Диагноз хронической ишемии мозга (ХИМ) широко используется неврологами нашей страны для обозначения хронического прогрессирующего сосудистого поражения головного мозга, не связанного с перенесенными инсультами. Данная диагностическая формулировка содержится в МКБ-10, однако международные эксперты не поясняют, на каком основании этот диагноз может выставляться в клинической практике. За последние несколько десятилетий взгляды на безынсультное сосудистое поражение головного мозга существенно изменились, особенно с внедрением в клиническую практику методов нейровизуализации. В настоящее время детально описаны и хорошо изучены сосудистые поражения головного мозга, которые могут развиваться без инсульта: это так называемые «немые» инфаркты, микрокровоизлияния и диффузные изменения белого вещества (сосудистая лейкоэнцефалопатия или лейкоареоз) [1—5]. Есть немало свидетельств того, что основным клиническим проявлением безынсультных сосудистых церебральных заболеваний являются когнитивные нарушения (КН) преимущественно подкоркового характера [6—10]. Согласно консенсусу ведущих российских специалистов в области сосудистых заболеваний головного мозга и КН, именно специфические КН, которые развиваются в связи с имеющимися сосудистыми поражениями мозга вне рамок инсульта, должны быть главным диагностическим критерием ХИМ [11]. Безусловно, сосудистые КН не являются единственным клиническим проявлением ХИМ: сосудистое поражение мозга приводит также к эмоциональным, поведенческим, двигательным и тазовым расстройствам [12—14]. Однако эмоциональные и поведенческие нарушения неспецифичны и плохо воспроизводимы при повторных клинических оценках, а двигательные и тазовые нарушения развиваются достаточно поздно. Поэтому КН представляют собой более надежный ориентир для клинициста, позволяющий максимально рано распознать хроническое прогрессирующее церебральное заболевание.
Являясь достаточно ранним и специфичным симптомом ХИМ, КН могут служить также мерилом тяжести сосудистого поражения головного мозга, а следовательно, критерием эффективности проводимой терапии. Несмотря на длительную историю изучения, многие вопросы лечения ХИМ остаются открытыми. Первостепенное значение уделяется лечению базисного сосудистого заболевания — контролю артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, проведению по соответствующим показаниям антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии, модификации образа жизни [15]. Однако с точки зрения доказательной медицины убедительно выглядит лишь позиция антигипертензивной терапии: при обобщенном анализе ретроспективных и проспективных исследований складывается впечатление, что вовремя начатая и систематически проводимая антигипертензивная терапия снижает риск прогрессирования и может предотвратить развитие деменции [16—24]. В отношении других факторов сердечно-сосудистого риска данные о положительном влиянии терапии на прогрессирование сосудистых КН практически отсутствуют [25, 26]. Кроме того, лечение базисного сосудистого заболевания едва ли может повлиять на уже сформировавшиеся сосудистые КН.
В связи с вышесказанным проведение базисной терапии в соответствии с современными общепринятыми международными рекомендациями представляется абсолютно необходимым, но недостаточным у пациентов с ХИМ. В нашей стране наряду с этиотропной терапией проводится патогенетически обоснованная терапия вазопротективными и нейропротективными препаратами, которые способствуют оптимизации церебральной микроциркуляции и/или повышают выживаемость нейронов в условиях ишемии и гипоксии. Применение подобных препаратов теоретически полностью обосновано, но требует подтверждения эффективности в клинических исследованиях.
В настоящее время имеется значительный российский и зарубежный опыт использования при сосудистых и дегенеративных КН различной степени выраженности стандартного экстракта гингко билоба (EGB 761). Данный препарат получают из листьев реликтового дерева и стандартизуют по содержанию действующих веществ (гинкголиды, флавоноиды, билобалиды и др.). EGB 761 расслабляет гладкие мышцы сосудистой стенки, вызывая вазодилатацию без эффекта обкрадывания, оказывает некоторый антиагрегантный эффект в отношении тромбоцитов и эритроцитов и является мощным антиоксидантом [26, 27]. Препарат ингибирует процессы перекисного окисления липидов, дезактивирует свободные радикалы, тем самым защищая от повреждения как эндотелиоциты церебральных сосудов, так и сами нейроны [26—28]. Положительный эффект EGB 761 в отношении когнитивных функций у пациентов с так называемой дисциркуляторной энцефалопатией и/или синдромом умеренных нейрокогнитивных нарушений был показан в двух крупных отечественных многоцентровых исследованиях [29, 30]. Согласно международным данным, препарат также способствует регрессу поведенческих и психотических нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера [31], а при длительном применении, возможно, снижает риск развития данного заболевания у пациентов с синдромом субъективных и легких КН [32, 33]. Наиболее выраженный профилактический эффект был показан у пожилых пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска [32].
В 1969 г. Всесоюзным научно-исследовательским витаминным институтом был создан препарат Пикамилон, который представляет собой соединение молекулы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) с молекулой никотиновой кислоты. В эксперименте показано, что Пикамилон хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и реализует в головном мозге нейропротективные, нейромодулирующие и вазотропные эффекты ГАМК. Известно, что ГАМК является основным тормозным медиатором ЦНС, который участвует в обеспечении познавательной деятельности, управлении сном и регуляции тонуса церебральных сосудов [34]. При сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях мозга баланс между возбуждающими (глутамат, аспартат) и тормозными медиаторами смещается в сторону возбуждения, что способствует повышению энергозатрат и более быстрой гибели нейронов (эксайтотоксичность). Использование препаратов, модулирующих эффекты ГАМК, позволяет нивелировать данный нейротоксический дисбаланс. Кроме того, ГАМК способствует снижению тонуса церебральных сосудов [35]. В эксперименте показано, что введение Пикамилона значительно увеличивает церебральный кровоток у животных с химически индуцированным подавлением церебральной активности [36]. Положительный эффект Пикамилона в отношении сосудистых КН у пациентов с ХИМ был показан в исследовании В.Я. Латышевой и соавт. [37]. Есть также опыт использования данного препарата в постинсультном периоде и в спортивной медицине [38, 39].
Комбинация Пикамилона и гинкго билоба представляется рациональной и перспективной для применения при ХИМ, так как оба эти препарата обладают нейро- и вазопротективными свойствами, но действуют на разные звенья патогенеза церебральной ишемии и поэтому могут взаимно усиливать желаемые клинические эффекты друг друга.
Цель исследования — сравнение клинической эффективности и безопасности препарата Пикамилон Гинкго и препарата гинкго билоба у пациентов с ХИМ и КН.
Материал и методы
Многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное исследование было проведено в 5 клинических центрах, расположенных на территории России. В исследовании участвовали 278 пациентов в возрасте от 45 лет и старше.
Критерии включения: возраст от 45 лет и старше; подписанное информированное согласие; КН, связанные с сосудистыми заболеваниями мозга (от 25 до 28 баллов по краткой шкале оценки психологического статуса, MMSE; <26 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций, MoCA); для женщин — отсутствие беременности и кормления грудью; пациентки должны быть либо в постклимактерическом периоде, хирургически стерилизованными, либо в течение всего периода исследования пользоваться методами контрацепции с надежностью >90%.
Критерии невключения: отягощенный аллергологический анамнез, связанный с приемом лекарственных средств; хронические или серьезные проблемы со сном, требующие приема рецептурных снотворных или седативных средств; тяжелые формы болезни крови, почек или печени в анамнезе; нарушения иммунитета, в том числе в соответствии с лабораторными анализами; одновременная терапия антипсихотическими препаратами, антидепрессантами, транквилизаторами или ноотропами; острая психотическая продуктивная симптоматика (психоз, галлюцинации, бред); злоупотребление и/или зависимость от алкоголя и/или других психически активных веществ в анамнезе; иные неврологические расстройства, кроме ХИМ; другие сопутствующие заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, могли повлиять на результаты; эрозивный гастрит в стадии обострения или язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; дефицит сахарозы/изомальтозы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; постоянный прием антиагрегантных, антикоагулянтных, анальгетических лекарственных средств; участие в другом клиническом исследовании или в предыдущие 30 дней до визита скрининга; неспособность пациента понять или выполнять процедуры исследования или отказ пациента от сотрудничества с конкретным исследователем.
Все прошедшие скрининг пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп терапии. Пациенты 1-й группы (n=139) получали Пикамилон Гинкго (1 капсула содержит 40 мг гинкго двулопастного листьев экстракта и 20 мг никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты, производитель АО «Фармстандарт», Россия), по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 90 дней. Пациенты 2-й группы (n=139) получали гинкго билоба (гинкго двулопастного листьев экстракт), таблетки, 40 мг, по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 90 дней. Исходно достоверных различий между сравниваемыми группами по демографическим показателям, сопутствующим заболеваниям, неврологическому статусу, выраженности КН, главным и дополнительным параметрам эффективности не отмечалось.
Критерии исключения: отзыв пациентом информированного согласия; продолжение участия в исследовании противоречило интересам пациента; развитие серьезного нежелательного явления (СНЯ); возникновение необходимости в дополнительном лечении, которое могло повлиять на оцениваемые параметры эффективности; нарушения протокола, которые, по мнению исследователя, были значимыми для оценки результатов клинического исследования. Случаев исключения пациентов из исследования не было. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Рис. 1. Схема дизайна исследования.
Оценка эффективности проводимой терапии основывалась на динамике главных и дополнительных переменных. Главной первичной конечной точкой служила динамика по шкале MMSE на визите 7 по отношению к визиту 1. Главной вторичной точкой служила динамика по шкале MoCA на визите 7 по отношению к визиту 1. Дополнительными критериями эффективности были динамика значений по шкале MoCA на визитах 3 и 5 по отношению к визиту 1; динамика значений по шкале Гамильтона (HDRS) для оценки выраженности депрессии на визите 7 по отношению к визиту 1; динамика оценки качества жизни по опроснику EQ-5D на визитах 3, 5 и 7 по отношению к визиту 1; общая оценка эффективности терапии исследователем на визитах 3, 5 и 7; общая оценка эффективности терапии пациентом на визитах 3, 5 и 7. Оценка безопасности проводимой терапии базировалась на анализе частоты и выраженности нежелательных явлений (НЯ) и СНЯ, анализе значимых отклонений от исходных значений жизненно важных клинических и лабораторных показателей.
Согласно протоколу исследования, планировалось проводить анализ данных по эффективности в популяциях пациентов PP (Per protocol — все рандомизированные пациенты, получившие терапию) и ITT (Intent-to-treat, все рандомизированные пациенты). Подгруппы пациентов PP и ITT в настоящем исследовании совпали.
Также для дополнительной оценки в 1-й и 2-й группах были проанализированы пациенты, которые имели сопутствующий диагноз «гипертоническая болезнь» (ГБ), в связи с чем в пределах групп были выделены подгруппы: в 1-й группе — 35 пациентов; во 2-й — 26 пациентов.
Статистическую обработку и оформление результатов анализа проводили с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 26, MS EXCEL 2013. Выбор параметрических или непараметрических критериев для представления данных и тестирования статистических гипотез определяли результатами критерия Колмогорова—Смирнова (заключением о наличии/отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от закона нормального распределения). Сравнение качественных показателей между группами терапии проведено с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера. Для сравнения количественных показателей между группами терапии использован t-тест Стьюдента для независимых совокупностей или U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения количественных показателей в группах использован T-критерий Уилкоксона. Для оценки достоверности различий между процентными долями двух выборок, в которых зарегистрирован интересующий эффект, использовано угловое преобразование Фишера (φ-критерий). Для оценки корреляции использован ранговый коэффициент Спирмена. Статистические тесты были проведены для односторонней гипотезы при уровне статистической значимости, равном 0,05.
Исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации в ее последней редакции и действующим законодательством Российской Федерации. Протокол и процедуры исследования были одобрены локальными Этическими комитетами в каждом из пяти исследовательских центров.
Результаты и обсуждение
На фоне лечения в каждой из исследуемых групп наблюдалась достоверная положительная динамика результатов шкалы MMSE к визиту 7 (p<0,001 и p<0,001 в 1-й и 2-й группах соответственно по T-критерию Уилкоксона), при этом тенденция к нарастанию баллов отмечалась уже на визите 3 (рис. 2 и 3).
Рис. 2. Значения общего балла шкалы MMSE в 1-й группе на визитах 1, 3, 5 и 7.
Здесь и на рис. 3, 5, 6: по вертикали — баллы, по горизонтали — визиты.
Рис. 3. Значения общего балла по шкале MMSE во 2-й группе на визитах 1, 3, 5 и 7.
К визиту 7 между группами отмечалось достоверное различие по общему баллу (медиана значений) шкалы MMSE: 30 баллов в 1-й группе и 29 баллов во 2-й группе (p=0,007, U-критерий Манна—Уитни; рис. 4).
Рис. 4. Динамика значений общего балла по шкале MMSE в двух группах на визитах 1, 3, 5 и 7.
Таким образом, заранее заявленная в протоколе первичная конечная точка была достигнута, что доказывает превосходство клинической эффективности терапии Пикамилоном Гинкго над монотерапией препаратом гинкго билоба в отношении сосудистых КН у пациентов с ХИМ.
При оценке динамики выраженности КН по шкале MMSE в подгруппах пациентов с ГБ выявлено более значимое и статистически достоверное превосходство по клинической эффективности у пациентов, получавших Пикамилон Гинкго, по сравнению с пациентами, получавшими только гинкго билоба: к визиту 7 разность баллов составила 1,12 (95% ДИ 0,63—1,62, p=0,00003, t-критерий Стьюдента).
Превосходство клинической эффективности Пикамилона Гинкго над монотерапией гинкго билоба было подтверждено также при анализе главной вторичной конечной точки — шкалы MoCA. Показатель разности баллов для данного параметра до и после лечения (визит 1 и визит 7) составил 0,66 балла (95% ДИ 0,33—1,00, p=0,0001, t-критерий Стьюдента).
Как было сказано выше, дополнительным критерием эффективности в данном исследовании была динамика баллов по шкале MoCA на визитах 3 и 5 по сравнению с визитом 1 и динамика по шкале HDRS на визите 7 по отношению к визиту 1. Динамика по шкале MoCA свидетельствует о достоверно более высоком приросте значений как на визите 3, так и на визите 5 по сравнению с визитом 1 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (p=0,006 и p=0,0001 соответственно, U-критерий Манна—Уитни) (табл. 1).
Таблица 1. Показатели по шкале MoCA (разность баллов) на визитах 3, 5 по сравнению с визитом 1 в исследуемых группах
| Визит | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Визит 3 — визит 1 | 1,91 | 1,48 | 0,006 |
| Визит 5 — визит 1 | 3,67 | 3,00 | 0,0001 |
Дополнительно была проведена оценка динамики показателя когнитивных нарушений по шкале MoCA в подгруппах пациентов с ГБ. Была отмечена достоверно положительная динамика среди этих пациентов как в 1-й группе (p=0,0001) (рис. 5), так и во 2-й группе (p=0,0001) (рис. 6), (T-критерий Уилкоксона). Выявлено значимое различие клинической эффективности между группами на момент окончания курса лечения (визит 7): разность баллов составила 1,62 (95% ДИ 0,90—2,35, p=0,00003, t-критерий Стьюдента) (рис. 7).
Рис. 5. Значения общего балла шкалы MoCA подгруппы пациентов с ГБ 1-й группы на визитах 1, 3, 5 и 7.
Рис. 6. Значения общего балла шкалы MoCA подгруппы пациентов с ГБ 2-й группы на визитах 1, 3, 5 и 7.
Рис. 7. Различия показателя общего балла по шкале MoCA в подгруппах пациентов с ГБ между 1-й и 2-й группами на визите 7.
При оценке выраженности депрессии по шкале HDRS, проведенной на визитах 1 и 7 (табл. 2), отмечена достоверно положительная динамика в 1-й группе (p=0,0001, T-критерий Уилкоксона), что косвенно свидетельствует о снижении риска развития депрессии на фоне приема препарата в сравнении с исходным уровнем. Однако тенденция к снижению общего балла наблюдалась в обеих исследуемых группах, при этом достоверных межгрупповых различий выявлено не было (p=0,668). Отсутствие различий между группами свидетельствует об одинаковом влиянии на риск развития депрессии (все препараты не повышают риск ее развития).
Таблица 2. Показатели выраженности депрессии на визитах 1 и 7 в исследуемых группах, шкала HDRS, баллы, Me [Q1; Q3]
| Визит | 1-я группа | 2-я группа |
| 1 | 5 [4; 6] | 5 [4; 6] |
| 7 | 2 [1; 3]* | 2 [1; 3] |
Примечание. * — значимость внутригрупповых различий составила p=0,0001, T-критерий Уилкоксона.
При оценке показателя качества жизни по опроснику EQ-5D отмечено достоверное улучшение (p<0,0001) как по 1-й, так и по 2-й частям шкалы, что свидетельствует о благоприятном влиянии терапии Пикамилоном Гинкго. При сравнении средних значений разности показателя 2-й части шкалы выявлены статистически значимые отличия между группами (табл. 3). Таким образом, применение Пикамилона Гинкго способствовало достоверно более выраженному повышению качества жизни по сравнению с монотерапией гинкго билоба.
Таблица 3. Динамика показателей качества жизни по опроснику EQ-5D, часть 2, на визитах 3, 5, 7 по сравнению с визитом 1 в исследуемых группах, мм (средние значения разности показателя)
| Визит | 1-я группа | 2-я группа | t-критерий Стьюдента |
| Визит 3 — визит 1 | 7,14 | 5,47 | 0,031 |
| Визит 5 — визит 1 | 13,19 | 10,12 | 0,001 |
| Визит 7 — визит 1 | 18,37 | 14,88 | 0,003 |
Проведен анализ оценки эффективности терапии как пациентами, так и врачами с использованием 4-балльной шкалы (рис. 8). Отмечено, что в 1-й группе после курса лечения (визит 7) преобладали исходы с отличным результатом лечения (полное купирование симптомов) по сравнению со 2-й группой. В 1-й группе количество случаев с отличным результатом лечения составило 54% (n=75) по оценке как исследователей, так и пациентов, а во 2-й — 29% (n=40) и 28% (n=39) соответственно.
Рис. 8. Распределение пациентов по результатам лечения на визите 7.
а — 1-я группа, оценка эффективности терапии исследователем; б — 2-я группа, оценка эффективности терапии исследователем; в — 1-я группа, оценка эффективности терапии пациентом; г —2-я группа, оценка эффективности терапии пациентом.
Таким образом, после курса лечения среди пациентов 1-й группы наблюдалось бо`льшее количество случаев с полным купированием симптомов (отличный результат лечения) по сравнению с показателями у пациентов 2-й группы. При анализе методом кросс-табуляции (табл. 4, 5) было выявлено, что полученные результаты при оценке исследователем и пациентом коррелировали между собой как в 1-й (ранговый коэффициент Спирмена r=0,91, p<0,05), так и во 2-й (r=0,91, p<0,05) группах.
Таблица 4. Результаты оценки эффективности терапии пациентом (ОЭТП) и исследователем (ОЭТИ) в 1-й группе на визите 7, метод кросс-табуляции
| ОЭТИ | ОЭТП | ||||
| Нет эффекта | Удовлетворительно | Хорошо | Отлично | Всего | |
| Нет эффекта | 1 | 1 | 0 | 0 | 2 |
| Удовлетворительно | 0 | 9 | 0 | 0 | 9 |
| Хорошо | 0 | 1 | 49* | 3 | 53 |
| Отлично | 0 | 1 | 2 | 72* | 75 |
| Всего | 1 | 12 | 51 | 75 | 139 |
Примечание. Здесь и табл. 5: * — ранговый коэффициент Спирмена r=0,91, p<0,05.
Таблица 5. Результаты ОЭТП и ОЭТИ во 2-й группе на визите 7, метод кросс-табуляции
| ОЭТИ | ОЭТП | ||||
| Нет эффекта | Удовлетворительно | Хорошо | Отлично | Всего | |
| Нет эффекта | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Удовлетворительно | 0 | 18* | 1 | 0 | 19 |
| Хорошо | 0 | 3 | 76* | 1 | 80 |
| Отлично | 0 | 0 | 2 | 38* | 40 |
| Итого | 0 | 21 | 79 | 39 | 139 |
При анализе по угловому преобразованию Фишера [40] было выявлено, что различия между процентным отношением пациентов, у которых был зарегистрирован результат лечения «отлично» при оценке исследователем и пациентом, были достоверны между группами (φ=4,2, p<0,001).
Оба сравниваемых вида терапевтического вмешательства были безопасны и характеризовались удовлетворительной переносимостью. В 1-й группе было зарегистрировано 37 НЯ, из которых, по мнению лечащих врачей, связь с исследуемым препаратом имели семь событий (головная боль, сонливость, чувство жара, ощущающееся в виде прилива к голове, неустойчивое артериальное давление). Все НЯ у пациентов 1-й группы были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно, без назначения корригирующей терапии. Во 2-й группе было зарегистрировано 61 НЯ, из которых 24, по мнению лечащих врачей, были связаны с терапией (головная боль, головокружение, нарушения сна, неустойчивое артериальное давление, боль в желудке, тошнота, запор). Все НЯ были легкой степени тяжести, проходили без назначения корригирующей терапии, за исключением случая запора, для купирования которого применялся мебеверин. СНЯ зарегистрированы не были.
Заключение
Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют сделать следующие выводы:
— комбинированная терапия препаратом Пикамилон Гинкго имеет преимущество перед монотерапией гинкго билоба у пациентов с ХИМ, так как способствует более значительному регрессу КН и улучшению показателей качества жизни;
— наибольшая эффективность терапии Пикамилоном Гинкго по сравнению с гинкго билоба отмечена среди пациентов с КН и ГБ, что связано с особенностями механизма действия комбинированного препарата;
— Пикамилон Гинкго не повышает риск развития депрессии у пациентов с ХИМ и способствует нормализации психоэмоционального фона;
— исследуемые препараты обладают благоприятным профилем безопасности и не вызывают значимых НЯ;
— терапия Пикамилоном Гинкго имеет бо`льшую эффективность по сравнению с монотерапией гинкго билоба по субъективной оценке курса терапии врачей и пациентов (54% отличных результатов в группе Пикамилона Гинкго по сравнению с 29% аналогичных исходов в группе гинкго билоба);
— комбинированный препарат Пикамилон Гинкго является эффективным и перспективным средством для терапии КН у пациентов с ХИМ.
Статья подготовлена при поддержке АО «Фармстандарт».
This article was supported by Pharmstandard JSC.