Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является актуальной проблемой современного общества. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность ВИЧ-инфекции в мире на 2021 г. составляет более 38 млн человек, из которых около 1,5 млн впервые заразились за этот год [1]. Важную роль для контроля заболеваемости и уменьшения числа пациентов с тяжелыми осложнениями ВИЧ-инфекции, в том числе неврологическими, играют активное выявление ВИЧ-инфицированных и как можно более раннее назначение антиретровирусной терапии (АРТ). Высокоактивная АРТ представлена комбинацией из 3 или более антиретровирусных препаратов; ее использование существенно снижает вирусную нагрузку, восстанавливает состояние иммунной системы, останавливает прогрессирование заболевания, увеличивает продолжительность жизни пациентов, однако некоторые неврологические нарушения в настоящее время являются резистентными к проводимой АРТ в связи с хроническим нейротоксическим воздействием вируса и прогрессирующим нейродегенеративным процессом [2].

ВИЧ способен поражать как ЦНС, так и периферическую нервную систему и приводить к разнообразным клиническим проявлениям. Это связано с различными патогенетическими механизмами: симптомы могут быть следствием как прямого цитотоксического воздействия вируса, так и возникновения вторичных состояний, развивающихся на фоне ВИЧ-инфекции (например, первичная лимфома ЦНС, оппортунистические инфекции, токсическое воздействие антиретровирусных препаратов и др.) [3]. Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции часто приводит к необратимой инвалидизации больных, в связи с чем профилактика и лечение неврологических осложнений являются актуальными задачами. В числе неврологических патологий, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, выделяют: синдром нейроСПИД, сочетающий проявления инфекционного и нейродегенеративного процессов, синдром СПИД-деменции, ВИЧ-ассоциированные когнитивные нарушения, ВИЧ-ассоциированные энцефалопатии, миелопатии, менингоэнцефалит, оппортунистические поражения ЦНС, ВИЧ-ассоциированные полинейропатии (острые и хронические полинейропатии, токсические лекарственные полинейропатии и др.) [4].

Редким проявлением поражения ЦНС при ВИЧ-инфекции является мозжечковая дегенерация, клинически проявляющаяся прогрессирующей атаксией, не связанной с оппортунистическими инфекциями и новообразованиями.

Цель работы — описание серии клинических случаев пациентов с ВИЧ-ассоциированными мозжечковыми дегенерациями.

Материал и методы

Обследована репрезентативная невыборочная группа пациентов с прогрессирующими мозжечковыми атаксиями (n=377), в результате чего выявлено 5 (1,3%) пациентов с ВИЧ-инфекцией. Исследование проводилось в ФГБНУ «Научный центр неврологии» с 2016 по 2022 г.

Всем выявленным пациентам были проведены дополнительные обследования для исключения вторичного генеза атаксии (аутоиммунного, дефицитарного и др.), люмбальная пункция с исследованием цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), обследование на оппортунистические инфекции (герпес-вирусы, токсоплазмоз, вирус JC (JCV), сифилис, туберкулез). Также были исключены мультисистемная атрофия и частые формы наследственных атаксий (спиноцеребеллярные атаксии 1, 2, 3, 6, 7, 8 и 17-го типов, атаксия Фридрейха).

Всем пациентам выполнена МРТ головного мозга в стандартных режимах (T1, T2, T2-FLAIR, ДВИ) для верификации дегенеративного процесса и исключения иных причин поражения мозжечка. Проведена оценка по шкале для обследования и оценки атаксии (SARA), для скрининга когнитивных нарушений использовали Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA). Были проанализированы данные, предоставленные из региональных Центров профилактики и борьбы со СПИДом (вирусная нагрузка, количество CD⁴⁺ клеток, схема АРТ). У всех включенных в исследование больных было получено информированное согласие.

Результаты

Клинико-демографические данные пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и мозжечковой атаксии представлены в табл. 1. Все случаи были спорадическими. Соотношение мужчины/женщины — 2/3. Медиана длительности ВИЧ-инфекции составила 5 лет (от 2 до 22 лет), возраста дебюта атаксии — 37 лет (от 31 года до 52 лет), длительности атаксии — от 1 года до 3 лет. У 4 пациентов атаксия дебютировала через 4 года (от 2 до 20 лет) от установления ВИЧ-инфекции, в среднем через 2 года от начала постоянного приема АРТ. У пациента №4 мозжечковая атаксия развилась за 1 год до серологического подтверждения ВИЧ-инфекции и начала АРТ.

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов с ВИЧ-ассоциированной мозжечковой дегенерацией

Примечание. * — ОПЦА — оливопонтоцеребеллярная атрофия.

Все пациенты получали комбинированную АРТ в различных схемах. Четкую ассоциацию между приемом определенных препаратов и развитием атаксии выявить не удалось. На фоне проводимой высокоактивной АРТ у 3 пациентов был достигнут неопределяемый уровень вирусной нагрузки, что свидетельствует о высокой эффективности терапии. Тем не менее во всех случаях симптомы атаксии носили медленно прогрессирующий характер, что может свидетельствовать о текущем дегенеративном процессе.

Клиническая картина ВИЧ-ассоциированной атаксии была неспецифичной и включала статико-локомоторную и динамическую атаксию с титубацией головы и туловища, глазодвигательные нарушения (центральный нистагм, замедление и гипометрия саккад) и скандированную речь. Медиана оценки по шкале SARA составила 12/40 баллов (от 11 до 18 баллов), что свидетельствует об умеренной степени выраженности атаксии. Дополнительными проявлениями были пирамидные знаки (4 пациента), дисфагия (2), в единичных случаях — офтальмопарез, дистония, постуральный тремор рук. У 1 пациента выявлены умеренные когнитивные нарушения (MoCA — 23 балла), у 3 — аффективные нарушения (тревога, депрессия), требующие медикаментозной коррекции.

По данным нейровизуализации у 3 пациенток была выявлена картина дегенеративного процесса с выраженной атрофией мозжечка и ствола головного мозга (оливопонтоцеребеллярная атрофия): симптом «креста», атрофия и гиперинтенсивность средних мозжечковых ножек, уплощение варолиевого моста, а также симметричная гиперинтенсивность белого вещества мозжечка (см. рисунок). У 2 мужчин дегенеративный процесс затрагивал только структуры мозжечка (преимущественно червь).

МРТ головного мозга пациенток №1 (а), №2 (б) и №3 (в), аксиальный срез, T2-ВИ: симптом «креста» (а, в), атрофия моста и мозжечка, расширение IV желудочка, атрофия и гиперинтенсивность средних мозжечковых ножек (а, б, в), гиперинтенсивность белого вещества мозжечка (в).

Необходимо отметить злоупотребление алкоголем в анамнезе (до дебюта атаксии) у пациента №4. Дифференцировать алкоголь-индуцированную и ВИЧ-ассоциированную мозжечковые дегенерации крайне сложно, однако, учитывая прогрессирующее течение заболевания после прекращения злоупотребления алкоголем, мы склоняемся к каузальной роли ВИЧ-инфекции в развитии атаксии.

Обсуждение

В эпоху до широкого применения АРТ мозжечковая атаксия у ВИЧ-инфицированных пациентов развивалась, главным образом, как следствие поражения мозжечка в результате оппортунистических инфекций, первичной лимфомы ЦНС, а также инсультов вследствие васкулита, ассоциированного с вирусом Varicella zoster. Мозжечковая атаксия также может встречаться в рамках синдрома СПИД-деменции, в некоторых случаях являясь ранним проявлением данного состояния. После внедрения в практику высокоактивной АРТ спектр причин поражения мозжечка у этой категории пациентов значительно изменился.

По данным литературы [5—14], всего было выявлено 23 случая ВИЧ-ассоциированных атаксий и мозжечковых дегенераций (подробное описание имеется для 22 случаев) (табл. 2). Симптомы развивались, как правило, подостро и часто приводили к выраженной инвалидизации и невозможности самостоятельного передвижения.

Таблица 2. Описанные случаи ВИЧ-ассоциированных мозжечковых атаксий

Большинство (68%) пациентов получали АРТ на момент дебюта атаксии. У 3 пациентов, принимавших АРТ, отмечалась низкая вирусная нагрузка, однако клинически значимого положительного эффекта на выраженность мозжечковой атаксии не отмечалось. В 1 случае, когда терапия была назначена после дебюта атаксии, авторы отметили уменьшение выраженности симптомов через несколько недель после начала АРТ [8].

В клинической картине у данных пациентов выявлялись симптомы мозжечковой атаксии: неустойчивость и шаткость при ходьбе, дизартрия, нистагм, нарушения саккад, интенционный тремор и др. По данным нейровизуализации у 21 пациента была выявлена атрофия мозжечка разной степени выраженности, у 4 (18%) — оливопонтоцеребеллярная атрофия и у 4 (18%) — симметричная гиперинтенсивность белого вещества полушарий мозжечка.

В некоторых случаях мозжечковый синдром описывается как начальное проявление ВИЧ-инфекции, и в нескольких из них сообщалось о бессимптомной атрофии мозжечка по данным нейровизуализации [7].

Выделяют несколько возможных патогенетических механизмов поражения мозжечка при ВИЧ-инфекции: прямое цитотоксическое воздействие на нейроны самого вируса; непрямое цитотоксическое повреждение за счет микроглиальной/макрофагальной активации и развития нейровоспаления; аутоиммунное повреждение на фоне инфекции; опосредованное поражение клеток мозжечка на фоне вторичной ВИЧ-ассоциированной патологии; нейротоксическое действие антиретровирусных препаратов.

Согласно данным литературы, ВИЧ может быть обнаружен в головном мозге уже в течение первых 2 нед после заражения [15]. Существует несколько теорий по поводу способа проникновения ВИЧ в ЦНС. Во-первых, есть предположение о прохождении непосредственно самого вируса через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Во-вторых, существует теория «троянского коня», которая предполагает проникновение вируса в клетки, как правило, моноциты, которые служат переносчиками вируса в ЦНС [16]. Достигнув ЦНС, вирус инфицирует клетки микроглии, астроциты и макрофаги. Это приводит к их активации и развитию нейровоспаления с высвобождением веществ, повреждающих нейроны головного мозга [17]. Микроглиальная активация к тому же не зависит от наличия антигенов ВИЧ в данном участке мозга [18].

У ВИЧ-положительных пациентов с выявляемой ДНК вируса в моноцитах периферической крови, по сравнению с теми, у кого ДНК не удалось выявить, наблюдалось уменьшение объема серого вещества мозжечка и субкортикальных структур. Даже при хорошо контролируемой инфекции, но при выявлении ДНК вируса в данных клетках, отмечалась региональная атрофия головного мозга, в том числе мозжечка. Это может свидетельствовать о вкладе периферических «резервуаров» вируса в патогенез персистирующего дегенеративного процесса в головном мозге [19].

Нейротоксический эффект ВИЧ обусловлен, главным образом, белками вирусной оболочки, такими как gp41, gp120, Tat, nef и rev [20]. Белок Vpr, который также относится к белкам ВИЧ, может приводить к апоптозу клеток мозжечка [21]. Белки gp41 и p24 были обнаружены в зубчатом ядре мозжечка. У тех же пациентов описывались уменьшение количества нейронов и их дистрофия в зубчатом ядре [20]. Вероятнее всего, описанные изменения являются следствием прямого воздействия вируса.

Значительная потеря зернистых клеток мозжечка, ассоциированная с инфекцией, вызванной лентивирусами, была описана в литературе на культурах клеток [22, 23]. C. Wächter и соавт. [2] описывают поражение клеток мозжечка на фоне инфекции, вызванной лентивирусами у обезьян. К данному роду относятся ВИЧ и вирус иммунодефицита обезьян (SIV). Авторы пришли к выводу, что SIV-инфекция приводит к развитию нейродегенеративного процесса в мозжечке еще в самом начале заболевания: сначала поражаются зернистые клетки, потом, при появлении клинической симптоматики, — клетки Пуркинье, с последующим вовлечением все большего количества клеток по мере прогрессирования заболевания, что указывает на разную степень уязвимости этих клеточных групп.

АРТ значительно снижает вирусную нагрузку, уровень маркеров активации микроглии, макрофагов, астроцитов и маркеров воспаления. Однако даже на фоне лечения выявлялись признаки вялотекущего нейровоспаления, а значительная потеря нейронов являлась процессом необратимым. Поэтому для предупреждения гибели нейронов мозжечка и других областей головного мозга необходимо как можно более раннее начало АРТ независимо от уровня CD⁴⁺ клеток, вирусной нагрузки и наличия клинической симптоматики, для предупреждения проникновения нейротоксичных белков из периферической крови в головной мозг [2].

АРТ сильно изменила течение и прогноз ВИЧ-инфекции, однако и эти препараты могут стать причиной поражения мозжечка вследствие своей нейротоксичности. В 2010 г. впервые был описан клинический случай развития острой атаксии на фоне приема ралтегравира. Симптомы атаксии развились остро, в течение 3 дней с момента начала терапии ралтегравиром с последующим быстрым прогрессированием. В течение 48 ч после замены препарата на атазанавир симптомы полностью регрессировали. Для подтверждения ралтегравир-индуцированной мозжечковой атаксии препарат был снова возвращен в качестве терапии, симптоматика вернулась в прежнем объеме в течение нескольких дней [24].

Суммируя наши данные и описанные в литературе случаи, можно сделать вывод, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, находящихся на АРТ, несмотря на стабилизацию вирусной нагрузки, может развиться прогрессирующая мозжечковая атаксия. В случаях, когда атаксия возникла у пациентов, не принимающих АРТ, клинически значимого эффекта в отношении атаксии при лечении ВИЧ-инфекции не наблюдается. A. Klunder и соавт. [17] описали у ВИЧ-инфицированных пациентов атрофию мозжечка, наиболее выраженную в дорсальной части червя. Корреляции между количеством T-лимфоцитов и атрофией червя мозжечка не было выявлено, на основании чего можно предположить, что нейротоксические эффекты ВИЧ могут протекать бесконтрольно, даже на фоне проведения достаточной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов при развитии изолированной мозжечковой симптоматики необходимо проведение тщательной дифференциальной диагностики и исключение вторичных причин развития симптомов. На этапе сбора анамнеза можно заподозрить токсический генез атаксии вследствие употребления некоторых лекарственных препаратов, алкоголя, наркотических средств. Известно, что некоторые антиретровирусные препараты (например, ралтегравир) и их сочетание с другими лекарствами могут привести к развитию атаксии. При достаточном количестве CD⁴⁺ клеток вероятность наличия оппортунистических инфекций в их классическом «развернутом» варианте крайне мала. Анализ крови и ЦСЖ на JCV, цитомегаловирус, Varicella zoster, вирус Эпштейна—Барр и др. позволит подтвердить или исключить инфекционный генез атаксии.

МРТ головного мозга позволяет выявить атрофию структур мозжечка, а также очаговые изменения, характерные для энцефалита, инсульта, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. В случае, когда исключены все вероятные приобретенные причины, возможно проведение ДНК-диагностики для выявления мутаций в генах, ответственных за развитие наиболее частых форм спиноцеребеллярных атаксий.

Заключение

Диагноз ВИЧ-ассоциированной мозжечковой дегенерации до настоящего времени остается диагнозом исключения. Тем не менее ВИЧ-инфекция должна рассматриваться у пациентов с дегенеративными атаксиями в качестве этиологического фактора. Патогенетические механизмы остаются до конца не изученными и требуют дальнейшего исследования на крупных выборках больных, в том числе с использованием патоморфологических методов. Мозжечковая дегенерация при ВИЧ-инфекции может развиться даже во время достижения стойкой ремиссии на фоне проведения высокоактивной АРТ, однако для предупреждения данного состояния необходимо как можно более раннее начало антиретровирусной терапии независимо от уровня CD⁴⁺ клеток, вирусной нагрузки и наличия клинической симптоматики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.