Сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные нарушения

Наиболее распространенные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония (АГ), инсульт. Они являются ведущими причинами обращения за медицинской помощью и большинства смертей в промышленно развитых странах. Эти заболевания часто связаны с атеросклерозом, повреждающим средние и крупные артерии (сонные, нижних конечностей, аорты, головного мозга) и наблюдаются у пациентов с ССЗ [1, 2]. Другие заболевания сердечно-сосудистой системы (пороки сердца, кардиомиопатии, инфекционный эндокардит, миокардиты, перикардиты, васкулиты и другие), хотя и менее распространены, но часто встречаются в сочетании с вышеперечисленными ССЗ и сопровождаются такими же осложнениями. По мере увеличения продолжительности жизни когнитивные нарушения (КН) и деменция при нейродегенеративных заболеваниях головного мозга (болезнь Альцгеймера (БА), деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция) стали чаще встречаться в сочетании с ССЗ [3]. Раньше КН и деменция рассматривались исключительно как болезни старения с нарушениями обмена амилоида [4]. Впоследствии стало понятно, что КН и деменция могут развиваться и в более молодом возрасте, одновременно с ССЗ или быть их осложнениями. Часто ССЗ и нейродегенеративные заболевания длятся десятилетиями и в течение этого времени происходит каскад патологических процессов [2, 5]. Роль и механизмы связи ССЗ с КН в долгосрочном периоде доказать очень сложно, поскольку необходимо учитывать большое количество различных факторов (поведенческие, генетические, эпигенетические и др.).

Долгое время считалось, что важную роль в развитии КН при атеросклерозе играет обструктивное поражение крупных артерий (коронарные, сонные, церебральные). Нейродегенеративные деменции, такие как БА, и сосудистые КН когда-то считались несвязанными процессами. Однако новые данные демонстрируют, что оба состояния часто сосуществуют и взаимосвязаны [6]. В метаанализе 28 исследований X. Liang и соавт. показано, что с учетом факторов возраста, пола, расы, индекса массы тела, физической активности, уровня креатинина и холестерина, артериального давления, курения, диабета и сердечной недостаточности наличие ишемической болезни сердца почти на треть увеличивает риск КН [7].

В настоящее время отмечена тесная связь между атеросклерозом, сосудистыми КН и БА [4, 8], при этом выявлены общие звенья патогенеза, такие как патологические изменения мелких сосудов, нарушение перфузии и гематоэнцефалического барьера, избыток бета-амилоида (Aβ), церебральные кровоизлияния, хроническое воспаление (повышенный уровень провоспалительных цитокинов, C-реактивного белка и фактора некроза опухолей-α). Есть работы, свидетельствующие о риске БА, связанном с транспортным белком холестерина аполипопротеином Е (апо Е) [9]. Однако реальные причинно-следственные связи еще не установлены [10].

При этом роль традиционных факторов риска атеросклеротических ССЗ в развитии деменции не столь очевидна. Так, уровень холестерина не имеет линейной положительной связи с вероятностью развития деменции как при БА, так и при ее сосудистом поражении [11]. В рамках проекта Rush Memory and Aging Project (1588 участников без деменции наблюдались в течение 21 года) выявлено, что высокий уровень сердечно-сосудистого риска по Фрамингемской шкале (FGCRS) был связан с очень небольшим повышением риска сосудистой деменции — 1,03 (95% ДИ 1,00—1,07), БА — 1,04 (95% ДИ 1,01—1,07), хронических церебральных инфарктов — 1,08 (95% ДИ 1,02—1,14), церебрального атеросклероза — 1,10 (95% ДИ 1,03—1,17) [12]. Сопоставимые результаты получены и в другом ретроспективном когортном исследовании с участием 1,8 млн человек [13], где была выявлена умеренная положительная связь между уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности и деменцией для лиц моложе 65 лет, тогда как в более старшей возрастной группе относительный риск был минимальный. Между уровнем общего холестерина и деменцией, а также между уровнем триглицеридов и деменцией значимой связи не выявлено.

Выделяют пять типов инфаркта миокарда [14], однако пока нет исследований, которые оценивали бы роль разных типов в развитии КН, инсультов и деменции. В общенациональном датском когортном исследовании (почти 2 млн человек, средний возраст 70 лет; 63% мужчин) показано, что через 35 лет наблюдения совокупная частота всех типов деменций в когорте пациентов с инфарктом миокарда составила 9% [15]. По сравнению с общей популяцией и учетом демографических, клинических и социально-экономических факторов инфаркт миокарда связан с более высоким риском сосудистой деменции (1,35; 95% ДИ 1,28—1,43), но не с другими видами деменций. Вероятно большее значение имеет не сам факт перенесенного инфаркта миокарда, а присутствие его факторов риска, а также наличие и степень сердечной недостаточности, развивающейся в последующем, что в свою очередь связано с тяжестью инфаркта миокарда [16].

Согласно многим исследованиям, АГ ускоряет развитие атеросклероза экстракраниальных и крупных внутричерепных артерий, приводит к очаговым и диффузным ишемическим изменениям головного мозга [17, 18]. Нелеченая АГ в молодом и среднем возрасте также является фактором риска развития КН и деменции, в том числе БА [5, 19, 20]. Существует несколько гипотез, объясняющих взаимосвязь АГ с КН: 1) поражение сосудов, ведущее к острым нарушениям мозгового кровообращения, 2) воздействие на нейроны с отложением Аβ в головном мозге, 3) сочетание с другими ССЗ. Однако связь АГ с КН подтверждают не все исследования. Например, в недавно опубликованном исследовании с участием более 500 тыс. человек (средний возраст 56,6 года) в течение 11 лет наблюдения слабая связь между АГ и деменцией выявлена только у женщин. Более значимыми факторами развития деменции были возраст, социально-экономический статус, сахарный диабет и тяжелое ожирение [21]. Согласно результатам метаанализа 2021 г., риск развития КН больше связан с вариабельностью, чем с показателями среднего артериального давления [22]. Кроме того, авторы пришли к выводу, что повышенное среднее артериальное давление и его высокая вариабельность могут способствовать развитию разных типов деменции и КН. До сих пор нет доказательств того, что интенсивное лечение АГ в пожилом возрасте снижает риск развития деменции. Несколько обсервационных исследований показали потенциальную полезную роль антигипертензивной терапии в предотвращении снижения когнитивных функций. Однако рандомизированные клинические испытания продемонстрировали противоречивые результаты, не доказав и не опровергнув этой связи [23]. Оптимальные значения систолического и диастолического артериального давления, которые можно было бы считать протективными в отношении когнитивных функций, особенно у пожилых людей, неизвестны [24]. K. Walker и соавт. продемонстрировали, что в позднем возрасте с повышенным риском деменции связано именно низкое артериальное давление (по сравнению с нормотензией) [25]. К аналогичным выводам пришли J. Willem van Dalen и соавт. на основании анализа 7 исследований (17 286 участников) — у пожилых людей повышенное АД было связано с меньшим риском деменции [26]. Основными патофизиологическими механизмами, связывающими как повышенное артериальное давление в среднем возрасте, так и низкое в пожилом возрасте со снижением когнитивных функций и деменцией, по мнению авторов, является атеросклероз и вторичная по отношению к выраженному атеросклерозу сосудов гипоперфузия головного мозга, сосудистые изменения на фоне АГ, ведущие к лакунарным и кортикальным инфарктам и лейкоареозу, а также снижению объемов серого вещества в гиппокампе и височной доле. Все перечисленное ведет к различным нейробиологическим изменениям, включая накопление Аβ [27].

Любая кардиальная патология может приводить к развитию сердечной недостаточности. Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться при аутоиммунных заболеваниях, на фоне химио- и радиотерапии онкологической патологии, амилоидоза, болезни Фабри, атаксии Фридрейха, мышечной дистрофии, заболеваниях, связанных с дефицитом тиамина и селена (например, при алкоголизме с нарушениями питания) [28, 29]. По данным метаанализа, сердечная недостаточность связана с более высокой частотой КН [30]. Исследование ARIC (США) показало и обратную связь — участники с наибольшим изменением когнитивных функций имели повышенный риск развития сердечной недостаточности в последующие 6 лет [31]. Возможными объяснениями более высокой частоты развития КН и инсультов у пациентов с длительной сердечной недостаточностью является гипоперфузия головного мозга, что нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз, гематоэнцефалический барьер, клиренс Аβ, вызывая его накопление и аномальную агрегацию белка. В последние годы было показано, что в патогенезе как сердечной недостаточности, так и БА большое значение играет токсичность аномальных белков и клеточный ответ на их накопление. Генетическая предрасположенность к аберрантному процессингу белка-предшественника амилоида и фосфорилированию тау-белка оказывает дополнительный негативный эффект. Изучение клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в возникновении и прогрессировании протеинопатий как механизма развития деменции при сердечной недостаточности, и в первую очередь БА, по мнению A. Evangelisti и соавт., должно быть в фокусе будущих исследований [32].

Фибрилляция предсердий связана с повышенным риском ишемического инсульта и последующими нарушениями когнитивных функций [33]. Однако риск кардиоэмболического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий зависит не только от факта наличия и ее продолжительности, но и от заболевания, на фоне которого развилась (в том числе сочетанной патологии) и возраста пациента. В свою очередь КН и деменция при фибрилляции предсердий могут развиваться как у пациентов, перенесших инсульт, так и без него [34, 35]. В метаанализе 18 исследований с участием 3,5 тыс. пациентов выявлено, что фибрилляция предсердий независимо связана с БА и сосудистой деменцией: в течение 10 лет наблюдения относительный риск развития деменции при фибрилляции предсердий составил 1,40 (95% ДИ 1,27—1,54, p<0,0001; I2=93,5%) [36]. При многофакторном анализе выявлено, что имеют значение форма фибрилляции предсердий (постоянная или пароксизмальная), частота желудочковых сокращений, снижение церебральной перфузии и сердечного выброса [37]. Сочетание фибрилляции предсердий с сердечной недостаточностью увеличивает риск деменции, но полностью вклад каждого из указанных состояний в снижение когнитивных функций не установлен. Нельзя исключать, что влияние оказывают все факторы: длительность и тяжесть сердечной недостаточности, регулярность и частота сердечных сокращений (ЧСС). Так, по данным Y. Imahori и соавт., среди лиц 60 лет и старше ЧСС ≥80 ударов в минуту связана с повышенным риском деменции (отношение рисков 1,55) по сравнению с ЧСС 60—69 с учетом наличия ССЗ и других факторов [38].

Основная гипотеза связи между заболеваниями миокарда, пороками клапанов сердца и КН такая же, как при других ССЗ — гипоперфузия мозга вследствие сердечной недостаточности и нарушения сердечного ритма [39]. В настоящее время известно, что скопления Аβ присутствуют в сердце у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией, с сахарным диабетом, а также с сердечной недостаточностью и БА. Скопления Аβ могут представлять связующее звено между старением, ССЗ и БА [5, 40]. Однако не выявлено значимой корреляции между отложением транстиретинового амилоида в сердце, выраженностью кардиофиброза, коронарного кальция и БА. В 2021 г. опубликованы результаты последовательного патологоанатомического исследования 240 умерших от всех причин. Среди умерших до 75 лет отложения транстиретинового амилоида в сердце не выявлены, но частота отложений увеличивалась с возрастом и была более высокой в случаях наличия деменции [41]. Авторы считают маловероятным, что отложение транстиретинового амилоида в сердце напрямую влияет на церебральные сосуды — вероятно, что существуют общие факторы риска транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии и поражения мозга при БА.

Корреляция между отдельными ССЗ и инсультом хорошо известна [42, 43]. К ССЗ, связанным с высоким риском развития ишемического инсульта, относят фибрилляцию предсердий, инфекционный эндокардит, выраженный стеноз сонных артерий, протезы клапанов сердца, тромбы в левых полостях сердца, атеросклероз сосудов головного мозга. Вклад других ССЗ заболеваний и состояний в развитии инсульта до сих пор остается не до конца изученным. Так, нет однозначных доказательств того, что открытое овальное окно является причиной или фактором, способствующим развитию инсульта у всех пациентов с данной патологией. У части пациентов, вероятно, открытое овальное окно является случайной находкой. Согласно рекомендациям Society for Vascular Surgery открытое овальное окно можно считать причиной нелакунарного инсульта у пациентов молодого возраста или причиной любого инсульта в любом возрасте при исключении других причин [44]. Другой пример: АГ ведет к повышенному риску развития внутримозговых кровоизлияний, но только 35% нетравматических внутримозговых кровоизлияний связано с АГ [45].

Роль инсульта как промежуточного звена в развитии КН неоднозначна. Так, например, большие постинсультные очаги не всегда приводят к развитию КН, а множественные корковые микроинфаркты и лейкоареоз могут потенцировать тяжесть интеллектуально-мнестических нарушений [46].

Когнитивные последствия инсульта зависят от многих факторов. Вычленить вклад каждого фактора (отдельного заболевания, симптома, показателя) в развитии той или иной картины болезни сложно, учитывая частоту сочетанных заболеваний и относительно высокую распространенность как ССЗ, так и КН, особенно в пожилом возрасте. Результаты исследований, оценивающих взаимосвязь инсульта и КН, зависят от методики оценки, особенностей изучаемой популяции, прошедшего после инсульта времени [47—49]. Первоначальные признаки КН, связанные с инсультом, могут быть незаметными или полностью отсутствовать при оценке когнитивных функций и их оценка может специально не проводиться, поэтому КН после инсульта могут оставаться незамеченными. В то же время уже существующие КН могут быть фактором риска инсульта [50]. Частота развития КН после инсульта в исследованиях варьирует от 20 до 80%. M. Graber и соавт. считают, что частота постинсультных нарушений — это показатель распространенности, а не частота развития новых случаев КН, поскольку у большинства пациентов нет данных о когнитивном статусе до инсульта [51].

Таким образом, ССЗ тесно связаны с КН. Однако, несмотря на огромное количество литературы, посвященной связи сосудистой и нейродегенеративной патологии, нет четких доказательств последовательности процессов. Является ли, например, воспаление фактором, способствующим БА или атеросклерозу, частью его патологии или вторичным явлением [52, 53]. У большинства пациентов в той или иной степени выявляют атеросклероз крупных сосудов, артериолосклероз, микрососудистую патологии, гипоперфузию, очаговые или диффузные изменения структур головного мозга, отложение амилоида и повышенный уровень множества воспалительных факторов — фактор некроза опухолей-α, интерлейкин-1β, интерлейкин-6, молекул адгезии лейкоцитов.

Достижения последних десятилетий значительно повлияли на течение ССЗ, улучшили качество жизни и снизили смертность [54]. Вместе с тем широкое распространение современных методов диагностики и лечения сопряжено с увеличением числа осложнений, связанных с их применением. Практически все исследования показывают, что использование более агрессивных методов лечения обеспечивает снижение неблагоприятных событий в группах с высоким риском их развития, в то время как в группах пациентов с малым риском побочные явления методов лечения причиняют больше вреда, чем пользы.

Так, инсульт и транзиторные ишемические атаки — известные осложнения катетеризации сердца, эндовакулярных, интервенционных вмешательств и операций на сердце. Частота развития инсультов, КН и энцефалопатии варьирует в разных исследованиях [55—58]. Множество факторов, включая особенности проведения операции, сроки и методы выявления мозговых инфарктов и КН, длительность наблюдения, могут влиять на результаты исследований. Поэтому следует учитывать не только доказанность эффекта в выборке пациентов с определенными характеристиками, но и особенности сочетанной патологии у конкретного пациента, его общее состояние, анатомические характеристики, относительные риски медикаментозного, хирургического и эндоваскулярного лечения, опыт и результаты клиники в применении разных типов операций, а также предпочтения пациента [59].

Медикаментозное лечение также может оказывать влияние на риск развития инсультов и КН. Так, для профилактики ишемических инсультов, особенно у пациентов с фибрилляцией предсердий, в настоящее время широко применяются антикоагулянты. Значительное число инсультов удается предотвратить, но с приемом антикоагулянтов связаны 14% всех внутримозговых кровоизлияний [45]. Другой пример — статины, которые прочно вошли в клиническую практику и доказали свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий. В то же время до сих пор не прекращаются дискуссии по вопросу, как именно влияют статины на когнитивные функции. Три опубликованных в 2021 г. исследования также показали противоположные результаты. S.H. Jeong и соавт. выявили, что частота развития деменции с 2009 по 2015 гг. среди пациентов с ССЗ и болезнью Паркинсона была значительно выше в группе пациентов, получавших статины (отношение рисков 2,0; 95% ДИ 1,1—3,7; p=0,022), чем у пациентов, их не принимавших (с учетом возраста, уровня холестерина, имеющихся заболеваний) [60]. В исследовании, проведенном в 50 центрах Северной Америки, показано, что прием липофильных статинов пациентами с легкими КН и умеренным уровнем холестерина в течение 8 лет более чем вдвое увеличивает риск развития деменции по сравнению с отсутствием приема статинов [61]. Однако в другом, более крупном (18 тыс. пациентов, ≥65 лет), но менее продолжительном исследовании (5 лет), вероятность развития деменции среди принимавших статины была не выше, чем у тех, кто их не принимал, и различий в частоте деменции на фоне приема разных типов статинов не выявлено [62].

Все пациенты, имеющие ССЗ и КН, — это пациенты с наличием мультиморбидной патологии. Выявление сочетанной патологии имеет важное значение для прогноза и лечения, поэтому проведение диагностических исследований у пациентов с инсультом и КН, направленных на диагностику кардиальной патологии, представляется оправданным. В то же время, необходимо ограничивать ненужные, дорогостоящие и, возможно, рискованные исследования. Например, до сих пор неясно, насколько обоснован скрининг на выявление возможной патологии сонных и коронарных артерий, нарушений ритма и сердечной недостаточности у всех пациентов с инсультом и/или КН.

Наличие сочетанной патологии затрудняет выбор метода лечения, оптимального для конкретного заболевания/состояния. Например, пациенты с КН, имевшими место до инсульта или до развития кардиальной патологии, с меньшей вероятностью могут получить адекватную реабилитацию, что еще больше увеличивает вероятность дальнейшего снижения когнитивных функций в этой популяции. В то же время необходимость участия в оказании помощи врачей нескольких специальностей, часто работающих в разных медицинских учреждениях, повышает вероятность оказания неэффективной помощи и потенциальных лекарственных взаимодействий. Для оказания мультидисциплинарной помощи необходимы обмен информацией между медицинскими и социальными службами и совместное принятие решений с учетом индивидуальных потребностей пациента [63]. В качестве рабочего инструмента для оптимизации тактики ведения пациентов с сочетанной патологией (ССЗ и КН) целесообразно использовать шкалу функционального состояния пациента «WHO performance status scale» [64]. Клинические рекомендации и стандартные алгоритмы лечения уместно использовать в случае отсутствия или имеющихся небольших ограничениях в жизнедеятельности. В то же время при наличии 3—4 баллов по шкале более правильно составлять индивидуальный план ведения пациента, с учетом качества и прогнозируемой продолжительности его жизни, социально-экономических возможностей лечения. Именно такой подход позволяет ставить вопрос о целесообразности применения методов лечения, которые сопряжены с ухудшением качества жизни в ближайшем будущем (например, осложнения после операции) или цель которых улучшить прогноз в отдаленном будущем. Так, например, в рекомендациях, разработанных по заказу правительства Австралии [65], отмечается, что у пациентов с ожидаемо низкой продолжительностью жизни и относительно низким риском сердечно-сосудистых событий можно рассмотреть вопрос о прекращении приема статинов. Аналогичного мнения придерживаются эксперты ESC/EACTS, которые не рекомендуют применение хирургического и эндоваскулярного лечения клапанных пороков при тяжелой коморбидной патологии, если вмешательство вряд ли улучшит качество жизни или продлит ее более, чем на 1 год [66]. В других рекомендациях также сделан акцент на выборе методов лечения в зависимости от индивидуального состояния пациента при сочетанной патологии [67, 68].

В идеале ведение пациентов ССЗ с КН требует применения комплексных программ с включением не только стандартного медикаментозного и/или хирургического (эндоваскулярного) лечения, но и просвещения, индивидуально подобранной программы физической и когнитивной активности. Важно обсуждать с пациентом и его родственниками, как альтернативные виды лечения (или их отсутствие) могут повлиять на его повседневную жизнь, физическое и психическое состояние в ближайшем и отдаленном будущем. Выявление у пациента депрессии и/или тревоги, хронической боли, деменции, снижения аппетита, инсомнии также требует адекватного контроля симптомов с привлечением профильных специалистов. В целом, учитывая число таких больных в популяции, требуется переход от консультативной тактики ведения пациентов к трансдисциплинарному подходу с участием врачей нескольких специальностей, медицинских сестер, социальных работников. Такой переход невозможен без переподготовки кадров, создания принципиально иных рекомендаций и соответствующего ресурсного обеспечения.

Проведение исследования не требовало одобрения независимым Этическим комитетом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.