетворяющих критериям диагностики деменции при болезни Альцгеймера (БА), предшествует длительный (приблизительно 15—20 лет) период [1]. После длительного периода асимптоматического течения развивается легкий, но заметный лицам из ближайшего окружения и подтверждаемый объективно когнитивный дефицит с облигатным ухудшением функции памяти, который квалифицируется как синдром мягкого когнитивного снижения амнестического типа (аМКС) (amnestic Mild cognitive impairment, рубрика МКБ-10 F06.7). Как показал более чем 30-летний клинический опыт лечения деменции, обусловленной БА, стала очевидной невозможность достижения существенного болезнь-модифицирующего эффекта терапии БА на стадии деменции. В связи с этим актуальность разработки мер профилактики деменции, обусловленной БА, становится высокозначимой задачей, которая приобретает глобальную актуальность в свете прогнозируемого экспертами Международной альцгеймеровской ассоциации дальнейшего почти трехкратного роста численности мировой популяции больных БА — от 55 млн человек в 2021 г. до 139 млн — к 2050 г. [1]. В связи с этим поиск методов превентивной медикаментозной терапии деменции, обусловленной БА, приобретает особую значимость, в первую очередь в отношении родственников 1-й степени родства пациентов с БА, имеющих высокий риск развития БА [2]. В выборках европейцев, белых американцев и этнических русских в российской популяции, не имеющих признаков деменции, частота носителей ε4 аллеля (генетического фактора риска по БА) составляет 10—15%, тогда как в аналогичных выборках пациентов с БА — 30—50%. Однако данные о распространенности носительства генотипа ApoE4(+) у родственников 1-й степени родства пациентов с БА в доступной литературе не обнаружены.

В настоящее время известен ряд препаратов, обладающих нейрометаболической активностью, способной влиять на нейропатофизиологические процессы, участвующие в сложном патогенезе нейродегенеративных изменений вообще и при деменции вследствие БА в частности. Одним из них является препарат церебролизин. Церебролизин представляет комплекс пептидов, полученных из мозга поросят. Это нейротрофическое, пептидергическое соединение, получаемое путем стандартизированного ферментативного расщепления белков свиного мозга, очищенных от липидов. Церебролизин состоит на 25% из низкомолекулярных пептидов весом <10 кДа и на 75% — из свободных аминокислот, имеет относительно высокие концентрации магния, калия, фосфора, селена, а также содержит другие элементы и витамины [3—5]. Церебролизин оказывает действие, сходное с эффектами нейротрофинов (NGF), являющихся регуляторными белками нейрональной ткани и обладающих нейротрофическим действием, т.е. способностью стимулировать образование нейрональных прогениторных клеток, пролиферацию и дифференцировку нейронов, а также образование новых синаптических связей за счет спраутинга, что позитивно влияет на поддержание жизнеспособности и функционирования нейрональной сети. Кроме того, препарат стимулирует рост олигодендроцитов, а также активирует эндотелиальный фактор роста сосудов, стимулирующий ангиогенез. Активация системы нейротрофинов способствует восстановлению нейрососудистой единицы [6, 7].

В экспериментальных исследованиях установлено, что церебролизин влияет на развитие нервной системы и церебральный метаболизм на животных моделях. J. Wenzel и соавт. [8] показали, что церебролизин увеличивает количество дендритных шипиков в зубчатой извилине гиппокампа у неонатальных крыс. M. Windish и A. Piswanger [9] в экспериментах на крысах с введением церебролизина на протяжении 3, 5, 7 и 14 дней изучили его влияние на церебральные белки, уровень молочной кислоты и потребление кислорода мозгом и обнаружили связанное с ним дозозависимое повышение активности окислительно-восстановительных процессов в мозге крыс. A. Gschanes и M. Windisch [10], оценивая воздействие церебролизина на пространственную ориентировку старых крыс (24 мес), обнаружили, что церебролизин и EO21 (концентрированная пептидная фракция церебролизина) улучшали память и ориентировку в пространстве и сохраняли достигнутые положительные эффекты на протяжении последующих 3 мес. E. Ruther и соавт. [11] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 120 пациентов с БА со средней степенью тяжести деменции показали умеренную эффективность терапии церебролизином. В обзоре M. Grundman [12] лечение церебролизином квалифицировано как эффективная терапия БА. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения церебролизина у 53 пациентов с БА продемонстрировало достоверное улучшение когнитивных функций и общего состояния больных деменцией легкой и средней степени тяжести на фоне лечения [13]. Длительное сохранение положительного эффекта терапии было показано в работе E. Ruther и соавт. [14], в группе из 101 пациента достигнуто значимое улучшение после 4-недельной терапии церебролизином в дозе 30 мл по сравнению с плацебо, а также отмечено сохранение некоторых позитивных эффектов курсовой терапии спустя 6 мес после завершения лечения. M. Windisch [15] на основании анализа данных предшествующих исследований заключил, что в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях терапия церебролизином приводила к достоверному улучшению когнитивных функций, общего функционирования пациентов с БА и улучшению их активности в повседневной жизни, в связи с чем пришел к заключению, что такая терапия может рассматриваться как «терапия, модифицирующая течение заболевания».

E. Ruether и соавт. [16] в 28-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в группе из 149 пациентов с БА, получавших 4-недельный курс лечения церебролизином или плацебо, установили по шкале CGI улучшение когнитивного функционирования у 64,5% пациентов из группы церебролизина по сравнению с 41,4% — в группе плацебо. Исследователи отметили различия в терапевтическом эффекте препарата в 3,2 балла по шкале The Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive в пользу группы, лечившейся церебролизином. Положительный эффект сохранялся на протяжении 2 мес после окончания терапии. С.И. Гаврилова и соавт. [17] сравнили эффективность курсовой терапии церебролизином и ривастигмином (ТТС Ривастигмин) у пациентов с легкой или умеренной тяжестью деменции при БА. Уровень положительного ответа оказался выше в 1,7 раза в группе, лечившейся церебролизином, по сравнению с группой пациентов, получавших ривастигмин. Кроме того, исследователи сравнили терапевтические эффекты обоих препаратов в зависимости от носительства генотипа ApoE4(+). Выявлено, что терапия церебролизином наиболее эффективна у пациентов с генотипом ApoE4(–), у которых отмечено трехкратное увеличение терапевтического эффекта, по сравнению с подгруппой пациентов с генотипом ApoE4(+).

И.Ф. Рощина и соавт. [18] показали, что дополнительное введение церебролизина по 30 мл 1 раз в сутки на протяжении 4 нед в дополнение к терапии амиридином (80 мг ежедневно на протяжении 10 нед) способствовало достижению более быстрого лучшего терапевтического ответа по сравнению с сопоставимой группой больных, лечившихся только амиридином. В работе Н.Д. Селезневой и соавт. [19] установлена эффективность курсовой 4-недельной терапии препаратом церебролизин в дозе 20 мл/сут у 72 кровных родственников больных БА, имеющих легкие проявления когнитивной дисфункции. Значимое улучшение по когнитивным шкалам и тестам, а также положительный эффект по шкале CGI получен более чем в 80% случаев. Показано наличие отсроченного положительного эффекта курсовой терапии церебролизином у родственников с минимальной когнитивной дисфункцией в течение 2 мес и у родственников с синдромом МКС более чем в течение 1 мес [20—22].

Цель исследования — оценка долговременных эффектов ежегодной (на протяжении 2,5 года) курсовой терапии церебролизином на показатели когнитивного функционирования и риск перехода в деменцию у родственников 1-й степени родства больных БА с аМКС в сравнении с аналогичной группой родственников, не получавших терапии.

Когорта для проведения исследования формировалась из числа родственников 1-й степени родства пациентов с подтвержденным диагнозом БА, которые на протяжении длительного времени (2008—2022 гг.) наблюдались в отделе гериатрической психиатрии ФГБНУ НЦПЗ. Диагноз БА у пробандов соответствовал диагностическим критериям деменции вследствие БА с ранним началом и деменции вследствие БА с поздним началом (рубрики МКБ-10 F00.0 и F00.1).

В исследование были включены 88 родственников пациентов с БА 1-й степени родства с синдромом аМКС в возрасте от 50 до 82 лет (средний возраст 65,0±9,9 года). Терапевтическая группа состояла из 46 родственников (средний возраст 67,3±9,1 года), группа сравнения — из 42 (средний возраст 62,5±10,3 года). Число женщин в обеих группах значимо превышало число мужчин. Также в обеих группах число детей пациентов с БА было значимо больше, чем братьев и сестер (табл. 1).

Табл. 1. Возраст, пол, родственный и генетический (ApoE-генотип) состав групп

Критерии включения: наличие синдрома МКС в соответствии с критериями диагностики аМКС [25]; женщины и мужчины в возрасте от 50 до 90 лет; получение письменного информированного согласия от пациента.

Критерии невключения: диагноз деменции (по критериям МКБ-10); неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; тяжелая органная патология (включая почечную, печеночную недостаточность), злокачественные экстрацеребральные опухоли, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; психические болезни; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; оценка >18 баллов по шкале Гамильтона для депрессии; уровень систолического и диастолического артериального давления более 180 и 95 мм рт.ст. соответственно; дефицит витаминов B₉ и/или B₁₂.

Церебролизин назначали внутривенно капельно в 100 мл изотонического 0,9% физиологического раствора. В 1-й день вводили 10 мл церебролизина, во 2-й — 15 мл; с 3-го по 30-й дни — по 20 мл. Продолжительность курсовой терапии составила 30 дней.

В терапевтической группе сравнили показатели когнитивного функционирования до начала курса терапии (0-й день) с соответствующими показателями после окончания каждого лечебного курса — 1-го (1 мес), 2-го (14 мес), 3-го (27 мес) и после 3-месячного катамнестического периода наблюдения (30 мес).

Когнитивный статус пациентов из группы сравнения также оценивали до начала исследования, спустя 1, 14, 27 и 30 мес.

В проспективном исследовании проводился анализ долговременных эффектов 3 ежегодных курсов терапии церебролизином с последующим обследованием спустя 3 мес после окончания периода терапии в сопоставлении с динамикой когнитивного функционирования родственников из группы сравнения за тот же период (30 мес).

Молекулярно-генетические исследование проводилось с целью определения изоформ ApoE гена, поскольку ранее было установлено негативное влияние на эффективность нейрометаболической терапии носительства генотипа ApoE(+) [19, 23, 24].

Значимых различий в демографической структуре и распределении генотипа ApoE4(+) в сравниваемых группах родственников установлено не было (p>0,05) (см. табл. 1).

Диагностические критерии МКС (Mild cognitive impairment, рубрика МКБ-10 F06.7) основаны на соглашении международной исследовательской группы R. Petersen и соавт. [25], т.е. на основании предъявляемых пациентом и подтверждаемых объективным информантом жалоб на снижение памяти и/или легкие когнитивные нарушения, наличие которых подтверждается с помощью нейропсихологического тестирования. Выраженность когнитивного снижения должна соответствовать оценке >24 баллов по шкале MMSE [26], оценке <1 по шкале тяжести деменции (Clinical Dementia Rating — CDR) [27] и 1–3-й стадии по шкале общего ухудшения (Global Deterioration Scale — GDS) [28], при сохранении повседневной активности пациентов (возможно только легкое ухудшение в наиболее сложных видах повседневной или социальной активности); диагноз деменции еще не может быть поставлен.

Исследование является фрагментом темы, выполняемой в Федеральном государственном научном учреждении «Научный центр психического здоровья» в отделе гериатрической психиатрии, «Медикаментозная профилактика когнитивной недостаточности и развития деменции у родственников 1-й степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера».

У всех родственников пациентов с БА получено информированное согласие на участие в исследовании. Проведение данного исследования соответствовало положениям Хельсинкской декларации 1964 г. и ее пересмотренному варианту 1975–2013 гг. и одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ (протокол № 496 от 22.01.2019).

Генотипирование ApoE аллелей проводилось по описанной ранее Г.И. Коровайцевой и соавт. [2] методике с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для оценки динамики когнитивного функционирования использовали: субшкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression-Improvement — CGI-I) [29], краткий тест оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination — MMSE) [26]; Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment — MoCA) [30]; тест произвольного запоминания 10 слов [31]; Бостонский тест называния (Boston naming test — BNT) [32]; субтест 6 теста Векслера (Wechsler Memory Scale-Revised, WMS-R, subtest 6) [33]; тест рисования часов (Clock Drawing Test — CDT) [34]; тест запоминания 5 геометрических фигур [35]; тест Бентона (Benton Visual Retention Test — BVRT) (A. Benton, 1952 [36]; субтест «звуковые» и «категориальные» ассоциации (Mattis Dementia Rating Scale: Verbal fluency — DRS) [37] и тест Г. Мюнстерберга (H. Munsterberg Test) [38].

Безопасность препарата оценивалась по Шкале оценки побочного действия UKU [39].

Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6 («Stat Soft Ink.», США) [40]. Группы сравнивали с использованием непараметрических критериев — U-критерия Манна—Уитни для сравнения показателей между двумя независимыми группами и критерия Вилкоксона для связанных групп. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

В терапевтической группе по шкале CGI-I к концу 3-го курса терапии наиболее часто достигалось выраженное улучшение, реже — умеренное. Частота выраженного улучшения увеличивалась от 1-го к 3-му курсу с 37,0 до 52,2%, умеренного — с 39,1 до 43,5%. Спустя 3 мес после окончания 3-го курса терапии частота выраженного и умеренного улучшения несколько снизилась. Частота минимального улучшения с 1-го до 3-го курса уменьшилась и оставалась на этом уровне к 30-му месяцу наблюдения. В 2 случаях состояние к 30-му месяцу наблюдения вернулось к исходному. Ни у кого из пролеченных родственников состояние не ухудшилось (табл. 2).

Табл. 2. Сравнительная оценка показателя динамики общего клинического впечатления по субшкале CGI-I на протяжении исследования в группах

В группе сравнения по шкале CGI-I с 1-го до 30-го месяца наблюдения отмечалось ухудшение состояния вплоть до развития симптомов, удовлетворяющих критериям деменции при БА. К 30-му месяцу наблюдения диагноз БА поставлен в 23,8% случаев. Начиная с 14-го и до 30-го месяца частота выраженного ухудшения увеличилась с 9,5 до 23,8%, умеренного — возросла с 16,7 до 35,7%. Если к 14-му месяцу наблюдения в 19,0% случаев состояние еще оставалось на исходном уровне, то к 27-му месяцу уже во всей контрольной группе отмечалось ухудшение разной степени выраженности (см. табл. 2).

Оценка по когнитивным шкалам и тестам. В терапевтической группе по всем шкалам и тестам среднегрупповые оценки значимо улучшались после каждого курса терапии по сравнению с исходными. Спустя 3 мес после окончания 3-го курса состояние когнитивных функций по всем шкалам и тестам оставалось на значимо лучшем уровне по сравнению с исходным (табл. 3).

Табл. 3. Динамика среднегрупповых показателей когнитивного функционирования в течение всего периода наблюдения у пациентов терапевтической группы, (M±SD)

Примечание. Здесь и в табл. 4: * — различия статистически значимы (p<0,05) по сравнению с исходной оценкой.

В группе сравнения по всем шкалам и тестам исходные среднегрупповые оценки значимо ухудшались начиная с 14-го и до 30-го месяца наблюдения. По шкале MMSE и 4 тестам к 30-му месяцу по сравнению с 27-м месяцем оценки продолжали ухудшаться в диапазоне от 0,5 до 0,8 балла (ухудшение значимое по сравнению с исходными оценками) (табл. 4).

Табл. 4. Динамика среднегрупповых показателей когнитивного функционирования в течение всего периода наблюдения у пациентов из группы сравнения, (M±SD)

За период наблюдения не было зафиксировано ни одного нежелательного явления, что указывает на высокую безопасность применения повторных курсов терапии церебролизином.

Ряд клинических исследований подтверждает терапевтическую эффективность курсовой терапии церебролизином у пациентов с мягкой-умеренной деменцией, обусловленной БА: И.Ф. Рощина и соавт. [18], E. Ruther и соавт. [11, 14], C. Bae и соавт. [13]. Установлены также пролонгированные позитивные эффекты препарата при БА средней тяжести, длящиеся после окончания курса терапии церебролизином от 1 до 6 мес [41]. В работе С.И. Гавриловой и соавт. [17] катамнестическая оценка (через 8 нед после окончания терапии) показала, что положительный терапевтический эффект в группе церебролизина оставался у 53,3% пациентов, тогда как в группе сравнения — только у 26,6%.

Настоящее исследование выполнялось в рамках проспективного изучения эффективности терапии когнитивных нарушений у родственников 1-й степени родства больных БА с клинически диагностированным синдромом аМКС с целью изучения возможности предупреждения (или замедления) развития деменции у лиц, относящихся к группе высокого риска по БА. Подтверждена эффективность трехкратной курсовой терапии (на протяжении периода в 30 мес) церебролизином у родственников с аМКС. Ни в одном случае не отмечено ухудшения как по общему клиническому впечатлению (шкала CGI-I), так и по результатам оценки когнитивного функционирования. Существенное значение имеют полученные данные, свидетельствующие о наличии пролонгированного эффекта препарата, т.е. о сохранении терапевтического эффекта через 3 мес после окончания 3-го курса терапии. Отсутствие случаев перехода в деменцию у пролеченных церебролизином родственников с синдромом аМКС, в отличие от нелечившихся исходно аналогичных по клиническим показателям родственников, может свидетельствовать о наличии у церебролизина болезнь-модифицирующего эффекта.

В группе сравнения по шкале CGI-I с 1-го до 30-го месяца наблюдения отмечалось постепенное ухудшение состояния вплоть до нарастания когнитивных и функциональных расстройств до показателей, соответствующих критериям деменции, обусловленной БА. Ежегодная конверсия аМКС в деменцию в группе нелечившихся родственников составила 9,5%. Полученные данные хорошо согласуются с результатами R. Petersen и соавт. [25] о ежегодной конверсии синдрома МКС в мягкую деменцию в 10–12% случаев.

Преимуществами работы являются сравнительный дизайн исследования, проспективный и комплексный характер исследования лечившихся церебролизином и не получавших терапии родственников 1-й степени родства больных БА. Ограничением работы является относительно небольшой размер терапевтической и контрольной групп.

Полученные результаты являются подтверждением опубликованных ранее данных [42] о превентивных эффектах препарата, обусловленных его мультимодальным воздействием на множественные патофизиологические механизмы развития альцгеймеровского нейродегенеративного процесса.

Отсутствие на протяжении 30 мес наблюдения у пролеченных церебролизином родственников больных БА случаев перехода синдрома аМКС в деменцию (в противоположность к ежегодной 9,5% конверсии в группе сравнения) может служить подтверждением болезнь-модифицирующего эффекта у такой терапии. Полученные результаты говорят о необходимости более широких клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований превентивных эффектов церебролизина и дальнейшего изучения возможности включения такой терапии в программы медикаментозной профилактики БА у лиц с высоким риском по этому заболеванию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.