Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Постковидные неврологические нарушения

В течение пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, все более ясным становится способность этого вируса поражать структуры периферической и центральной (ЦНС) нервной системы. Поражения нервной системы, острые и/или хронические, отмечаются почти у 85% пациентов, перенесших COVID-19, как переболевших этим заболеванием в тяжелой форме, так и с легким или бессимптомным течением [1]. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, тошнота, нарушения сна, парестезии, гипосмия, гипогевзия, острая воспалительная полирадикулонейропатия (синдром Гиейна—Барре), эпилептические приступы, менингит/энцефалит, ишемический и геморрагический инсульты, нарушения уровня сознания и психические расстройства (в частности, делирий, галлюцинации, депрессия) [2—7]. У подавляющего большинства больных с дыхательным дистресс-сидромом при COVID-19 (более чем у 80% пациентов) отмечаются возбуждение, пирамидная симптоматика и клинические проявления синдрома разобщения [4]. При этом даже отсутствие признаков энцефалита, по данным методов нейровизуализации, не исключает возможность проникновения вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС [3].

COVID-19 и болезнь Паркинсона

На фоне COVID-19 отмечается ухудшение симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), что потенциально повышает риск летального исхода вследствие пневмонии и дыхательных расстройств у больных на выраженных стадиях БП [2, 4, 8—10]. Предрасполагают к этому часто имеющиеся у пациентов с БП нарушения дыхания [2, 4, 9]. Кроме того, непрямой неблагоприятный эффект у пациентов с БП в условиях пандемии COVID-19 обусловлен стрессом, тревогой, так же как и длительной иммобилизацией вследствие режима самоизоляции [2].

Летальность при COVID-19 у пациентов с БП достигает 20% и зависит от таких факторов риска, как пожилой возраст и сопутствующая артериальная гипертензия [9]. Неблагоприятными факторами в плане восстановления после перенесенного COVID-19 являются тяжелая БП, а также наличие деменции [9]. При этом у пациентов на легких и умеренных стадиях БП риск летального исхода не отличается от показателей в общей популяции [4, 8]. Значительное нарастание на фоне COVID-19 двигательных и недвигательных симптомов у пациентов с БП связывают как с обусловленными этим инфекционным агентом механизмами, так и с изменениями в этой ситуации фармакокинетики получаемых больными дофаминергических препаратов [8]. При этом утяжеление симптоматики на фоне COVID-19 у пациентов с БП может потребовать увеличения дозировки противопаркинсонических препаратов [8].

COVID-19 и риск возникновения БП

Существует опасение, что пандемия COVID-19 может привести к резкому увеличению заболеваемости паркинсонизмом [11]. Имеются два основных аргумента в пользу этого предположения: при COVID-19, так же как и при БП, имеется гипосмия, предполагающая инвазию по обонятельным путям вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС с последующим потенциальным поражением нигростриарной системы, что критически важно в патогенезе БП, а также вспышка этого заболевания у пациентов, перенесших «испанку» [11]. Предполагается способность вируса SARS-CoV-2 вызывать БП [2, 4, 5]. В пользу этого свидетельствует, в частности, и то, что антитела против ряда коронавирусов были выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП еще три десятилетия назад [12].

Паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, по данным имеющейся в настоящее время литературы, отмечается на 2—5-й неделе от начала заболевания, протекающего с тяжелыми дыхательными нарушениями [4, 13]. Клинически этот синдром характеризуется акинетико-ригидными расстройствами, положительно реагирующими на назначение препаратов леводопы — при отсутствии в клинической картине тремора покоя [6]. Однако в литературе имеется указание и на отсутствие положительного эффекта препаратов леводопы у данной категории больных [13]. Улучшения на фоне назначения дофаминергического агониста D1 и D2-рецепторов апоморфина отмечено не было [14]. Следует заметить, что паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, характеризуется наличием в клинической картине и постуральных расстройств [4, 13]. При этом возможно отсутствие экстрапирамидных расстройств на одной стороне — при выявлении дофаминергического дефицита в области базальных ганглиев с другой, носящего, как отмечается, микроструктурный характер [6, 14]. По некоторым данным, регресс экстрапирамидных нарушений происходит спонтанно — без какой-либо специфической терапии [14].

Проникновение вируса SARS-CoV-2 в структуры ЦНС

Основания для подтверждения способности вируса SARS CoV-2 вызывать паркинсонизм (остро возникший) у переболевших следующие: 1) у пациентов до заболевания COVID-19 каких-либо неврологических нарушений не было; 2) у этих пациентов отсутствовали указания в семейном анамнезе на наличие БП; 3) результаты скрининга на гены, связанные с БП, были отрицательными (у 5—10% пациентов с БП имеется наследственная отягощенность по этому заболеванию, предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [15]); 4) все эти больные были относительно молодого возраста; 5) у них у всех отсутствовали указания на нарушения быстрой фазы сна, гипосмию, запоры или депрессию до возникновения COVID-19 (все эти недвигательные симптомы, как известно, могут отмечаться на продромальной стадии БП) [4, 5].

Предполагаются следующие пути проникновения вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, в структуры ЦНС — виремия и поражение эндотелиальных клеток, а также ретроградный аксональный транспорт [3]. Следует заметить, что по меньшей мере у 65% пациентов с COVID-19 имеется гипосмия, являющаяся частым начальным недвигательным симптомом БП (так же, как и болезни Альцгеймера) и появляющаяся еще до клинического проявления характерных для БП двигательных расстройств [1—4, 7]. Именно это является одним из аргументов, на основании которого высказывается предположение о наличии связи COVID-19 с паркинсонизмом [2, 4]. Нарушений обоняния при вирусных процессах до пандемии COVID-19 никогда ранее не отмечалось, однако это расстройство — ольфакторная агнозия — в настоящее время рассматривается как одно из подтверждений способности вируса SARS-CoV-2 проникать в структуры ЦНС [3].

Летаргический энцефалит фон Экономо и паркинсонизм

По некоторым своим проявлениям экстрапирамидный синдром, отмечающийся у пациентов с COVID-19, напоминает летаргический энцефалит фон Экономо [14]. Пандемия летаргического энцефалита началась в 1916 г. и быстро распространилась на всю Западную Европу и США. В острой форме летаргический энцефалит возникал ежегодно в начале 20-х годов XX века с пиком заболеваемости в зимнее время [3].

Острая фаза этого заболевания характеризовалась лихорадкой, наружной офтальмоплегией, часто с вовлечением зрачка, окулогирными кризами, блефароспазмом, нистагмом, повышенной сонливостью, легким повышением белка и умеренным плеоцитозом в ЦСЖ [16]. У части больных отмечались клинические признаки поражения базальных ганглиев, мозжечка или верхнего мотонейрона [17]. Около 40% заболевших умерли в течение острой фазы заболевания. Заболеваемость уменьшилась к 1927 г., а после 1930 г. были отмечены лишь единичные случаи [3, 16].

Особенностями паркинсонизма при эпидемии «испанки», как это описал Constantin von Economo, являлось сочетание экстрапирамидной симптоматики с окулогирными кризами, зрачковыми нарушениями, пирамидной симптоматикой, психическими расстройствами и нарушениями сна [цит. по 1]. Наблюдение за больными, переболевшими летаргическим энцефалитом, показало, что у 50% из них паркинсонизм возникал в течение 5 лет, а у 80% — в течение 10 лет [16].

По данным аутопсии, у этой категории больных отмечалась дегенерация ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции, а риск возникновения паркинсонизма был в 2—3 раза выше, чем в популяции людей, родившихся между 1888 и 1924 гг. и не болевших «испанкой» [3, 4]. В тяжелых случаях также выявлялись различной степени выраженности церебральные сосудистые изменения и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [3]. При хронической форме летаргического энцефалита воспалительные изменения носили менее выраженный характер — при наличии нейродегенеративных изменений в среднем мозге, особенно в области ядер глазодвигательных нервов и черной субстанции [3].

Следует отметить, что окулогирные кризы могут встречаться и при других инфекционных поражениях, в частности при малярии [18]. Так, примерно у 3% взрослых и 20% детей после перенесенной церебральной формы малярии остается резидуальная неврологическая симптоматика — гемипарез, корковая слепота, тремор и изолированные поражения краниальных нервов [18]. Постмалярийный неврологический синдром в виде острого эпизода спутанности, психоза, генерализованных судорог, тремора или атаксии может развиться через несколько дней или даже недель после исчезновения паразита из крови. Это состояние является относительно редким и обычно возникает лишь после тяжело протекавшей или недолеченной малярии. Возможно, что причиной его возникновения является использование для лечения церебральной формы малярии мефлохина [18]. Окулогирные кризы могут также отмечаться при назначении некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, фенотиазиновые производные) [17].

Значение поражения обонятельных путей в патогенезе COVID-19-обусловленного паркинсонизма представляется чисто гипотетическим, поскольку, в отличие от БП, гипосмия при COVID-19 в большинстве случаев носит преходящий характер, а обонятельные центры и черная субстанция у приматов непосредственных анатомических связей не имеют [1]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки связано с присоединением к рецепторам ангиотензин-конвертирующего фермента 2 на клеточной мембране, однако, хотя эти рецепторы имеются на обонятельном эпителии человека, они отсутствуют на нейронах обонятельных луковиц [11] (однако эти рецепторы имеются на дофаминергических нейронах [2]). Поэтому, хотя вирус SARS-CoV-2 и выявляется в церебральной ткани пациентов, умерших от COVID-19, пути его проникновения в структуры ЦНС требуют дальнейших исследований [11].

Этиология паркинсонизма при летаргическом энцефалите до настоящего времени является предметом дискуссий. Все попытки идентифицировать вирус, вызвавший летаргический энцефалит фон Экономо, были безуспешны [16, 17, 19]. Среди предполагаемых агентов, которые могут вызвать это заболевание, упоминались вирусы гриппа, кори и японского энцефалита [19—21]. При этом была предложена чисто умозрительная концепция о возможном внутриутробном заражении лиц, у которых в последующем возникла БП, вирусом гриппа [21]. Проведенные начиная с конца 70-х годов XX века исследования показали, что связь респираторной вирусной инфекции с БП носит весьма проблематичный характер как по клиническим, так и по патоморфологическим данным [1, 11], а сами по себе инфекционные заболевания рассматриваются как крайне редкая причина паркинсонизма [22].

Постэнцефалитический паркинсонизм

Отличительным патоморфологическим признаком постэнцефалитического паркинсонизма считается наличие цитоплазматических включений в виде нейрофибриллярных клубочков в нейронах черной субстанции [17]. Эти изменения носят более выраженный характер, нежели при БП [23]. Результаты патоморфологических исследований у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом свидетельствовали о выраженной двусторонней гибели нейронов черной субстанции и голубого пятна, глиозных изменениях белого вещества, негрубой демиелинизации и наличии нейрофибриллярных клубочков в стволе головного мозга — при отсутствии телец Леви и сенильных бляшек [1]. Все эти изменения отличаются от существующих в настоящее время патоморфологических «стандартов», характерных для БП [1], а значительное распространение нейрофибриллярных клубочков в веществе головного мозга напоминает изменения при прогрессирующем надъядерном параличе (синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского), комплексе паркинсонизм—деменция, описанном на Гуаме, и болезни Альцгеймера [16].

W. Gibb и A. Lees [23] в своем исследовании диагностировали постэнцефалитический паркинсонизм у 12 больных на основании следующих клинических и патоморфологических данных: указание в анамнезе на перенесенный в период с 1918 по 1926 гг. эпидемический (летаргический) энцефалит или паркинсонизм без деменции с патологическими изменениями в виде поражения (деструкции) черной субстанции с наличием нейрофибриллярных клубочков — при отсутствии телец Леви и клинических или патологических изменений, характерных для прогрессирующего надъядерного паралича или стриатонигральной дегенерации. У части больных синдром паркинсонизма развился сразу после энцефалита, или его начало было отсрочено. Средний возраст, в котором развился энцефалит, составлял 17 лет (от 7 до 36 лет), средний возраст начала паркинсонизма — 25 лет (от 10 до 53 лет). Назначение пяти пациентам препаратов леводопы во всех случая было эффективным. В 10 из 12 случаев паркинсонизм не прогрессировал или прогрессировал незначительно, длительность заболевания до наступления летального исхода составляла 20 лет и более.

Важно подчеркнуть, что основой диагностики инфекционных заболеваний нервной системы является детальный анализ анамнестических данных [18]. Первым этапом является определение конкретного синдрома, имеющегося у больного, затем — поиск причины этого синдрома [18]. При этом постэнцефалитический паркинсонизм отличен от БП по своим клиническим проявлениям. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерно более раннее начало заболевания (часто после 20—30 лет), наличие окулогирных кризов, гиперкинезов (хореические гиперкинезы, дистония, блефароспазм, тики), обсессивно-компульсивных нарушений, акинетического мутизма, нарушений дыхания центрального характера, сонливости и/или инверсии сна, а также непрогрессирующее течение [16, 17, 23, 24].

В условиях пандемии COVID-19 само по себе указание на перенесенное заболевание еще не является основанием для подтверждения его связи с паркинсонизмом. Однако развитие экстрапирамидных расстройств сразу после перенесенного COVID-19 является весомым аргументом, свидетельствующим в пользу наличия причинно-следственной связи между этими двумя процессами.

Помимо вирусной этиологии процесса, лежащего в основе возникновения паркинсонизма у пациентов, перенесших «испанку», рассматриваются иные факторы — параинфекционный процесс, аутоиммунные нарушения либо комбинация этих факторов [3].

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день доказательства «летаргической энцефалопатии», вызванной вирусом гриппа, являются неубедительными [3]. Кроме того, ни серологических, ни вирусологических, ни гистологических данных, подтверждающих инфекционный характер БП, не имеется [19, 24].

Однако к развитию паркинсонизма, помимо вируса гриппа A, могут приводить и другие инфекции, вызванные вирусами энцефалита Западного Нила, простого герпеса и иммунодефицита человека (в этом случае рассматривается как непосредственное влияние вируса иммунодефицита, так и роль оппортунистической инфекции) [3—5, 16, 22]. Описаны случаи паркинсонизма, вызванные вирусами кори, японского энцефалита B, западного конского энцефалита, полиомиелита, цитомегаловирусами [15, 16, 22]. В большинстве случаев постинфекционный паркинсонизм регрессирует спонтанно в течение недель или месяцев [22]. Кроме того, экстрапирамидные нарушения, включая паркинсонизм, могут отмечаться и при бактериальных заболеваниях — боррелиозе, бруцеллезе, туберкулезе и сифилисе [16, 22, 25—27].

Следует заметить, что вирус энцефалита Западного Нила ранее встречался в Африке и на Ближнем Востоке, однако с 60-х годов XX века отмечены спорадические случаи в Европе, а с 1999 г. — в США (в Нью-Йорке), где было зафиксировано 62 летальных исхода [18]. Еще одной вирусной причиной паркинсонизма может быть вирус Сент-Луис [3]. Однако энцефалит, вызванный вирусом Сент-Луис, встречается только в некоторых регионах США [28]. При этом основные клинические проявления вирусных энцефалитов заключаются в лихорадке, головной боли, нарушениях уровня бодрствования, в некоторых случаях — в сочетании с эпилептическими приступами и очаговой неврологической симптоматикой (мозжечковые расстройства, нарушения ходьбы и др.). Неврологический дефицит обычно регрессирует в течение 2 мес, однако в ряде случаев принимает стойкий характер [27]. Паркинсонизм при этой патологии является крайне редким осложнением, при этом причинно-следственная связь его возникновения с наличием инфекционного (вирусного) процесса вызывает большие сомнения.

Некоторые штаммы вируса гриппа, такие как H5N1 и H1N1, являются нейротропными для млекопитающих: штамм H1N1 преимущественно поражает нейроны черной субстанции, а у инфицированных штаммом H5N1 птиц отмечаются изменения позы и нарушения инициации движений [1]. В эксперименте было показано, что вирусы гриппа H5N1 и H1N1 при интраназальном инфицировании поражают обонятельный эпителий и через аксоны попадают в обонятельные луковицы [3].

В единичных наблюдениях было показано, что у человека при инфицировании штаммом H5N1 возникают эпилептические приступы и быстропрогрессирующая энцефалопатия с последующим развитием коматозного состояния [1]. Основываясь на данных, полученных на экспериментальных животных, высказывается предположение о том, что вирус гриппа может рассматриваться как один из факторов риска возникновения БП, действующий в сочетании с другими факторами [1]. Следует заметить, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, имеет ряд особенностей, характерных для вируса гриппа H1N1, особенно связанных с процессами активации иммунной системы и изменениями эпигенетических контрольных механизмов, обеспечивающих первый защитный барьер при вирусном поражении ЦНС [4]. Кроме того, еще одним общим для вирусов SARS-CoV-2 и H1N1 является воздействие на механизмы старения клетки, что позволяет высказать предположение о способности вируса SARS-CoV-2 вызывать активацию ускоренного старения и нейродегенерации в пораженных тканях, включая головной мозг, и клинической реализации неврологических расстройств [4]. В случае вирусной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа H5N1, по экспериментальным данным были выявлены активация микроглии и патологическое фосфорилирование альфа-синуклеина — с потерей дофаминергических нейронов в области substantia nigra [4, 11].

Механизмы развития постковидного паркинсонизма

Как считается, паркинсонизм у пациентов, перенесших COVID-19, может возникнуть вследствие следующих причин: 1) структурных и функциональных повреждений базальных ганглиев (в основном компактной части черной субстанции и нигростриарных дофаминергических связей), 2) развития энцефалопатии на фоне тяжелых воспалительных и гипоксических церебральных процессов, 3) клинического проявления до этого существовавшей, но ничем себя не проявлявшей БП, 4) гипотетического влияния вирусной инфекции как триггера каскада процессов, приводящих в конечном итоге к БП, у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию [1, 13].

Предположение о сосудистом характере процесса, в конечном итоге приведшего к паркинсонизму, по данным ряда патоморфологических исследований подтверждений не находит. У этой категории больных на аутопсии не выявлено ни кровоизлияний в области базальных ганглиев, ни тромбоза мелких сосудов, васкуляризирующих эти структуры [5]. Поскольку возникновение неврологических расстройств в большинстве случаев напрямую не связано с дыхательными нарушениями, можно предположить, что в основе этих расстройств лежит проникновение вируса COVID-19 в структуры ЦНС [4, 6].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возникновении акинетико-ригидных расстройств у пациента, перенесшего COVID-19 с выраженными дыхательными нарушениями, потребовавших проведения искусственной вентиляции легких [14]. При этом в неврологическом статусе, помимо асимметричного акинетико-ригидного синдрома, сопровождавшегося легким постуральным тремором и тремором покоя, у пациента отмечались генерализованные миоклонии, которые провоцировались изменениями позы и движениями, флюктуации и транзиторные изменения уровня сознания, опсоклонус и глазодвигательные нарушения — при отсутствии структурных изменений по данным КТ и МРТ головного мозга [14].

Также имеется описание случая развития паркинсонизма после тяжелого течения COVID-19, сопровождавшегося дыхательными нарушениями, потребовавшими проведения искусственной вентиляции легких, острой почечной недостаточностью (потребовалось проведение диализа) и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. При КТ и МРТ, которые были проведены сразу после экстубации, визуализировались структурные изменения в области бледного шара с обеих сторон в виде отека и небольшие очаги кровоизлияния в области ядер мозжечка. Повторное МРТ-исследование, проведенное через 3 нед, показало разрешение отека с развитием атрофических изменений в области бледного шара и зубчатого ядра [13]. При этом диффузных ишемических или геморрагических изменений белого вещества не отмечалось.

Развитие дыхательных нарушений у пациентов с COVID-19 и связанный с этим процессом оксидантный стресс могут рассматриваться как один из наиболее важных патогенетических механизмов церебральных расстройств у данной категории больных. Структуры головного мозга весьма подвержены патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом. Связано это с целым рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким (по сравнению с другими тканями организма) уровнем утилизации кислорода (2—3% массы тела, мозг потребляет 20% кислорода), наличием высокой концентрации ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов [29—31]. При этом нейроны черной субстанции отличаются избирательной чувствительностью к подобным изменениям [32]. Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием моноаминоксидазы типа B, образуются потенциально нейротоксичные свободные радикалы. Избирательная чувствительность нейронов черной субстанции к оксидантному стрессу может быть обусловлена и уменьшенным по сравнению с другими областями мозга уровнем глутатиона, который обладает антиоксидантной активностью.

Следует заметить, что структурное и функциональное повреждение базальных ганглиев, связанное с COVID-19, а также энцефалопатия у больных с COVID-19 должны сопровождаться клиническими проявлениями, нехарактерными для БП, — острым началом, миоклониями, мозжечковой или пирамидной симптоматикой или отсутствием эффекта от препаратов леводопы [1]. Развитие на фоне COVID-19 симптоматики до этого клинически себя не проявлявшей БП характеризуется острым или подострым возникновением двигательных экстрапирамидных нарушений (без иной неврологической симптоматики, связанной с поражением различных структур головного мозга — пирамидных путей, мозжечка и его связей и др.), что без особых проблем позволяет поставить правильный диагноз [1].

Дискуссионные вопросы

Однако вопрос о возможности COVID-19 вызывать развитие БП является крайне сложным и неоднозначным. При этом, рассматривая COVID-19 как причину БП, следует учитывать два важных момента — высокую контагиозность этого вируса и характерный для нашего времени значительный процент лиц пожилого и старческого возраста в популяции, у которых и COVID-19 протекает более тяжело, и которые более подвержены риску возникновения БП [1, 7]. При этом важно заметить, что в патогенезе нарушений, связанных с COVID-19, определенное значение придается дофаминергическому дефекту [2, 3, 33], а противопаркинсонические препараты некоторыми авторами рассматриваются как эффективные для лечения COVID-19 [9].

По данным патоморфологических исследований, у ¹/₂ больных, умерших от COVID-19, в структурах головного мозга выявляется вирус SARS-CoV-2 [4]. В литературе обсуждается возможность непосредственной инвазии вируса по обонятельным проводникам с последующим переходом по аксонам от нейрона к нейрону в стволе головного мозга [1, 4], хотя с этим согласны не все авторы [5]. При этом у подавляющего числа больных отмечаются астроглиоз и менингеальная инфильтрация T-лимфоцитами, особенно в области ствола головного мозга и мозжечка [4]. Возникающая при этом дисфункция стволового дыхательного центра может приводить к выраженным респираторным расстройствам [4, 9]. Кроме того, отмечена определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к лобным отделам головного мозга [3].

Некоторыми авторами поражение ЦНС у пациентов с COVID-19 трактуется в первую очередь как результат воспалительного процесса, приводящего к нейродегенеративным изменениям [3, 4], или вторичного дизиммунного процесса [1]. В связи с этим следует заметить, что процессы нейровоспаления рассматриваются как один из патогенетических механизмов БП [3], хотя экспериментальные данные не подтверждают участия аутоиммунных нарушений в патогенезе БП [34]. Процессы дегенерации в структурах головного мозга протекают с активацией системы комплимента и микроглии, а запускающими эти процессы могут быть причины идиопатического, травматического или иного приобретенного характера [3]. Однако причинно-следственные связи этих процессов требуют изучения, поскольку нет ясности, что является первопричиной — либо процессы нейровоспаления приводят к нейродегенерации, либо нейродегенеративные процессы приводят к нейровоспалению [3]. Эпидемиологические исследования не показали сколь-либо существенной эффективности превентивного применения нестероидных противовоспалительных препаратов для профилактики развития БП [3].

Непосредственное проникновение вируса COVID-19 в структуры головного мозга может быть обусловлено нарушением гематоэнцефалического барьера вследствие «цитокинового шторма» и активации лимфоцитов, что обусловлено процессами нейровоспаления [1, 3, 14]. В связи с этим следует заметить, что при одной из причин инфекционного паркинсонизма — нейроборрелиозе — лимфоцитарная инфильтрация базальных ганглиев рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов [35].

Можно предположить, что при патологическом процессе, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в условиях нарастающей активации микроглии и гиперцитокинемии наиболее подверженными поражению оказываются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, особенно чувствительные к хроническому нейровоспалению и процессам нейродегенерации [3]. Провоспалительные цитокины могут стимулировать нейрональную экспрессию альфа-синуклеина, основного белкового компонента телец Леви в дофаминергических нейронах, что рассматривается как маркер БП [4]. Определенное значение в возникновении паркинсонизма у данной категории больных придается эндотелиальной дисфункции [13].

Нейровоспаление по своей природе является связующим компонентом между инфекционным заболеванием и процессами нейродегенерации [3]. Помимо непосредственного/прямого эффекта воспаления, при целом ряде различных неврологических заболеваний патогенетическое значение имеет отсроченный эффект, обусловленный аутоиммунными механизмами. К этой группе заболеваний относятся рассеянный склероз, синдром Гиейна—Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит [3]. Поэтому острая нейровоспалительная реакция может приводить к отсроченным патоморфологическим изменениям, клинически реализуемым в виде паркинсонизма в позднем возрасте [3].

Заключение

Таким образом, на основе имеющихся в настоящее время весьма ограниченных данных, касающихся проникновения вируса COVID-19 в структуры ЦНС, сколь-либо убедительных подтверждений тропизма этого вируса к нейронам черной субстанции нет [1]. По мнению некоторых авторов, предположения о связи COVID-19 с последующим развитием БП являются на сегодняшний день недостаточно обоснованными [1], хотя предположение об отсроченном, связанном с нейродегенерацией процессом активно обсуждается [3, 4, 14]. По некоторым данным, латентный период между перенесенным вирусным энцефалитом и возникновением паркинсонизма может достигать 5 лет [3]. Для решения вопроса, связано или нет возникновение БП (а в более широком смысле — с отсроченным по времени неврологическим дефектом) с перенесенным COVID-19, необходимы дальнейшие исследования [1, 3, 4, 11, 14]. Возможно, что в основе развития неврологических расстройств, включая паркинсонизм, у этой категории больных лежит энергетический дефицит, приводящий к нарушению функционирования нейронных сетей (коннектома) головного мозга человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.