Повышение эффективности фармакотерапии у коморбидных пациентов с хронической ишемией головного мозга в амбулаторных условиях

Сосудистые заболевания головного мозга представляют актуальную проблему, занимая второе место в структуре причин смертности и первое место среди причин инвалидизации. Высокий уровень смертности в России главным образом связан с болезнями системы кровообращения (БСК), показатели которой у лиц трудоспособного возраста в 3,6 раз выше, чем в странах Европейского союза. В 2005 г. в России от БСК умерли более 1 млн человек; число умерших от БСК в 2008 г. в США составило 811,9 тыс. (32,3% в структуре общей смертности). БСК наносят значительный урон экономике любой страны в связи с высокой распространенностью, частым развитием осложнений, причем экономические потери, связанные с БСК, а также затраты на оказание помощи больным, страдающим заболеваниями сердца и сосудов, ежегодно увеличиваются.

Смертность от БСК в Кемеровской области (КО) характеризуется региональными особенностями. За период 2000—2016 гг. как в общей популяции, так и у лиц трудоспособного возраста темпы снижения смертности от ишемической болезни сердца замедлились, но показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний увеличились. По данным Кемеровостата, показатель смертности от БСК по КО—Кузбассу в 2021 г. составил 895,3 на 100 тыс. населения, что на 10,8% выше показателя смертности от БСК за 2020 г. (807,7 на 100 тыс. населения) и на 30,4% выше целевого показателя за 2021 г. (681,3) [1]. За последние 5 лет, с 2017 по 2021 г., в КО—Кузбассе отмечается рост смертности от БСК на 58,2% — с 565,8 до 895,3 на 100 тыс. населения. Значительный рост показателя смертности от БСК был отмечен в 2020 г., что связано с распространением новой коронавирусной инфекции и ее влиянием на показатели смертности. Все это определяет актуальность применения эффективных методов лечения БСК, в том числе хронической ишемии головного мозга (ХИМ).

ХИМ — хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, обусловленная мелкоочаговым или диффузным поражением головного мозга, проявляющаяся комплексом неврологических, когнитивных и психических расстройств. В последние годы существенно пересмотрены взгляды на патогенез ХИМ. Ранее основное внимание уделялось длительно существующей диффузной гипоперфузии головного мозга вследствие стенозирующего поражения крупных артерий. В настоящее время установлено, что важной причиной развития хронического сосудистого поражения мозга является микроангиопатия, приводящая не только к ХИМ, но и к повторным острым нарушениям мозгового кровообращения без клинических проявлений инсульта (так называемые немые инфаркты и/или кровоизлияния) [2]. Существенному изменению подверглись и представления о важнейших клинических проявлениях ХИМ. Ранее диагностика базировалась на выявлении соответствующих жалоб в сочетании с неврологической микросимптоматикой (повышение сухожильных рефлексов, анизорефлексия, координаторные расстройства). В настоящее время ведущим клиническим синдромом ХИМ считаются когнитивные нарушения (КН). В силу анатомо-физиологических особенностей кровоснабжения мозга при микроангиопатии наиболее уязвимы подкорковые ганглии и глубинные отделы белого вещества, имеющие ключевое значение в познавательных процессах. Тревожно-депрессивные расстройства часто наблюдаются при ХИМ, это может быть связано с инфарктами подкорковой локализации и диффузными изменениями белого вещества. На поздних стадиях ХИМ также присоединяются двигательные нарушения, представленные лобной дисбазией (апраксия ходьбы), постуральной неустойчивостью, и симптомы пирамидной недостаточности [3].

Окислительный стресс является одним из важных компонентов системной стрессовой реакции при любом повреждающем воздействии [4, 5], что определяет спектр показаний к применению препаратов антиоксидантного действия. В комплексном лечении пациентов с ХИМ широко используются лекарственные средства, обладающие мультимодальным действием, в частности отечественный препарат Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат). Наиболее важными фармакологическими свойствами данного препарата являются антиоксидантный, антигипоксический, мембраностабилизирующий и энергомобилизирующий эффекты, а также способность модулировать функционирование рецепторов, мембраносвязанных ферментов и восстанавливать нейромедиаторный баланс [6, 7]. Появление лекарственной формы Мексидол ФОРТЕ 250 в таблетках по 250 мг позволило проводить более эффективную терапию пациентов с ХИМ. В ранее проведенных исследованиях данная лекарственная форма выпуска подтвердила свою эффективность и безопасность. Показана существенная динамика регресса когнитивных, эмоциональных, вегетативных и двигательных нарушений у пациентов с ХИМ при длительной последовательной терапии в рандомизированном клиническом исследовании МЕМО и других исследованиях [2, 8, 9]. На фоне применения Мексидола регистрировались статистически значимые положительные изменения по сравнению как с исходным уровнем, так и с группой, получавшей плацебо, по опроснику MoCA, шкалам тревоги Бека, Тинетти, CGI, MFI-20 и А.М. Вейна, тесту замены цифровых символов, опроснику SF-36. Положительная динамика по мере продолжения лечения носила нарастающий характер.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол (500 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в/в) и Мексидол ФОРТЕ 250 (250 мг 3 раза в сутки, 60 дней) у больных с ХИМ в амбулаторных условиях.

В открытом сравнительном исследовании приняли участие 56 пациентов (средний возраст 60,5±7,9 года).

Критерии включения: возраст от 46 до 74 лет; диагноз ХИМ, верифицированный методами визуализации мозга (КТ, МРТ) [10]; наличие сочетания у пациентов с ХИМ с артериальной гипертензией (АГ) и атеросклерозом экстра- и интракраниальных артерий; активный социальный и трудовой статус на период исследования.

Критерии невключения: индивидуальная непереносимость Мексидола; терапия препаратами ноотропного, нейротрофического, вазоактивного и антиоксидантного действия, в том числе с действующим веществом этилметилгидроксипиридина сукцинатом, за 3 мес до начала исследования; перенесенный за 3 мес до начала исследования инсульт или за 1 мес — инфаркт миокарда; плохо контролируемая АГ с уровнем АД >200/100 мм рт.ст.; застойная сердечная недостаточность функционального класса II и более; тяжелая печеночная или почечная недостаточность; онкологические заболевания; злоупотребление алкоголем; наличие симптомов или заболеваний, способных, по мнению исследователя, препятствовать участию пациента в исследовании или влиять на результаты тестирования; участие в других клинических исследованиях.

Все пациенты подтвердили свое участие в исследовании, подписав информированное согласие. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом.

Пациенты 1-й группы (n=28) получали Мексидол парентерально в течение 14 дней (фаза насыщения терапевтическим эффектом) — 500 мг 1 раз в сутки в/в капельно. Последующие 60 дней пациенты получали перорально 250 мг (см. таблицу) Мексидол ФОРТЕ 3 раза в сутки (фаза максимизации терапевтического эффекта). Одновременно все пациенты 1-й группы получали базисную антигипертензивную, антиагрегантную, при необходимости — сахароснижающую терапию. Пациенты 2-й группы (n=28) получали только базисную терапию. Группы исходно сопоставимы по возрасту, характеру и выраженности проявлений заболевания, проводимой терапии. При включении пациентов в ту или иную группу для рандомизации использован метод конвертов. Срок наблюдения составил 74 дня, обследование проводилось в 1, 14 (окончание парентерального введения Мексидола) и 74-й (окончание перорального приема Мексидола ФОРТЕ) дни (визиты 1, 2 и 3).

Результаты обследования пациентов по шкалам HADS, MFI-20 и Тинетти, баллы, M±m

Примечание. * — отличия статистически значимы при сравнении между визитами 1 и 3, p<0,05.

Оценку неврологического статуса проводили на каждом из визитов, использовали шкалу астении MFI-20 [11], госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS) [12, 13], Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA) [14], шкалу двигательной активности пожилых Тинетти [15]. Также фиксировали результаты объективных методов обследования: артериальное давление, частоту сердечных сокращений и анализ возникающих нежелательных явлений (НЯ).

Статистический анализ. Результаты исследования были обработаны с помощью компьютерных программ SPSS 21.0 и Statistica. Данные представлены в виде среднего и ошибки средней (M±m). Достоверность различий принималась при p<0,05.

Все участники исследования завершили полный курс терапии. В 1-й группе сочетание АГ и атеросклероза выявлено у 17 (60,7%) пациентов, во 2-й — у 12 (42,8%), тяжелая АГ имела место у 5 (17,8%) и 7 (25%) пациентов соответственно. Атеросклеротическое поражение экстра- и интракраниальных артерий диагностировано у 15 (53,5%) больных 1-й группы и у 9 (32%) — 2-й. Сочетание атеросклероза сосудов мозга и сердца выявлено у 6 (21,4%) и 4 (14,3%) пациентов соответственно, сочетание атеросклероза сосудов мозга, сердца и нижних конечностей выявлено не было. Избыточная масса тела имела место у 18 (64,2%) пациентов 1-й группы и у 16 (57,2%) — 2-й.

На визите 1 у пациентов обеих групп отмечена сопоставимая выраженность неврологических симптомов. Основные жалобы у пациентов обеих групп носили неспецифичный характер: нарушение концентрации внимания, трудности при переключении на различные виды деятельности, неустойчивость настроения, нарушение сна, снижение памяти, быстрая физическая и психическая истощаемость, ощущения сердцебиения, нехватки воздуха, внутренней дрожи, неприятные ощущения в области сердца, сочетающиеся с эмоциональными расстройствами (раздражительность, вспыльчивость). Характер и выраженность жалоб в обеих группах не отличались.

После окончания лечения в обеих группах была отмечена значительная положительная динамика, достигающая уровня статистической значимости по большинству показателей. При этом в 1-й группе, в отличие от 2-й, статистически значимо уменьшалась выраженность астенического синдрома и эмоциональных расстройств.

На визите 1 при неврологическом осмотре негрубые вестибулоатактические нарушения отмечены у 16 (57,1%) пациентов 1-й группы и у 15 (53,5%) — 2-й. У пациентов обеих групп отмечалась легкая пирамидная симптоматика в виде аксиальных рефлексов, оживления и асимметрии сухожильных и периостальных рефлексов — у 5 (17,8%) и 6 (21,4%) соответственно. В процессе лечения в 1-й группе по всем показателям была отмечена четкая положительная динамика. На визите 2 отмечено положительное влияние терапии на состояние больных по данным оценки по использованным шкалам и опросникам. Результаты обследования на визите 3 подтвердили положительную динамику в основной группе. Во 2-й группе на фоне лечения у больных сохранялись жалобы, положительная динамика по результатам объективного обследования отсутствовала. В неврологическом статусе также не отмечалось достоверной положительной динамики.

На фоне лечения у пациентов 1-й группы уменьшилась выраженность КН: суммарное значение по шкале MoCA увеличилось в среднем на 3,8 балла, при этом наиболее выраженная положительная динамика зарегистрирована в отношении показателей памяти (на 24%), внимания (на 15%) и зрительно-конструктивных навыков (на 18%). Достигнуто улучшение эмоционального состояния пациентов 1-й группы. На визите 1 значения по шкале HADS оказались сопоставимы в обеих группах; у пациентов имела место субклиническая тревога, а значения по подшкале депрессии соответствовали верхней границе нормы (см. таблицу). На визите 2 у пациентов 1-й группы наблюдалась положительная динамика по подшкалам тревоги и депрессии шкалы HADS, а к визиту 3 динамика стала еще более отчетливой: общий показатель снизился на 6 баллов, значения по субшкале тревоги — на 3,2 балла (p<0,05), депрессии — на 2,3 балла (p<0,05). Во 2-й группе отличия на визите 3 по сравнению с исходным уровнем отсутствовали.

На визите 1 в обеих группах отмечалось наличие выраженных проявлений астении (шкала MFI-20). В 1-й группе значения показателя на визите 2 снизились на 8 баллов, а на визите 3 — еще на 13 баллов (p<0,05), суммарное снижение составило 21 балл. Имела место прямая корреляционная зависимость между показателями обследования по шкалам HADS и MFI-20 (r=0,495, p<0,05), что отражает связь астенических проявлений с выраженностью тревоги и депрессии. Снижение показателей астении влечет за собой снижение показателей шкалы HADS (r=0,610, p<0,05). Значения по шкале Тинетти у пациентов 1-й группы статистически значимо уменьшались на визите 3 по сравнению с исходным уровнем (p<0,05). Во 2-й группе значительной положительной динамики отмечено не было.

В ходе исследования не было выявлено отрицательного влияния проводимой терапии на состояние сердечно-сосудистой системы. Также не было зафиксировано ухудшения соматического и психического состояния или значимых НЯ. Не было отмечено случаев нежелательных взаимодействий Мексидола с лекарственными средствами базисной терапии пациентов с ХИМ.

В результате исследования установлена высокая эффективность применения препарата Мексидол в составе последовательной терапии (раствор Мексидола в течение 14 дней, затем Мексидол ФОРТЕ 250 в течение 60 дней) в течение 74 дней у больных ХИМ. Подтверждена безопасность приема препарата Мексидол. В ходе исследования НЯ выявлены не были. Курсовое лечение Мексидолом оказывает положительное влияние на выраженность неврологических, когнитивных и эмоциональных проявлений ХИМ при сопоставлении с группой сравнения. Лечение приводит к уменьшению выраженности КН, снижению уровня тревоги, выраженности астении и к улучшению общей двигательной активности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.