Распространенность сахарного диабета (СД) в течение последнего десятилетия нарастает угрожающими темпами. По данным ВОЗ, в 1989 г. в мире насчитывалось 98,9 млн больных СД, к 2000 г. данный показатель увеличился до 157,3 млн, а к 2025 г. прогнозируется его возрастание более чем до 300 млн человек [1, 2]. Наиболее частым является СД 2-го типа, на долю которого приходится 85—97% всех случаев СД [3, 4].

Диабетическая энцефалопатия (ДЭ) в комплексе с диабетической ангиопатией и нейропатиями играют центральную роль в снижении качества жизни больных СД, предопределяют наиболее значимые поздние осложнения СД [4—6]. В патогенезе данных осложнений участвуют активация атерогенеза, изменение реологических свойств крови, гипергликемия, неферментативное гликозилирование, важную роль играют перекисное окисление, оксидантный стресс, снижение уровня антиоксидантной защиты [5—8]. Различные структуры мозга по-разному реагируют на ишемические, химические, стрессорные факторы, но с общим исходом в нейродегенерацию. В условиях ишемии мозга на ранних стадиях болезни Альцгеймера при СД 2-го типа наиболее уязвимыми являются клетки СА1 и СА4 зон гиппокампа, богатые глутаматергическими рецепторами [9, 10]. Показано, что уязвимость или, напротив, устойчивость к стрессу различных нейронов зависит от уровня продуцируемой АТФ, т.е. от энергетического резерва нейронов [10].

Окислительный (оксидантный) стресс — процесс образования супероксидов, приводящих к активации апоптоза и разрушению клеточного содержимого, включая ДНК. Возрастные изменения и расстройства при СД имеют в качестве одной из исходных причин нарушение структуры митохондрий и прогрессирование окислительного стресса. Современные концепции развития данной патологии рассматривают две основные причины митохондриальной дисфункции: нарушение баланса про- и антиоксидантных систем, следствием чего является чрезмерное образование активных форм кислорода. Анатомические и функциональные особенности головного мозга делают его уязвимым к действию активных форм кислорода. Эти молекулы резко увеличивают реактивность нервной ткани в отношении возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамат) и запускают апоптоз. В мозге больных СД обнаружены активация белка Bax, каспазы-3 и повышенная фрагментация ДНК. Активация каспаз и расщепление белка — предшественника амилоида и тау-белка облегчают образование токсического бета-амилоида [9, 10].

Несмотря на прогресс в разработке новых средств сахароснижающей терапии, проблема профилактики поздних осложнений СД далека от разрешения, но именно поздние осложнения со стороны как центральной, так и периферической нервной системы определяют в конечном итоге снижение качества жизни, раннее старение, инвалидизацию и смертность больных СД [4—8, 11]. Перспективными в этом направлении являются препараты, обладающие антиоксидантной и антигипоксической активностью, в частности производные этилметилгидроксипиридина и янтарной кислоты [11—15]. Особый интерес представляет анализ терапевтического действия современного оригинального препарата Мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Установлено, что данная молекула обладает комплексным нейропротективным эффектом, обусловленным как прямым воздействием на нейроны (активация ацетилхолиновых и ГАМК_А-рецепторов, противовоспалительное, антиоксидантное действие), так и опосредованным (нормализация реологических свойств крови, нормогликемический и антиатерогенный эффекты). Мексидол способен модулировать активность бензодиазепиновых, ГАМК- и ацетилхолинергических рецепторов, усиливая их способность к связыванию со специфическими лигандами [12].

Клинические исследования показали мощный терапевтический эффект Мексидола при лечении неврологических и психических заболеваний. Препарат проявил эффективность при лечении невротических и неврозоподобных расстройств, осложнений алкоголизма (абстинентный синдром), острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, нарушений функций мозга при старении и атеросклерозе [11, 13]. Показана высокая эффективность Мексидола при ишемическом инсульте на разных этапах лечения, в том числе в реабилитационном периоде [11]. Его применение сопровождается снижением частоты летальных исходов у больных с инсультом [11, 16].

Мексидол обладает выраженной антиоксидантной активностью, сохраняясь в мембранах около 72 ч, даже при однократном в/в введении 500 мг, ограничивая процессы перекисного окисления при многих патологических состояниях, в том числе при СД. Эти процессы реализуются за счет активации эндогенной супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы, снижения уровня оксида азота, гидропероксидов мембран и вязкости липидного слоя, повышения текучести мембран. Мексидол обладает непрямой антиоксидантной активностью, проявляющейся в повышении экспрессии в условиях ишемии транскрипционного фактора Nrf2, отвечающего за развитие устойчивости клеток к окислительному стрессу. Доказано его антигипоксическое действие, обусловленное наличием сукцината, который, с одной стороны, поддерживает работу сукцинатоксидазного звена цикла Кребса в условиях недостатка кислорода, а с другой — связывается со своими специфическими рецепторами, повышает экспрессию транскрипционного фактора HIF-1α, обеспечивающего адаптацию клеток к гипоксии, и запускает каскад биохимических реакций, повышающих резистентность организма к гипоксии [17]. Препарат обладает выраженными антигипоксантными свойствами, способностью за счет сукцината активировать аэробный гликолиз, предотвращать накопление лактата в центральной нервной системе [18, 19]. Назначение Мексидола положительно влияет на уровень общего холестерина и липопротеидов низкой и высокой плотности [5—8, 11, 20]. Применение его в течение 6 мес в виде последовательной терапии (сначала инъекции по 1000 мг/сут в/в капельно в течение 15 дней, затем таблетированные формы по 750 мг/сут в течение 5,5 мес) способствовало улучшению состояния тромбоцитарного гемостаза, уменьшению эндотелиальной дисфункции и коррекции параметров липидного спектра [20]. Лечение в составе комплексной терапии оказывало позитивное действие на реологические показатели крови у больных с инсультом и СД 2-го типа и показало дополнительные преимущества длительной непрерывной терапии [5—8, 21].

Имеются данные о ГАМКергическом действии (на рецепторы А-типа) Мексидола, обусловливающим анксиолитическое действие, а также об активации ацетилхолин- и дофаминергической систем, что обеспечивает его ноотропный (антиамнестический) эффект [22]. Отмечено позитивное влияние Мексидола на показатели оперативной памяти и распределения внимания, невербального интеллекта у больных СД, препарат обладает клинически значимой тимоаналептической активностью у больных СД. Его антидепрессивное действие в значительной степени обусловлено влиянием производных 3-оксипиридина на состояние когнитивной сферы [21].

Существенными преимуществами Мексидола являются мультимодальность действия, низкая токсичность, практически полное отсутствие побочных эффектов (типичных, например, для некоторых «стандартных» нейропсихотропных препаратов), седативного, миорелаксантного, возбуждающего и эйфоризирующего действия [14, 15].

Цель исследования — изучить ведущие патогенетические механизмы, лежащие в основе развития осложнений СД 2-го типа, и оптимизировать терапевтические подходы к лечению данной категории больных.

Материал и методы

Проведено краткосрочное проспективное клиническое исследование. Мексидол назначался в/в капельно по 500 мг/сут в течение 14 дней, с последующим приемом перорально препарата Мексидол ФОРТЕ 250 по 250 мг в 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 60 дней у 30 пациентов с СД 2-го типа.

Критерии включения: возраст 45—75 лет, СД 2-го типа с плохо корригируемой гипергликемией, гиперлипидемия, легкие/умеренные когнитивные нарушения (КН), полинейропатический синдром, астенический синдром.

Критерии невключения: другие формы СД, злокачественные новообразования, тяжелая полиорганная недостаточность, прием других нейропротекторов и антиоксидантов. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Обследование включало оценку состояния когнитивных функций (опросник MoCA), проба Шульте; выраженности астении (шкала астении, ШАС); уровня тревожности (шкала Спилбергера); уровня депрессии (шкала депрессии Бека); степени нарушений сна (анкета качества сна); выраженности вегетативной дисфункции (опросник вегетативных нарушений); нарушения равновесия и ходьбы (шкала Тинетти); интенсивности болевого нейропатического синдрома (визуальная рейтинговая шкала, ВРШ); вибрационной чувствительности [23]. Оценивали биохимические показатели: липидный спектр, уровень глюкозы крови, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c); интенсивность перекисного окисления липидов — продуктов перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот — диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА), супероксиддисмутазы (СОД), окисленного и восстановленного глутатиона (GSSH и GSH соответственно) в плазме крови. Контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев.

Наряду с сахароснижающими средствами больные получали базисную терапию — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и ацетилсалициловую кислоту, антиангинальные средства (нитраты). Всем больным рекомендованы диетические ограничения, направленные на предупреждение и коррекцию дислипидемических расстройств. Оценку состояния проводили на 1-й (до начала введения Мексидола), 15-й (после в/в введения 500 мг препарата) и 75-й дни.

Результаты были обработаны с использованием пакета статистических программ SPSS 12RU. Полученные данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической со стандартной ошибкой (M±m). Проверка статистических гипотез проходила при критическом уровне значимости p=0,05.

Результаты

У обследованных больных имело место значительное улучшение состояния когнитивных функций на фоне проводимого лечения (табл. 1). Результаты оценки по опроснику MoCA показали улучшение к 75-му дню исследования. Наиболее выраженное улучшение касалось зрительного восприятия, конструктивного праксиса, исполнительных функций, внимания и отсроченного воспроизведения. Оценка внимания изначально выявила значительное увеличение времени выполнения теста Шульте (в 5 раз превышало контрольный уровень). На 15-й день данный показатель уменьшился на 23%, а к 75-му — на 55% (p≤0,01).

Таблица 1. Результаты обследования пациентов на фоне проведенного лечения, M±m

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — отличия достоверны по сравнению с исходным уровнем — p≤0,01; ** — p≤0,05.

Значения ШАС до начала терапии в 3 раза превышали показатели в контрольной группе. На 15-й день лечения они уменьшились на 18% по сравнению с исходным уровнем, а к 75-му дню оказались на 40% (p≤0,01) меньше по сравнению с исходным уровнем и лишь на 30% превосходили показатели в контрольной группе. Уровень реактивной тревожности по шкале Спилбергера изначально почти в 3,5 раза превышал контрольные значения, что соответствует данным литературы о том, что тревожно-депрессивные расстройства закономерно сопровождают хронически протекающую соматическую патологию и являются важным фактором снижения качества жизни больных СД [21]. Данный показатель снизился на 15% лишь к 75-му дню (p≤0,01). Что касается личностной тревожности, то имелась лишь тенденция к снижению на фоне лечения. Эти изменения объясняются высокой тревожностью у пациентов с СД 2-го типа и трудностями ее коррекции. Выраженность ее снизилась на 34% к 75-му дню терапии (p≤0,05) и отличалась от контрольных показателей на 42%. Значительная динамика отмечена при оценке качества сна — к 75-му дню терапии показатели не отличались от нормы, хотя вначале были снижены от нормальных показателей на 25%. Уменьшились время засыпания и количество ночных пробуждений, увеличилось время сна и улучшилось дневное самочувствие. На фоне лечения снизилась выраженность вегетативных нарушений, которая изначально почти в 5 раз превышала нормальные значения, а к 75-му дню уменьшилась на 40%. Положительное влияние Мексидола в данной ситуации, по-видимому, связано с его ГАМК_Аергическим эффектом. ГАМК_А-рецепторы вызывают гиперполяризацию мембран нейронов за счет поступления в клетки ионов хлора, осуществляют контроль сенсорного входа, болевых сигналов не только самостоятельно, но и через гетеросинаптические связи с другими медиаторными системами: холин-, глицин-, аденозинергическими и др. [9, 17, 19]. Те же механизмы частично объясняют и заметное снижение болевого синдрома по шкале ВАШ, нормализацию вибрационной чувствительности и улучшение показателей равновесия (см. табл. 1 и 2). По ВАШ выраженность болевого синдрома к концу курса терапии снизилась на 40% (p≤0,05). Вибрационная чувствительность изначально была в 3 раза ниже, чем в контрольной группе, к окончанию периода лечения увеличилась более чем в 2 раза, при этом у 42% пациентов к 75-му дню наблюдалось полное ее восстановление. После курса лечения наблюдалось улучшение походки и устойчивости, показатели по шкале Тинетти на 75-й день лишь на 11% отличались от нормальных значений.

Таблица 2. Динамика показателей равновесия, ходьбы и глубокой чувствительности на фоне терапии Мексидолом, M±m

Полученные результаты свидетельствуют об очевидной клинической эффективности Мексидола при лечении дистальной сенсомоторной нейропатии у больных СД. Его включение в схему терапии уменьшало проявления неврологического дефицита и симптоматической дизестезии (жжение, онемение и др.).

На фоне применения Мексидола уровень общего холестерина с изначально очень высоких значений на 75-й день значительно уменьшился (p≤0,01) без изменения в гиполипидемической терапии и превышал контрольные показатели на 30%, при этом 57% исследуемых достигли нормальных значений данного показателя, что не наблюдалось у них многие годы, несмотря на проводимую гиполипидемическую терапию (табл. 3). Применение Мексидола также сопровождалось уменьшением уровня ЛПНП (p≤0,01) и триглицеридов (p≤0,01) на 75-й день. Также заметно увеличилось содержание ЛПВП на 75-й день лечения (p≤0,01). За время исследования отмечено достоверное снижение уровня HbA1c к концу периода исследования (p≤0,01).

Таблица 3. Динамика показателей липидного обмена и уровня гликированного гемоглобина на фоне терапии Мексидолом, M±m

Учитывая вклад в патогенез осложнений СД 2-го типа процессов перекисного окисления липидов, интересной представляется динамика показателей перекисного окисления и антиоксидантной активности у наблюдавшихся больных (табл. 4). Так, уровень диеновых конъюгатов уменьшился на 75-й день (p≤0,01) и отличался от контрольных показателей на 23%. Уровень МДА снизился в процессе лечения Мексидолом на 33% (p≤0,05), количество двойных связей также уменьшилось на 15-й (p≤0,01) и 75-й (p≤0,01) дни. Полученные данные подтверждают низкий уровень антиоксидантной защиты при СД 2-го типа, а также роль наличия двойных связей как субстрата для процессов перекисного окисления. Введение курса препарата Мексидол, учитывая его защитные, мембранопротективные свойства, приводит к уменьшению уязвимости мембран. Полученные данные о повышении активности эндогенной СОД до нормального уровня на 75-й день (p≤0,01), а также положительная динамика системы глутатиона подтверждают сведения об антиоксидантных свойствах Мексидола.

Таблица 4. Динамика показателей перекисного окисления и антиоксидантной активности у больных на фоне терапии Мексидолом, M±m

Заключение

В ходе проведенного лечения наблюдалась хорошая переносимость препарата, не было зафиксировано отрицательных влияний на показатели гемодинамики и нежелательных взаимодействий с препаратами других групп (базисная антигипертензивная, гипогликемическая, гиполипидемическая терапия и др.). Назначение Мексидола больным СД 2-го типа как препарата, обладающего медиаторной активностью, снижало выраженность проявлений астенического синдрома, реактивной и личностной тревожности, депрессии, способствовало нормализации сна и бодрствования. На фоне лечения Мексидолом улучшались когнитивные функции больных, особенно внимание и отсроченное воспроизведение.

Антиоксидантное действие препарата проявлялось в нормализации процессов перекисного окисления за счет мембранопротективного действия и увеличения содержания эндогенного СОД и восстановленного глутатиона, в нормализации уровня холестерина, липидного спектра и HbA1c. В результате применения Мексидола улучшилась вибрационная чувствительность, уменьшилась выраженность болевого синдрома и вегетативных расстройств, улучшилось состояние походки и равновесия.

Назначение нейроцитопротектора Мексидол как препарата с антиоксидантной, метаболической и медиаторной активностью следует начинать с в/в капельного введения по 500 мг/сут в течение 14 дней (фаза насыщения терапевтического эффекта), с последующим пероральным приемом препарата Мексидол ФОРТЕ 250 по 250 мг 3 раза в сутки в течение 60 дней (фаза максимизации терапевтического эффекта).

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.