Деменция — одна из основных причин инвалидности пожилых людей, ею страдает около 47,5 млн человек в мире. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения ожидается, что к 2030 г. число пациентов с деменцией возрастет до 82 млн [1—3], к 2050 г. — до 152 млн. Деменция представляет собой сложный синдром, связанный с когнитивными, поведенческими и нейропсихиатрическими симптомами (НПС). Текущие диагностические критерии указывают на когнитивные нарушения (КН) и прогрессирующее снижение когнитивных функций как ключевые признаки деменции [4]. До 90% пациентов с деменцией страдают также от НПС, которые способствуют увеличению нагрузки на лиц, осуществляющих уход за пациентами, и проводят к снижению качества жизни [5, 6]. НПС включают изменения поведения, восприятия и расстройства настроения.
Сосудистая деменция (СоД) является второй по распространенности причиной деменции после болезни Альцгеймера (БА): на БА приходится до 70% случаев деменции, на СоД — 20% [7]. Распространенность смешанной деменции, которая является результатом множественной этиологии со смешанной сосудистой, бета-амилоидной и тау-патологией, достигает 30% [8, 9]. Патогенез повреждения головного мозга при СоД сложен и включает множество нейронных и сосудистых нарушений. Предполагаемые механизмы включают атеросклероз, заболевания мелких сосудов головного мозга, церебральную гипоперфузию, окислительный стресс и нейровоспаление, эндотелиальную дисфункцию и нарушение гематоэнцефалического барьера [10]. Новые данные свидетельствуют о том, что нейромедиаторная дегенерация влияет на снижение когнитивных функций при СоД [11].
Тенденция разработки лекарственных препаратов для лечения СоД изменилась с течением времени вследствие понимания патофизиологии заболевания и достижений в его диагностике. Исследований новых препаратов для улучшения когнитивных функций или облегчения НПС при СоД гораздо меньше, чем при БА. Разработка лекарственных средств для лечения пациентов с СоД сочетается с изучением препаратов, направленных на терапию цереброваскулярных заболеваний.
В качестве перспективного средства для лечения когнитивных и НПС при СоД можно рассматривать ноотропный препарат Проспекта (ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Россия). Проспекта модифицирует функциональную активность мозгоспецифического белка S-100, улучшает интегративную деятельность головного мозга на всех уровнях организации нейронных систем (клеточном, межклеточном, структурном и системном) [12, 13]. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (РКИ) продемонстрировали значимое уменьшение выраженности КН в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в виде увеличения среднего балла по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) на 3,9 балла в течение 24 нед терапии при приеме Проспекты против 3,1 балла у больных, получавших плацебо (p=0,02) [14].
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата Проспекта в лечении когнитивных, поведенческих и психических нарушений у пациентов с СоД.
Материал и методы
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ в параллельных группах проводилось с декабря 2020 г. по июнь 2022 г. в Российской Федерации на базе 35 клинических центров, в соответствии с Федеральным законом от 12.04.10 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с доп.), ГОСТ Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика», Guideline for Good Clinical Practice, E6 (R1, R2), правилами надлежащей клинической практики, утвержденными приказом Министерства здравоохранения (МЗ) РФ от 01.04.16 №200н, Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Основанием для проведения клинических исследований (КИ) являлось разрешение МЗ РФ №437 от 21.08.20 РКИ одобрено экспертным советом по этике при МЗ РФ и независимыми Этическими комитетами для каждого исследовательского центра.
Критерии включения: пациенты обоего пола в возрасте от 60 до 85 лет; установленный диагноз «сосудистая деменция», подтвержденный критериями NINDS- AIREN [2]; суммарные значения по MoCA <26; легкая/умеренная выраженность СоД (10—24 балла по шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE); значения по доменам «Агрессия» и «Возбуждение» по нейропсихиатрическому опроснику — шкале клинической оценки (Neuropsychiatric Inventory Clinician, NPI-C) ≥14 баллов; отсутствие депрессии (≤10 баллов по шкале Cornell для оценки депрессии при деменции (Cornell Scale for Depression in Dementia, CSDD).
Критерии невключения: кровоизлияние в головной мозг, опухоли головного мозга, вызвавшие развитие деменции; БА, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия, болезнь Крейцфельда—Якоба, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация; черепно-мозговая травма, сопровождающаяся нарушением сознания, ушиб головного мозга; деменция, обусловленная интоксикацией, полиорганной недостаточностью или метаболическими нарушениями (хронический гипотиреоз, декомпенсированный сахарный диабет, авитаминозы и др.); иные психиатрические заболевания (психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ, шизофренией, шизотипическими состояниями и бредовыми расстройствами); умственная отсталость; воспалительные поражения головного мозга со стойким неврологическим дефицитом.
За 1 мес до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования, не разрешалась любая терапия, способная повлиять на когнитивный и психический статус пациента, в том числе антихолинергические средства, антипсихотические препараты, анксиолитики, снотворные и седативные средства, антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропные препараты, препараты для лечения деменции, а также другие лекарственные средства для лечения заболеваний ЦНС, в том числе парасимпатомиметики и препараты для устранения головокружения. Актовегин, пентоксифиллин, нимодипин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, цитиколин также не разрешалось употреблять во время РКИ.
До включения в исследования все пациенты подписывали информированное согласие на участие в КИ. На этапе скрининга оценивались КН и тяжесть СоД по шкалам MoCA и MMSE, выраженность поведенческих и психических нарушений по шкале NPI-C, отсутствие депрессии по шкале CSDD. Пациенту проводилась МРТ головного мозга с оценкой нейровизуализационных признаков цереброваскулярного заболевания, включая множественные инфаркты в бассейне крупных сосудов, или одиночный инфаркт в стратегически важной зоне (угловая извилина, таламус, базальные ядра или бассейн передней либо задней мозговых артерий), а также множественные лакуны в области базальных ядер или белого вещества, или значительное поражение перевентрикулярного белого вещества, или сочетание вышеуказанных поражений (согласно критериям вероятной сосудистой деменции по NINDS-AIREN). Регистрировались терапия сопутствующих заболеваний и базовая терапия.
После окончания скрининга и включения пациента в исследование проводили рандомизацию пациентов в две группы с помощью интерактивной голосовой системы с веб-доступом в соотношении 1:1. Система автоматически присваивала пациенту уникальный код, который не менялся в ходе исследования, и случайным образом распределяла в одну из групп терапии (Проспекта или Плацебо), а также указывала номер упаковки исследуемого препарата, которая должна была быть выдана пациенту. Пациенты 1-й группы принимали препарат Проспекта по 2 табл 2 раза в день в течение 24 нед, пациенты 2-й группы — плацебо по схеме приема препарата Проспекта. В РКИ применялся двойной слепой плацебо-контроль. Таблетки Проспекты и плацебо не различались по виду и органолептическим свойствам. Препарат Проспекта поставлялся в упаковке, не несущей на себе информации, указывающей на содержащееся действующее вещество. Участники, исследователи, сотрудники исследовательских центров и команда спонсора не были информированы о назначенной исследуемой терапии. Лечение и период наблюдения продолжались в течение 24 нед.
На протяжении исследования пациенты получали базовую терапию, направленную на лечение основного заболевания и вторичную профилактику инсульта, включающую антигипертензивные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, α- и β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, антиагреганты, антикоагулянты, статины, препараты для лечения сахарного диабета.
На 24 нед лечения оценивались выраженность КН по шкале MoCA, поведенческих и психических нарушений по шкале NPI-C, терапевтические и побочные эффекты терапии по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Efficacy Index, CGI-EI). Для оценки безопасности на протяжении исследования регистрировали наличие и характер нежелательных явлений (НЯ), их интенсивность (степень тяжести), связь с приемом препарата, исход. Исходно и по завершении терапии оценивали показатели жизненноважных функций.
Первичным критерием оценки эффективности являлось изменение среднего балла по шкале MoCA через 24 нед терапии, вторичным критерием — изменение среднего балла по шкале NPI-C через 24 нед терапии. В качестве дополнительных критериев оценки эффективности оценивались: изменение среднего балла по шкале MoCA через 12 нед терапии; изменение среднего балла по шкале NPI-C через 12 нед терапии и средний балл шкалы CGI-EI через 24 нед терапии.
В исследование включили 406 пациентов, рандомизировали 399 (после прохождения процедур скрининга данные 7 пациентов не соответствовали критериям включения) (рис. 1). Intention-to-treat (ITT) анализ эффективности проводили на основании результатов лечения и наблюдения выборки Full analysis set (FAS), включавшей 399 пациентов: в группе Проспекта — 204 пациента, в группе Плацебо — 195. Из анализа в соответствии с протоколом (Per protocol или PP-анализа) исключены 27 пациентов. Выборку для PP-анализа составили 372 пациента: 187 в группе Проспекта и 185 — в группе Плацебо. Результаты PP-анализа приведены в квадратных скобках.
Схема движения пациентов в ходе исследования.
Статистический анализ. Расчет размера выборки для анализа эффективности проводился с учетом данных РКИ о влиянии препаратов с ноотропным эффектом на когнитивные, поведенческие и психические нарушения при СоД, исходя из предположения о том, что через 24 нед средняя разница изменения суммарного балла шкалы MoCA между двумя группами составит 1,3 балла при стандартном отклонении 3,53 балла. Величина ошибки первого рода составит не более 0,05. Размер выборки из 406 пациентов считался достаточным для выявления значимой групповой разницы не менее 20% между изменением суммарного балла шкалы MoCA через 24 нед лечения с уровнем вероятности (ошибка первого рода) альфа=0,05 и мощностью 80%. В исследовании был предусмотрен один промежуточный анализ. Распределение ошибки первого рода в соответствии с функцией траты ошибки О’Брайена—Флеминга, второго рода — в соответствии с функцией Покока. Возможна ранняя остановка исследования как в связи с принятием, так и отвержением нулевой гипотезы.
Обработка данных проводилась с использованием статистического пакета SAS-9.4 (Statistical Analysis System, США). Применялись методы частотного анализа (точный критерий Фишера); анализ непрерывных переменных осуществлялся с использованием непараметрического критерия Вилкоксона или t-критерия Стьюдента, в зависимости от результата проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро—Уилка; многофакторный анализ непрерывных и полиномиальных переменных проводился с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений (Repeated Measures ANOVA, PROC MIXED).
Результаты
Группы не имели различий по демографическим (табл. 1) и исходным клиническим (табл. 2) характеристикам. Пациенты обеих групп имели легкую/умеренную выраженность деменции, которая проявлялась забывчивостью в отношении недавних событий, нарушением ориентации в пространстве, возрастающими трудностями в общении, потребностью в помощи ухода за собой, потерей желания узнавать что-то новое. Исходные зачения по шкале MMSE в группе Проспекта составили 19,8±3,0 [19,8±3,0], в группе Плацебо — 19,8±2,9 [19,7±2,9] баллов; по шкале MoCA — 17,0±3,6 [17,1±3,6] и 17,3±3,7 [17,3±3,8] баллов соответственно. В исследование были включены пациенты с отсутствием депрессии по шкале CSDD. Симптомы агрессии и возбуждения проявлялись в виде сопротивления при оказании помощи другими людьми, тяги к накопительству, суетливого, назойливого, конфликтного поведения, попыток совершать опасные поступки (см. табл. 2).
Таблица 1. Демографическая характеристика пациентов
| FAS/ITT-анализ | Группа Проспекта, n=204 | Группа Плацебо, n=195 | Всего, n=399 | Статистика |
| Возраст, годы | ||||
| M±SD | 71,9±7,0 | 72,7±6,9 | 72,3±6,9 | Z=1,32; p=0,19 |
| Me | 71 | 72 | 72 | |
| Мин | 60 | 60 | 60 | |
| Макс | 85 | 85 | 85 | |
| Q1—Q3 | 66—78,5 | 68—79 | 67—79 | |
| Пол, n (%) | ||||
| мужской, n (%) | 55 (27,0) | 54 (27,7) | 109 (27,3) | p=0,91 |
| женский, n (%) | 149 (73,0) | 141 (72,3) | 290 (72,7) | |
| PP-анализ | Группа Проспекта, n=187 | Группа Плацебо, n=185 | Всего, n=372 | Статистика |
| Возраст, годы | ||||
| M±SD | 71,9±7,0 | 72,5±6,8 | 72,2±6,9 | Z=0,93; p=0,35 |
| Me | 71 | 72 | 71 | |
| Мин | 60 | 60 | 60 | |
| Макс | 85 | 85 | 85 | |
| Q1—Q3 | 66—78 | 68—79 | 67—79 | |
| Пол, n (%) | ||||
| мужской, n (%) | 51 (27,3) | 51 (27,6) | 102 (27,4) | p=0,00 |
| женский, n (%) | 136 (72,7) | 134 (72,4) | 270 (72,6) |
Примечание. Сравнение групп по полу проводилось с помощью точного критерия Фишера.
Таблица 2. Исходные клинические характеристики пациентов
| Показатель | FAS/ITT-анализ, n=399 | PP-анализ, n=372 | ||
| группа Проспекта | группа Плацебо | группа Проспекта | группа Плацебо | |
| Средний балл шкалы MMSE | ||||
| M±SD | 19,8±3,0 | 19,8±2,9 | 19,8±3,0 | 19,7±2,9 |
| Me | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Мин—макс | 11—24 | 11—24 | 11—24 | 11—24 |
| Q1—Q3 | 18—22 | 18—22 | 18—22 | 18—22 |
| n | 203 | 191 | 187 | 181 |
| Статистика | Z=0,18; p=0,86 | Z=0,50; p=0,62 | ||
| Средний балл шкалы CSDD | ||||
| M±SD | 5,8±2,4 | 5,7±2,5 | 5,8±2,4 | 5,7±2,5 |
| Me | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Мин—макс | 0—10 | 0—10 | 0—10 | 0—10 |
| Q1—Q3 | 4—8 | 4—8 | 4—8 | 4—8 |
| n | 204 | 195 | 187 | 185 |
| Статистика | Z=0,15; p=0,88 | Z=0,07; p=0,94 | ||
| Средний балл шкалы MoCA | ||||
| M±SD | 17,0±3,6 | 17,3±3,7 | 17,1±3,6 | 17,3±3,8 |
| Me | 17 | 18 | 17 | 18 |
| Мин—макс | 15—20 | 15—20 | 15—20 | 15—20 |
| Q1—Q3 | 16,5—17,5 | 16,8—17,9 | 16,6—17,6 | 16.8—17.9 |
| n | 204 | 195 | 187 | 185 |
| Статистика | Z=0,63; p=0,53 | Z=0,40; p=0,69 | ||
| Средний балл шкалы NPI-C, домены «Агрессия» и «Возбуждение» | ||||
| M±SD | 17,5±4,5 | 17,1±4,0 | 17,5±4,1 | 17,2±3,8 |
| Me | 16 | 16 | 16 | 16 |
| Мин—макс | 4—43 | 6—36 | 14—34 | 14—36 |
| Q1—Q3 | 15—19 | 15—19 | 15—19 | 15—18 |
| n | 202 | 195 | 187 | 185 |
| Статистика | Z=0,45; p=0,65 | Z=0,58; p=0,56 | ||
| Средний балл шкалы NPI-C | ||||
| M±SD | 57,0±26,7 | 55,5±25,5 | 56,7±25,4 | 55,3±24,4 |
| Me | 53,5 | 52 | 54 | 52 |
| Мин—макс | 39—69 | 38—67 | 39—69 | 38—67 |
| Q1—Q3 | 53,3—60,7 | 51,9—59,1 | 53,0—60,3 | 51,7—58,8 |
| n | 202 | 195 | 187 | 185 |
| Статистика | Z=0,60; p=0,55 | Z=0,57; p=0,57 | ||
Примечание. Данные анализировались с помощью критерия Вилкоксона.
У 99,0% [100,0%] пациентов группы Проспекта и 97,9% [97,8%] — группы Плацебо имелось не менее одного сопутствующего заболевания (p=0,44 [p=0,06]). Заболевания сосудов имелись у 96,6% [97,3%] пациентов группы Проспекта и у 93,8% [94,1%] группы Плацебо. Заболевания сердца встречались с частотой 46,6% [48,1%] и 48,2% [48,6%] в группе Проспекта и в группе Плацебо соответственно, болезни нервной системы — 47,5% [48,7%] и 45,1% [44,9%], расстройства метаболизма и питания — 33,3% [33,2%] и 27,7% [27,0%], заболевания мышечной, скелетной и соединительной ткани — 23,0% [24,1%] и 26,7% [26,5%], болезни органа зрения — 21,6% [22,5%] и 22,6% [23,2%], желудочно-кишечного тракта — 21,1% [22,5%] и 17,9% [17,8%], гепатобилиарной системы — 12,3% [12,8%] и 7,2% [7,0%], инфекционные болезни — 7,8% [8,6%] и 11,3% [11,9%] в группе Проспекта и в группе Плацебо соответственно. Остальные заболевания встречались с меньшей частотой.
Препараты сопутствующей терапии получали 96,6% [96,8%] пациентов группы Проспекта и 96,9% [96,8%] — группы Плацебо (p=1,0 [p=1,0]), в том числе препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему (78,9% [78,6%] и 81,5% [80,5%]), антитромботические препараты (53,9% [54,0%] и 48,2% [48,1%]), β-адреноблокаторы (42,6% [43,3%] и 39,0% [39,5%]), гиполипидемические препараты (32,4% [32,1%] и 33,3% [33,5%]), диуретики (19,1% [18,2%] и 15,9% [15,7%]), блокаторы кальциевых каналов (15,7% [16,6%] и 11,8% [11,4%]), препараты для лечения заболеваний сердца (6,4% [6,4%] и 1,5% [1,1%]), противовоспалительные и противоревматические препараты (5,9% [5,9%] и 4,1% [3,8%]), анальгетики (4,9% [3,2%] и 4,1% [4,3%]). Лекарственные средства других фармакологических групп пациенты принимали с меньшей частотой. По числу сопутствующих заболеваний (p=0,44 [p=0,06]) и применению препаратов сопутствующей терапии (p=1,00 [p=1,00]) группы не имели значимых различий.
К окончанию 24 нед лечения в группе Проспекта наблюдалось увеличение значений по шкале MoCA с 17,0±3,6 [17,1±3,6] до 20,5±4,7 [20,4±4,7] баллов, в группе Плацебо — с 17,3±3,7 [17,3±3,8] до 19,2±4,9 [19,2±5,0] баллов. В группе Проспекта отмечен прирост показателей по шкале MoCA через 24 нед лечения на 3,3±3,1 [3,3±3,1], в группе Плацебо — на 1,9±3,1 [1,9±3,1] балла; разница значений по шкале MoCA в двух группах составила 1,41±3,12 [1,39±3,12] балла (p<0,0001 [p<0,0001]. Доля пациентов с уменьшением выраженности КН, оцениваемых по шкале MoCA, через 24 нед терапии в группе Проспекта составила 69,1% [72,2%] (против 53,9% [55,7%] — в группе Плацебо (p=0,002 [p=0,0012]).
К окончанию 24 нед лечения в группе Проспекта выявлено снижение значений по шкале NPI-C с 57,0±26,7 [56,7±25,4] до 39,8±23,6 [39,8±23,5] баллов, в группе Плацебо — с 55,5±25,5 [55,3±24,4] до 42,8±27,6 [42,3±25,3] баллов. В группе Проспекта наблюдалось изменение значений по шкале NPI-C через 24 нед терапии по сравнению с исходным значением на – 17,1±15,1 [–16,8±15,3] балла, в группе Плацебо — на –13,0±15,1 [–13,0±14,1] балла; разница значений по шкале NPI-C между группами составила 4,11±15,09 [3,85±14,73] балла, (p=0,0028 [p=0,0082]). Доля пациентов с уменьшением выраженности нейропсихических симптомов по шкале NPI-C через 24 нед терапии в группе Проспекта составила 93,1% [92,5%] (против 82,1% [81,6%] в группе Плацебо (p=0,0012 [p=0,0019]).
Дополнительно проанализировано изменение средних баллов доменов шкалы NPI-C между исходным значением и результатами через 24 нед лечения. В группе Проспекта изменение значений домена «Возбуждение» шкалы NPI-C составило –4,2±3,9 [–4,2±3,9] балла, в группе Плацебо — –3,6±4,3 [–3,6±4,3] балла (p=0,0174 [p=0,0223]), домена «Тревога» — –2,3±3,8 [–2,4±3,9] и –1,6±3,4 [–1,6±3,2] балла соответственно (p=0,0329 [p=0,0416]), домена «Нарушение двигательного поведения» –0,6±1,4 [–0,6±1,4] и –0,1±1,2 [–0,2±1,2] балла соответственно (p=0,0006 [p=0,0017]).
Через 24 нед лечения пациента с СоД ухаживающие лица отмечали уменьшение выраженности НПС, о чем свидетельствовало снижение значений по шкале NPI-C (в случае заполнения ухаживающим лицом) с 64,4±31,5 [64,6±30,7] до 44,7±28,3 [45,0±28,0] баллов в группе Проспекта, в группе Плацебо — с 61,8±32,1 [61,4±30,3] до 48,3±34,0 [47,6±30,6] баллов. В группе Проспекта отмечалось изменение среднего балла по шкале NPI-C через 24 нед терапии по сравнению с исходным значением на –19,7±18,3 [–19,6±18,5] баллов, в группе Плацебо — на –13,7±18,4 [–13,7±17,1] балла; разница значений по шкале NPI-C на фоне терапии между группами составила 5,92±18,32 [5,90±17,82] балла (p=0,0003 [p=0,0006]).
Поскольку уход за пациентами, страдающими деменцией, сопровождается большой стрессовой нагрузкой на лиц, непосредственно ухаживающих за ними, важно было оценить, может ли применение препарата Проспекта повлиять на этот стресс. Через 24 нед лечения пациентов препаратом Проспекта наблюдалось уменьшение уровня дистресса у ухаживающих лиц, о чем свидетельствовало снижение среднего балла по шкале дистресса NPI-C с 62,4±45,3 [63,2±45,3] до 44,3±35,6 [44,7±35,4] баллов (в группе Плацебо — с 60,9±41,2 [60,1±39,0] до 47,9±31,2 [46,8±36,1] баллов (p=0,0069 [p=0,0081]).
В дополнение оценены результаты по шкале NPI-C, полученные при опросе ухаживающих лиц, рассчитанные как произведение частоты и тяжести (без доменов «Агрессия» и «Нарушения голосовой коммуникации»). Такой подход применяется при тестировании ухаживающего лица по шкале NPI [15]. Через 24 нед лечения ухаживающие отмечали уменьшение выраженности ГПС, о чем свидетельствовало снижение среднего балла, рассчитанного как произведение частоты на тяжесть симптомов, полученных при опросе ухаживающего лица по шкале NPI-C (без доменов «Агрессия» и «Нарушения голосовой коммуникации») с 13,5±9,3 [13,6±8,8] до 8,8±6,5 [8,9±6,5] баллов в группе Проспекта, в группе Плацебо — с 13,1±8,3 [13,1±8,0] до 10,0±9,0 [9,9±8,6] баллов. В группе Проспекта отмечалось изменение значений по шкале NPI-C через 24 нед терапии по сравнению с исходным уровнем на –4,6±7,4 [–4,7±7,6] балла, в группе Плацебо — на –3,3±6,8 [–3,2±6,4] балла; разница значений по шкале NPI-C на фоне терапии междугруппами составила 1,39±7,15 [1,45±7,01] балла (p=0,0278 [p=0,0393]). Проведенный анализ показал наличие отрицательной корреляционной связи между изменением среднего балла по шкале MoCA и тяжестью НПС (шкала NPI-C) у пациентов с СоД (r=–0,35585, p<0,0001) без значимой разницы между группами.
Через 12 нед терапии в группе Проспекта наблюдалось уменьшение значений по шкале NPI-C по сравнению с исходным уровнем на –10,5±15,5 [–9,6±11,3] баллов, в группе Плацебо — на –8,1±11,8 [–8,2±11,9] баллов; разница значений по шкале NPI-C между группами на фоне терапии составила 2,36±13,82 [1,44±11,60] балла (p=0,1483 [p=0,2466]). В группе Проспекта наблюдалось увеличение значений по шкале MoCA через 12 нед терапии по сравнению с исходным значением на 2,0±2,2 [2,0±2,2] балла, в группе Плацебо — на 1,6±2,2 [1,6±2,2] балла, разница значений среднего балла по шкале MoCA на фоне терапии составила 0,47±2,19 [0,43±2,20] балла (p=0,0316 [p=0,0562]).
По окончании курса лечения врачи отмечали значения суммарного балла шкалы CGI-EI с учетом уровня эффективности проводимой терапии и степени ее безопасности. Среднее значение показателя терапевтических эффектов в группе Проспекта значимо отличалось от группы Плацебо и составило 2,4±0,9 [2,4±0,9] балла против 2,1±0,8 [2,1±0,8] баллов в группе Плацебо (p=0,0018 [p=0,0022]). По показателю частоты побочных эффектов группы значимо не различались. Среднее значение итогового индекса клинической эффективности в группе Проспекта значимо отличалось от аналогичного показателя группы Плацебо — 2,3±0,9 [2,3±0,9] балла против 2,0±0,8 [2,0±0,8] балла в группе Плацебо (p=0,0035 [p=0,0045]). Данные значения CGI-EI свидетельствовали о статистически значимом превосходстве лечения препаратом Проспекта по сравнению с плацебо-терапией.
Всего в течение РКИ зарегистрировано 137 НЯ у 61 (29,9%) пациента группы Проспекта и 107 НЯ у 52 (26,7%) пациентов группы Плацебо. Частотный анализ с помощью точного критерия Фишера не выявил значимых различий между числом пациентов с НЯ в двух группах (p=0,51). По частоте встречаемости НЯ, их тяжести, степени причинно-следственной связи (ПСС), исходам и распределению по нозологическим формам группа Проспекта не превосходила аналогичные показатели группы Плацебо. В группе Проспекта 79 НЯ (57,7%) имели легкую, 56 (40,9%) — среднюю степень тяжести и 2 (1,5%) тяжелую степень (p=0,62). Наиболее частый исход НЯ в группе Проспекта — выздоровление/разрешение зарегистрирован в 100 (73,0%) случаях, отсутствие выздоровления/разрешения — в 28 (20,4%), неполное выздоровление/разрешение — в 7 (5,1%) случаях.
ПСС НЯ с приемом исследуемого препарата в группе Проспекта, по мнению врачей-исследователей, отсутствовала в 115 (83,9%) случаях, была сомнительной в 16 (11,7%) и условной в одном (0,7%) случае, возможной в 4 (2,9%) и вероятной в одном (0,7%) случае. В группе Проспекта было зарегистрировано 6 серьезных НЯ (СНЯ), из них 4 СНЯ в виде пневмонии, развившейся на фоне COVID-19, 2 СНЯ возникли в результате острых сосудистых событий. Все 6 СНЯ не имели ПСС с приемом исследуемой терапии.
Средние показатели жизненно важных функций (систолическое и диастолическое артериальное давление (САД, ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС), частота дыхательных движений (ЧДД)) в периоде наблюдения не отличались между исследуемыми группами.
Дисперсионный анализ (ANOVA) не показал взаимодействия факторов «исследуемый препарат/Проспекта», «сопутствующая терапия» и «НЯ» (p=0,9982), а также «исследуемый препарат/Проспекта», «сопутствующие заболевания» и «НЯ» (p=0,1149), что позволяет судить об отсутствии случаев негативного взаимодействия препарата Проспекта с лекарственными средствами сопутствующей и базовой терапии и сопутствующими заболеваниями.
Обсуждение
СоД представляет совокупность патогенетических синдромов, которые объединяют связь КН с цереброваскулярными заболеваниями [16, 17]. Морфологической составляющей СоД могут быть очаговые, многоочаговые или диффузные поражения вещества головного мозга, которые способствуют нарушению межнейрональной коммуникации [18, 19]. В качестве доминантного эндогенного регулятора физиологических процессов в головного мозге рассматривается мозгоспецифический белок S-100В, регулирующий важные процессы в головном мозге: генерацию и проведение нервного импульса, синаптическую передачу сигнала, стимуляцию дифференцировки и пролиферации нейронов, т.д. Благодаря своему активному компоненту, модифицирующему функциональную активность белка S-100В, препарат Проспекта продемонстрировал значимое уменьшение выраженности КН у пациентов с СоД легкой и умеренной степени выраженности по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Лечение препаратом Проспекта в течение 24 нед способствовало клинически значимому изменению среднего балла по шкале MoCA между исходным значением и через 24 нед лечения.
Препарат Проспекта оказывает значимое влияние на НПС при СоД, в том числе на возбуждение, тревогу и нарушения двигательной активности. Данные результаты отмечали как врачи-исследователи, так и ухаживающие за пациентами лица. Проведенный корреляционный анализ позволил установить отрицательную связь между выраженностью КН (шкала MoCA) и НПС (шкала NPI-C) деменции, при этом отличий между группами не было. Полученные наблюдения могут свидетельствовать об улучшении психического статуса пациентов с СоД за счет положительного влияния на когнитивные функции.
Терапевтическая эффективность препарата Проспекта у пациентов с СоД может быть объяснена его способность влиять как на тормозящие, так и на активирующие нейромедиаторные системы, увеличивая количество комплексов лиганд-рецептор серотонина (5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ3), дофамина (D3), ГАМКВ1А/В2 [13]. Особую актуальность приобретает вопрос о том, в какой степени лечение больных с СоД способно оказать позитивное влияние не только на когнитивное и повседневное функционирование самих больных, но и снизить нагрузку (как физическую, так и психологическую) на тех членов семьи, которые осуществляют повседневный уход за пациентами и соответственно улучшить качество жизни и состояние здоровья ухаживающих лиц [20, 21]. У лиц, осуществляющих уход за больными деменцией, наблюдаются стресс и выгорание с высокой распространенностью клинической депрессии и тревоги [21], поскольку они имеют дело с ухудшением когнитивных функций, а также нарушениями поведения. В данном исследовании препарат Проспекта значимо снижал уровень дистресса у ухаживающих лиц.
Оценка безопасности препарата Проспекта показала, что клинически значимых изменений показателей жизненно важных функций (САД, ДАД, ЧСС и ЧД) в процессе проведения исследования выявлено не было. Число пациентов с НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду MedDRA, не имело значимых различий между двумя группами. Не зарегистрировано ни одного НЯ с достоверной ПСС с приемом Проспекта. По частоте встречаемости НЯ, показателям их тяжести, степени ПСС, исходам и распределению по нозологическим формам, группа пациентов, получавших препарат Проспекта, не превосходила аналогичные показатели пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования зарегистрировано 6 СНЯ у больных, получавших Проспекту, и два — получавших плацебо. В группе, получавшей Проспекту, все 6 СНЯ не имели ПСС с приемом исследуемой терапии.
Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о клинической эффективности применения препарата Проспекта при лечении пациентов с СоД на стадии легкой и умеренной деменции. По завершении исследования был достигнут клинически значимый терапевтический эффект в отношении когнитивного функционирования пациентов с СоД, а также отмечена значимая редукция поведенческих и психических симптомов. Препарат подтвердил безопасность применения и хорошую переносимость.
Таким образом, применение препарата Проспекта в дозе 2 табл 2 раза в сутки в течение 24 нед оказалось эффективным и безопасным методом терапии когнитивных, поведенческих и психических нарушений у пациентов с легкой и умеренной СоД. Следует отметить некоторые ограничения исследования. Данное КИ было ограничено 6-месячным периодом лечения; необходимы дальнейшие исследования для изучения долгосрочного влияния препарата на когнитивные функции, поведение и психические нарушения у пациентов с СоД. Протокол исследования опубликован на сайте ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT04552041.
Авторы заявили о следующих конфликтах интересов в связи с исследованием, авторством и публикацией этой статьи: ООО «НПФ МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» выступало спонсором исследования и выполняло статистический анализ. Препарат Проспекта — коммерческий препарат, производит ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Патенты на технологию, которая использована для приготовления препарата Проспекта, принадлежат основателю ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».
The authors declared the following conflicts of interest related to the research, authorship, and publication of this article: the Research and Production Company Materia Medica Holding LLC sponsored the study and performed the statistical analysis. Prospecta is a commercial drug manufactured by the Research and Production Company Materia Medica Holding LLC. The owner of the patents for the technology used for the preparation of the Prospecta is the founder of the Research and Production Company Materia Medica Holding LLC.