Между эпилепсией и сном существует сложная взаимосвязь. Депривация сна и другие нарушения сна способствуют возникновению эпилептических приступов (ЭП). В свою очередь ЭП, возникающие во время сна, применение противоэпилептической терапии, межприступная эпилептическая активность могут приводить к нарушениям сна, тем самым усугубляя течение эпилепсии и нарушая восстановительную и нейропластическую функцию сна [1]. Эпилепсия, связанная со сном, составляет около 3—45% от всех пациентов, страдающих эпилепсией, в зависимости от того, как был трактован определенный ЭП. Почти в 80% случаев ЭП имеют фокальное начало [2]. В состоянии бодрствования риск возникновения ЭП составляет 13% в течение первых 6 лет заболевания и 30,9% в течение 10 лет [3]. В проспективном исследовании когорты из 104 пациентов продемонстрировано, что депривация сна являлась наиболее значимым пусковым фактором (71% случаев) развития ЭП, при этом наиболее чувствительными к ней были пациенты с генерализованной эпилепсией (ГЭ) [4]. Во многих других исследованиях также сообщалось, что лишение сна может спровоцировать эпилептиформные разряды на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [5—7].

ЭП, возникающие из различных отделов головного мозга, неразрывно связаны с циркадными ритмами и, как правило, появляются в разное время суток [8]. У пациентов с ЭП во время сна они также могут отмечаться в дневное время. Результаты одного из исследований по изучению рутинных ЭЭГ, проведенных в амбулаторных условиях, показали, что приступы из лобной доли чаще возникают между 12:00 и 00:00, преимущественно в 18:30, тогда как приступы из височной доли возникают между 00:00 и 12:00, зачастую в 8:50 [9]. В другой работе были представлены данные, полученные у 30 пациентов с фокальной эпилепсией (лобной и височной локализации), которые мониторировались на протяжении 5 дней. У пациентов с лобной эпилепсией большинство ЭП (61%) было ночными, тогда как при височной ЭП чаще отмечались в состоянии бодрствования, а во время сна — только у 11%. Важно отметить, что структура сна в первой группе нарушалась незначительно, тогда как у пациентов с височной эпилепсией эффективность сна была в существенной степени снижена. По данным ретроспективного исследования, у 188 пациентов ЭП в количестве 1166 возникали чаще во сне из лобных отделов (37%), чем из височных (26%). Если вторично-генерализованные ЭП при лобной локализации встречались примерно одинаково в бодрствовании и во сне, то приступы из височных отделов имели большую тенденцию к вторичной генерализации в ночное время [9].

Некоторые клинические исследования показали, что коморбидные нарушения сна, такие как синдром обструктивного апноэ сна (ОАС), синдром беспокойных ног (СБН), инсомния, периодические движения конечностями во сне, у больных с эпилепсией негативно влияют на контроль ЭП, а также снижают качество жизни пациентов, что имеет весомую медико-социальную значимость не только для больного и его родственников, но и для общества в целом [10].

По данным разных публикаций, наиболее частым нарушением сна у пациентов с эпилепсией является бессонница (инсомния). Распространенность инсомнии у взрослых пациентов, страдающих эпилепсией, по данным разных источников, составляет от 36 до 74% [11, 12]. В 2020 г. было опубликовано исследование, в котором приняли участие 43 женщины и 32 мужчины. Показатели по шкале тяжести утомления, шкале сонливости и опроснику депрессии Бека у пациентов, набравших по Питтсбургскому индексу качества сна ≥5 баллов, были достоверно выше. У пациентов с плохим качеством сна чаще наблюдались ЭП. На основании проведенного исследования был сделан вывод, что неудовлетворенность собственным сном у больных эпилепсией связана с частыми приступами (их частотой), утомляемостью и депрессивным состоянием [13].

Следующими по распространенности, но не по клинической значимости нарушениями сна у пациентов с эпилепсией являются нарушения дыхания во сне, которые включают ОАС и центральное апноэ сна (ЦАС). Распространенность нарушений дыхания во сне у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией составляет около 30% [14, 15]. Среди большой когорты пациентов из 416 человек с эпилепсией, направленных на исследование сна, у 75% был выявлен синдром ОАС [11]. Факторы риска возникновения нарушений дыхания во сне включают пожилой возраст, ожирение, ЭП с фокальным началом и длительный анамнез по эпилепсии [16]. ЦАС — относительно редкое (4%) явление у больных эпилепсией [11].

В части случаев у пациентов с эпилепсией и нарушением дыхания во сне может развиться синдром внезапной смерти (SUDEP) [17, 18]. Совокупный уровень заболеваемости SUDEP в 23 раза превышает уровень заболеваемости внезапной смертью в общей популяции того же возраста [19]. Метаанализ трех популяционных исследований SUDEP показал общую оценку частоты встречаемости данной патологии в 1,2 случая на 1000 пациентов с эпилепсией в год [20]. В случаях, когда эпилепсия начинается в раннем детском возрасте и имеет ремиттирующее течение, средний общий риск SUDEP к 70 годам составляет 8% [20]. SUDEP может быть не распознан у пожилых пациентов с пароксизмальными нарушениями сердечного ритма без тщательного изучения альтернативных причин.

Относительно часто у пожилых пациентов с эпилепсией развивается расстройство поведения во время быстрой фазы сна (РПБС) [21]. Распространенность РПБС оценивается в диапазоне от 0,5 до 2% [22—24]. Крупные популяционные исследования нарушений поведения во время быстрой фазы сна показывают, что РПБС в возрасте от 60 до 99 лет встречается с частотой 5—13% [25—28]. До 50 лет РПБС диагностируется с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин, но после 50-летнего возраста заболеваемость лиц мужского пола превалирует [29—33]. Данный синдром приходится дифференцировать от фокальной лобной эпилепсии с гипермоторными ЭП, возникающими во сне. С этой целью была разработана и активно используется в клинической практике шкала лобной эпилепсии и парасомнии (FLEP) [34].

Распространенность снохождения и сонного паралича достигает 15,3 и 11,7% в когорте пациентов с генетической генерализованной эпилепсией и их родственников соответственно, а сочетание ювенильной миоклонической эпилепсии и нарколепсии лишь доказало роль генетической предрасположенности этих заболеваний [35].

Частота выявления СБН составляет 18—25%, а синдрома периодических движений конечностями — 5% у всех пациентов, страдающих эпилепсией, которым проводилось полисомнографическое исследование [14].

Актуальность выбранной темы обусловлена отсутствием унифицированных рекомендаций по лечению коморбидных нарушений сна при эпилепсии, а объем терапевтического воздействия нередко бывает ограничен в силу развития побочных эффектов, индивидуальной непереносимости, наличия противопоказаний и прочих причин. Поэтому лечение нарушений сна у данной категории пациентов все еще остается нерешенной задачей. В настоящем обзоре рассмотрена взаимосвязь между сном, нарушениями сна и эпилепсией, сосредоточив внимание на применении дополнительных и альтернативных методик у пациентов с сон-зависимой эпилепсией.

Цель исследования — систематизация и обобщение имеющихся данных отечественной и зарубежной литературы об альтернативных методиках терапии нарушений сна при эпилепсии.

Материал и методы

Поиск данных отечественных и зарубежных источников литературы проводился в электронных базах данных Medline (PubMed), Scopus, Web of Science, eLibrary, CyberLeninka, Google Scholar. Для поиска отечественных научных статей были использованы ключевые слова «нарушения сна», «бессонница», «парасомнии», «нарушения дыхания во сне», «синдром беспокойных ног», «сон-зависимые эпилепсии», «альтернативные методики лечения». Оценка приемлемости англоязычных оригинальных источников осуществлялась в несколько этапов: просмотр заголовков, аннотаций и полнотекстовых статей.

Результаты и обсуждение

По данным Национального центра дополнительной и альтернативной медицины (NCCAM), в 2007 г. около 38% взрослых (от 50 до 59 лет) применяли альтернативные методики лечения. По меньшей мере 44% из них использовали их с целью лечения коморбидных нарушений сна при эпилепсии [36]. Эти методики включают: китайские традиционные лекарственные средства, когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС), психотерапевтические практики осознанности, йогу и медитацию, биологическую обратную связь (БОС-терапия), акупунктуру, релаксацию и многое другое. В таблице приведены данные некоторых доступных рандомизированных клинических исследований альтернативной терапии нарушений сна при эпилепсии и ее вероятного влияния на структуру сна, когнитивные функции и настроение.

Рандомизированные контролируемые исследования дополнительных и альтернативных методов лечения эпилепсии с вероятным влиянием на сон и настроение

Существует множество растительных средств, использующихся для лечения нарушений сна при эпилепсии, например гинкго билоба, экстракт пассифлоры инкарната, гуперзин А, xylaria nigripes, кава-кава, зверобой, корень розы. Указанные препараты обладают седативным и антидепрессивным действием, что, вероятно, оказывает положительный эффект при лечении эпилепсии с нарушениями сна [44, 45]. Механизм действия связывают с возможным влиянием на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), Ca²⁺ каналы L-типа, Na⁺ и K⁺ каналы, но окончательный механизм действия изучен недостаточно.

В 2015 г. проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное многоцентровое исследование, показавшее, что на фоне приема xylaria nigripes отмечалось снижение симптомов депрессии и повысилось качество жизни пациентов с эпилепсией после 12 нед лечения по сравнению с контрольной группой [41]. Увеличения частоты и тяжести ЭП после лечения xylaria nigripes исследование не показало. Фундаментальные исследования демонстрируют, что прием xylaria nigripes способен индуцировать глутаматдекарбоксилазу, которая обладает нейропротективными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [46, 47].

Как уже упоминалось ранее, нарушения дыхания во сне у пациентов с эпилепсией являются вторым по частоте встречаемости коморбидным нарушением сна и составляют около 30% [14, 15]. Терапия постоянным положительным давлением в дыхательных путях, или СИПАП-терапия (Continuous Positive Airway Pressure — CPAP), является на сегодняшний день «золотым стандартом» лечения нарушений дыхания во сне [48]. Заметное снижение частоты ЭП при использовании СИПАП-терапии подтверждает мнение, что фрагментация сна и гипоксия, вызванные синдромом нарушения дыхания во сне, могут способствовать эпилептогенезу [49]. Хотя СИПАП не имеет побочных эффектов, значительное число пациентов изначально находят его неудобным, что приводит к несоблюдению режима лечения. Многочисленные исследования тем не менее последовательно демонстрировали преимущества лечения нарушений дыхания во сне с помощью СИПАП для улучшения контроля над ЭП [50, 51]. Ретроспективный обзор медицинских карт 132 взрослых пациентов с эпилепсией, направленных в Кливлендскую клинику для проведения полисомнографического исследования с 1997 по 2010 г., выявил значительное улучшение контроля над ЭП на фоне СИПАП-терапии [50]. Снижение частоты эпилептиформной активности (спайков) было обнаружено после 2—3 дней лечения СИПАП во время медленного сна. При длительном применении неивазивной вентиляции легких в режиме СИПАП необходимо корректировать настройки, поскольку случаи дыхательных пауз во время сна могут уменьшаться дозозависимым образом [52].

В одном ретроспективном исследовании, включившем 41 пациента, сравнивали частоту ЭП у больных, соблюдавших рекомендованный режим СИПАП-терапии в течение 21 дня (по 4 ч ежедневно) в течение как минимум 6 мес, с контрольной группой, не соблюдавшей режим. В группе, использовавшей СИПАП-терапию, частота ЭП снизилась в среднем с 1,8 до 1,0 в месяц, тогда как в контрольной группе — с 2,1 до 1,8. У 57% пациентов СИПАП-группы ЭП регрессировали, по сравнению с 23% в группе, не соблюдавшей режим [53]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 68 пациентов, использующих СИПАП-терапию, улучшение контроля над ЭП с исчезновением ЭП достигалось у 20% больных [51]. В исследовании, изучавшем эффективность применения СИПАП-терапии при нарушениях дыхания во сне, показано, что применение СИПАП-терапии снижает частоту ЭП и межприступной эпилептиформной активности (спайков) во время не только сна, но и бодрствования [54].

Также у пациентов с эпилепсией используется неинвазивная вентиляция легких в режиме БИПАП (Bilevel positive airway pressure — BIPAP), при помощи которого создается разница между давлением вдоха и выдоха, позволяющая увеличить объем вдыхаемого воздуха, улучшить сатурацию и восстановить чувствительность рецепторов к избытку углекислоты. Основными показаниями к использованию данной методики являются: синдром ОАС тяжелой степени, низкая эффективность СИПАП-терапии, а также гиповентиляционный синдром на фоне метаболического синдрома, синдрома ЦАС, патологических типов дыхания (Чейна—Стокса). Однако объем существующих клинических исследований по применению БИПАП-терапии у пациентов с эпилепсией и нарушениями дыхания во сне пока слишком мал для формирования однозначного мнения о ее превосходящей эффективности.

Существуют также неинвазивные нейромодулирующие методики, основанные на стимуляции коры головного мозга при помощи коротких магнитных импульсов и электрического тока. К таким методикам относятся ТМС и транскраниальная стимуляция постоянным током (ТСПК). Было продемонстрировано, что низкочастотная ритмическая ТМС оказывает противоэпилептическое действие на пациентов с рефрактерными ЭП с фокальным началом [42, 55]. Недавнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с тремя параллельными группами в Китае продемонстрировало, что 14 последовательных дней терапии ТСПК значительно снижали частоту ЭП у пациентов с рефрактерной фокальной эпилепсией [56]. Однако единого мнения относительно использования ТСПК при нарушениях сна не существует, хотя несколько исследований показали, что данная методика может регулировать общее время сна у здоровых людей [57, 58].

Среди психотерапевтических методик обязательно стоит упомянуть КПТ, которая обучает пациентов выявлять неадекватные модели мышления и заменять их более здоровыми реакциями. КПТ рекомендована в качестве терапии первой линии при хронической инсомнии у взрослых любого возраста [59]. В одном рандомизированном исследовании обнаружено, что частота ЭП была значительно снижалась в группе КПТ по сравнению с контрольной, в которой использовались релаксационные методики, и сохранение эффекта прослеживалось на протяжение 3 мес после окончания курса терапии [60]. Доказательства эффективности КПТ при тревожно-депрессивных расстройствах у пациентов с эпилепсией были продемонстрированы во многих клинических исследованиях [61—63].

Одной из методик, применяемых с целью коррекции нарушений сна при эпилепсии, является релаксационная терапия. Сюда относятся методики, направленные на достижение миорелаксирующего эффекта, включая медитацию, йогу, нейробиоуправление. В исследовании, в котором участвовали 60 пациентов с рефрактерной эпилепсией, было доказано, что медитация значительно улучшила качество жизни пациентов с нарушениями памяти, значительно снизилась частота ЭП, а симптомы депрессии и тревоги регрессировали [38].

Недавний метаанализ, включивший 50 пациентов с эпилепсией, показал, что лечение йогой может иметь долгосрочный положительный эффект на контроль ЭП по сравнению с контрольной группой не занимающихся йогой [64]. Йога также может быть полезна для улучшения качества сна и борьбы с инсомнией за счет мышечной релаксации. Тем не менее йога не рекомендуется для лечения инсомнии из-за недостатка доказательной базы [59].

Механизмы акупунктуры как метода лечения различного рода заболеваний до сих не известен, хотя была предложена гипотеза, согласно которой акупунктура способна исправить дисбаланс энергий в организме и поддерживать гомеостаз [65]. Существует множество обзоров, демонстрирующих неэффективность иглоукалывания при лечении эпилепсии как у детей, так и у взрослых [66, 67]. Только некоторые рандомизированные клинические исследования показали, что использование акупунктуры облегчает проявления первичной инсомнии, постинсультной инсомнии и нарушений сна после черепно-мозговых травм [59, 68, 69], а также посттравматических стрессовых расстройств, но в имеющихся руководствах данная методика не рекомендуется в силу слабой доказательной базы [70].

На сегодняшний день во всем мире активно применяются методики БОС. Проведенный метаанализ показал, что у 82% участников наблюдалось снижение частоты возникновения ЭП >30% после БОС [70]. Однако эффективность БОС при лечении различных видов парасомний все еще остается спорной [71]. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что эффективность БОС при первичной бессоннице не отличается от плацебо [72].

Заключение

Подводя итог, можно сказать, что дополнительные (альтернативные) методы лечения имеют множество преимуществ по отношению к классической фармакотерапии нарушений сна при эпилепсии в виде неинвазивности, низкой частоты развития побочных эффектов, простоты применения, отсутствия дозозависимого эффекта. Несомненно, мишени большинства вышеизложенных методик несфокусированы и малоспецифичны, а объем выборки слишком мал для получения независимых и значимых клинических выводов, но это лишний раз подчеркивает острую необходимость проведения крупномасштабных клинических исследований, что необходимо для разработки научно обоснованных методов лечения коморбидных расстройств сна при эпилепсии. КПТ является терапией первой линии при диссомниях, ассоциированных с эпилепсией. Наиболее эффективным немедикаментозным методом лечения нарушений дыхания во сне является неивазивная вентиляция легких (в режимах СИПАП и БИПАП), позволяющая снизить частоту ЭП у больных эпилепсией. Китайские традиционные лекарственные средства могут оказывать благоприятное терапевтическое воздействие на течение эпилепсии и повысить качество сна.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.