Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) является распространенным заболеванием и наблюдается в мире примерно у 5% детей и подростков [1], а в некоторых регионах этот показатель достигает 8,7—15,5% [2]. Для диагностики СДВГ применяются критерии международной классификации болезней МКБ-11 [3] и Американской психиатрической ассоциации DSM-5 [1]. Как в МКБ-11, так и в DSM-5 СДВГ включен в группу расстройств нервно-психического развития, диагноз подтверждается на основании качественных клинических критериев, которые носят описательный характер и представлены двумя группами симптомов: нарушения внимания и гиперактивность-импульсивность.
Для лечения СДВГ рекомендуется комплексный подход с использованием программ тренинга родителей, психолого-педагогических, нейропсихологических, психотерапевтических методов; при неэффективности немедикаментозной коррекции назначается фармакотерапия [1—6]. В качестве средств лекарственной терапии СДВГ в Российской Федерации (РФ) применяются атомоксетин, ноотропные препараты различных групп (производные пирролидона, гамма-аминомасляной кислоты, нейропептиды и их аналоги, многокомпонентные лекарственные средства). При выраженной гиперактивности и сопутствующих расстройствах поведения могут назначаться нейролептики [4, 5].
В США и многих европейских странах в лечении СДВГ широко применяются психостимуляторы, которые обладают эффективностью и удовлетворительным профилем безопасности [2, 7—9]. Наряду с этим психостимуляторы имеют ряд недостатков: они противопоказаны детям младше 6 лет; довольно часто (примерно у 20% пациентов) их назначение сопровождается побочными эффектами в виде раздражительности, нарушений сна, снижения аппетита, болей в животе, а при длительном применении — торможением роста в связи с их влиянием на секрецию гормона роста [5].
Учитывая то, что существующие лекарственные средства у детей и подростков с СДВГ не всегда эффективны и могут давать нежелательные явления (НЯ), исключительно актуальной задачей является разработка новых методов фармакотерапии. Ее решение тесно связано с изучением патогенеза СДВГ, который полностью не раскрыт и включает комплекс механизмов.
СДВГ — заболевание со сложным патогенезом, формирующееся в результате взаимодействия генетических и средовых факторов [5, 7]. Известно, что важными звеньями патогенеза СДВГ являются нарушения метаболизма нейромедиаторов дофамина и норадреналина, которые приводят к нарушениям внимания, когнитивных функций и уровня активности [5, 7]. В ряде современных публикаций [10—14] обращается внимание на то, что нарушения обмена катехоламинов при СДВГ сопровождаются образованием свободных радикалов, так как катехоламины легко окисляются; в результате нескольких этапов окисления развивается оксидантный стресс, и его продукты оказывают цитотоксическое действие на структуры мозга, дисфункция которых ответственна за формирование СДВГ; у пациентов с СДВГ прослеживаются снижение общего антиоксидантного статуса (TAS, total antioxidant status), возрастание общего оксидантного стресса (TOS, total oxidative stress), а также индекса оксидантного стресса, представляющего соотношение TOS и TAS [10—14]. Поэтому в качестве потенциально эффективных средств фармакотерапии СДВГ рассматриваются препараты, действие которых направлено на снижение оксидантного стресса и защиту клеток мозга от свободных радикалов [15].
Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) — оригинальный российский антиоксидант и антигипоксант. Мексидол состоит из двух связанных и функционально значимых соединений: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и сукцината, сочетание которых обусловливает его мультимодальные свойства. Основные эффекты Мексидола — антиоксидантный, антигипоксантный и мембраностабилизирующий. Широкий спектр фармакологических эффектов препарата Мексидол реализуется, по меньшей мере, на двух уровнях — нейрональном и сосудистом. Благодаря сочетанию фармакологических свойств, Мексидол оказывает ноотропный, антиамнестический, анксиолитический, противоэпилептический и другие клинические эффекты. Мексидол на протяжении многих лет активно применяется в неврологии при лечении больных с острыми и хроническими цереброваскулярными заболеваниями, последствиями перенесенных черепно-мозговых травм, энцефалопатиями различного генеза (дисциркуляторными, дисметаболическими, посттравматическими, смешанными) [16—20]. При этом Мексидол имеет высокий профиль безопасности, практически не оказывает побочных эффектов, присущих традиционным нейропсихотропным препаратам.
До настоящего времени эффективность препарата Мексидол главным образом изучалась у взрослых пациентов. Имеются отдельные публикации о положительных результатах его применения при неврологических заболеваниях у детей различного возраста, в том числе при СДВГ [21, 22]. Учитывая терапевтический потенциал и удовлетворительный профиль безопасности препарата, перспективно проведение клинических исследований по оценке его эффективности и безопасности в детском возрасте, основанных на современных принципах доказательной медицины.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность двух режимов дозирования препарата Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия), по сравнению с плацебо, у детей с СДВГ в возрасте от 6 до 12 лет.
Материал и методы
В 14 клинических центрах РФ проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 3 параллельных группах по оценке эффективности и безопасности препарата Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия) в лечении СДВГ у детей 6—12 лет при различных режимах дозирования.
Этапы исследования включали периоды скрининга, лечения и наблюдения. После скрининга (до 14 дней) пациенты были рандомизированы на три группы в соотношении 1:1:1. Первая группа принимала Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, по 1 таблетке 1 раз в день+1 таблетка плацебо; вторая группа — Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, по 1 таблетке 2 раза в день; третья группа — плацебо по 1 таблетке 2 раза в день. Продолжительность лечения во всех группах составила 42 дня, период наблюдения после завершения приема препарата — 7 дней. Исследование включало визит скрининга и пять визитов лечения/наблюдения (рис. 1).
Рис. 1. Схема клинического исследования.
В исследовании участвовали 333 ребенка обоих полов с СДВГ в возрасте от 6 до 12 лет. Диагноз СДВГ устанавливался в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [23] и классификации DSM-5 [1].
Критерии включения: умеренная степень тяжести СДВГ, не требующая госпитализации для проведения лечения, в соответствии со шкалой оценки общего клинического впечатления степени тяжести СДВГ [24].
Критерии невключения: наличие любой внутричерепной патологии (перенесенные опухоли, нейроинфекции, черепно-мозговые травмы), расстройства аутистического спектра, общее отставание интеллектуального развития, другие психические расстройства, прием или необходимость приема ноотропных, вазоактивных и метаболических препаратов, препаратов для коррекции поведения, тяжелые нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания.
При планировании исследования использовались российские и международные рекомендации по проведению клинических исследований у детей с СДВГ [1, 23, 25, 26].
Первичный критерий эффективности: среднее изменение суммы общего балла по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем [27]. Вторичные критерии эффективности: среднее изменение по следующим субшкалам SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем — «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность», «оппозиционно-вызывающее расстройство поведения», индекс Коннерса; среднее изменение через 6 нед терапии по сравнению с исходными уровнями общей оценки симптомов СДВГ по шкале ADHD Rating Scale-IV, оценки по шкале общего клинического впечатления степени тяжести СДВГ (The Clinical Global Impressions-ADHD-Severity [28], CGI-ADHD-S), оценки по шкале общего клинического впечатления — улучшение (The Clinical Global Impressions Scale — Improvement, CGI-I) [29], общей оценки по шкале детской тревожности SCAS (Spence Children’s anxiety scale) [30].
Основные параметры безопасности — количество НЯ, серьезных нежелательных явлений (СНЯ), а также частота и тяжесть НЯ/СНЯ. Изучение данных параметров является обязательным при оценке безопасности лекарственных препаратов при проведении клинических исследований [31, 32].
Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской Декларации. Все пациенты и/или их родители подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистического пакета Tibco Statistica v.13. Демографические и другие исходные характеристики пациентов (возраст, пол, длительность заболевания, предшествующие и сопутствующие заболевания, предшествующая и сопутствующая терапия) сравнивались между группами терапии для демонстрации сопоставимости групп на исходном уровне.
Анализ эффективности проведен для популяции FAS — всех 333 пациентов, рандомизированных в исследование, включая пациента из группы плацебо, выбывшего досрочно (для указанного пациента оценка проводилась на основании данных визита досрочного выбывания в соответствии с методом LOCF (Last Observation Carried Forward), а также для популяции пациентов PP (рис. 2) [33].
Рис. 2. Распределение пациентов в ходе клинического исследования.
Популяция безопасности включает всех рандомизированных пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препарата исследования. Статистический анализ показателей безопасности проведен для данных, полученных от всех включенных в исследование пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата (все 333 пациента) [33].
Результаты
В ходе исследования были скринированы 340 пациентов, рандомизированы 333 пациента с равным распределением по группам лечения в соотношении 1:1:1. На рис. 2 представлено распределение пациентов в ходе исследования. Выбыл один пациент из группы плацебо, в остальных оцениваемых группах выбывших пациентов не было.
В табл. 1 представлены демографические и другие исходные характеристики пациентов. В табл. 1 для каждой характеристики приведен результат статистического теста на однородность в виде p-значения, в качестве теста использовался критерий χ2 Пирсона или критерий Краскела—Уоллиса.
Таблица 1. Демографические, антропометрические и клинические исходные характеристики пациентов до начала лечения (популяция FAS)
| Параметр | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | р |
| Мальчики, n (%) | 74 (66,6) | 82 (73,8) | 80 (72,7) | 0,469a |
| Девочки, n (%) | 37 (33,3) | 29 (26,2) | 20 (27,3) | |
| Возраст, годы | 8 [7; 10] | 9 [7; 10] | 8 [7; 10] | 0,542b |
| Рост, м | 1,3 [1,2; 1,4] | 1,35 [1,3; 1,4] | 1,32 [1,2; 1,4] | 0,036b |
| Масса тела, кг | 28,0 [23,7; 32,7] | 30,00 [25,5; 36,1] | 28,2 [23,7; 35,0] | 0,055b |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 16,2 [15,1; 17,9] | 16,797 [14,9; 18,4] | 16,4 [15,3; 17,9] | 0,277b |
| Баллы по субшкале «невнимательность» шкалы SNAP-IV | 18,0 [15,0; 20,0] | 17,0 [15,0; 19,0] | 18,0 [15,0; 21,0] | 0,284b |
| Баллы по субшкалам «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV | 15,0 [12,0; 18,0] | 15,0 [13,0; 18,0] | 15,0 [12,0; 18,0] | 0,981b |
| Баллы по субшкале SNAP-IV — индекс Коннерса | 11,0 [8,0; 16,0] | 11,0 [7,0; 14,0] | 12,0 [8,0; 15,0] | 0,293b |
| Баллы по шкале ADHD-RS-IV | 33,0 [27,0; 36,0] | 33,0 [27,0; 37,0] | 32,0 [28,0; 37,0] | 0,986b |
Примечание. a — критерий χ2 Пирсона; b — критерий Краскела—Уоллиса. Для показателей «возраст», «рост», «масса тела» и «индекс массы тела», баллы по субшкале «невнимательность» шкалы SNAP-IV, баллы по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV, баллы по субшкале SNAP-IV — индекс Коннерса, баллы по шкале ADHD Rating Scale IV указана медиана. В квадратных скобках указаны значения 25-го и 75-го процентилей.
В приведенных данных показано, что пациенты во всех исследуемых группах являются однородными по социодемографическим показателям, между группами не отмечается статистически значимых различий (p>0,05) (см. табл. 1).
Шкала SNAP-IV
Оценка первичной конечной точки эффективности проведена для популяции 332 пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом (PP популяции), а также для популяции FAS всех 333 пациентов, рандомизированных в исследование, включая пациента из группы плацебо, выбывшего досрочно.
В соответствии с протоколом заключение о превосходстве препарата Мексидол над плацебо могло быть сделано в том случае, если верхняя граница двустороннего 95% доверительного интервала (ДИ) для разности средних изменений баллов по шкале SNAP-IV Мексидола по сравнению с плацебо будет отрицательной.
Было установлено, что верхняя граница 95% ДИ для разности средних значений основного показателя эффективности (среднего изменения суммы общего балла по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV) в группах Мексидол 125 мг+плацебо и плацебо составила –1,22 в популяции PP и –1,33 в популяции FAS; в группах Мексидол 125 мг 2 раза в день и плацебо она составила –3,25 в популяции PP и –3,36 в популяции FAS. В обоих случаях для популяции FAS верхняя граница 95% ДИ является отрицательной величиной, что позволяет констатировать превосходящую эффективность терапии препаратом Мексидол над плацебо (табл. 2).
Таблица 2. Результаты статистического анализа первичной конечной точки (популяция FAS)
| Первичная конечная точка | Мексидол 125 мг 2 раза в день против плацебо | Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо против плацебо | ||||||
| разность средних | 95% ДИ, нижняя граница | 95% ДИ, верхняя граница | превосходство подтверждено | разность средних | 95% ДИ, нижняя граница | 95% ДИ, верхняя граница | превосходство подтверждено | |
| Среднее изменение общего балла по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV | –5,41 | –7,45 | –3,36 | Да | –3,38 | –5,43 | –1,33 | Да |
В данных, представленных в табл. 3, показано, что среднее изменение суммы общего балла по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем в популяции FAS составило –9,3 балла в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день, –7,3 балла в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо. В группе плацебо данный показатель составил –3,9 балла. Между группами Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо и плацебо, а также между группами Мексидол 125 мг 2 раза в день и плацебо наблюдались выраженные статистически значимые различия (ANOVA, критерий Даннета, для популяции FAS: p=0,000198 и p=0,000024 соответственно).
Таблица 3. Среднее изменение суммы общего балла основного показателя эффективности по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (популяция FAS)
| Показатель | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | |||||||||
| исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||||
| Среднее значение±стандартное отклонение | 32,7±6,7 | 25,4±7,98 | –7,3±6,1 | –22,6±17,2 | 32,4±6,9 | 23,0±8,2 | –9,3±6,7 | –29,0±19,6 | 33,0±7,2 | 29,1±7,6 | –3,9±6,3 | –11,1±17,8 |
Примечание. Сравнение препаратов (ANOVA, критерий Даннета): Мексидол 125 мг 2 раза в день vs плацебо: p=0,000024; Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо vs плацебо: p=0,000198.
Таким образом, статистически значимые изменения оценок по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии были выявлены во всех трех группах пациентов (p<0,000001, t-критерий для зависимых выборок, оценка внутригрупповой динамики), наиболее выраженная динамика основного критерия эффективности отмечалась в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день. Также отмечалось статистически значимое превосходство в отношении первичного критерия эффективности в группе дозы 125 мг 2 раза в день по отношению к группе дозы 125 мг 1 раз в день (p=0,007, критерий Манна—Уитни, популяции FAS и PP). Среднее изменение суммы общего балла по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем в популяциях FAS и PP составило –9,33 балла в группе двукратного дозирования против –7,31 балла в группе однократного дозирования.
При оценке вторичного критерия эффективности (среднее изменение баллов по субшкале «невнимательность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии) было установлено, что медианы абсолютной динамики по данной субшкале составили –3,00 [–5,00; –2,00] балла в группе Мексидол 125 мг+плацебо, –4,00 [–7,00; –1,00] балла в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день и –1,00 [–3,00; 0,00] балла в группе плацебо (популяция FAS) (табл. 4). Различия между группами по данному показателю статистически значимы (p<0,0001, критерий Краскела—Уоллиса). Проведенный повторный анализ для популяции PP подтверждает данные выводы.
Таблица 4. Среднее изменение балла по субшкале «невнимательность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (популяция FAS)
| Показатель | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | |||||||||
| исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||||
| Медиана | 18,0 | 14,0 | –3,0 | –15,8 | 17,0 | 12,0 | –4,0 | –26,3 | 18,0 | 16,0 | –1,0 | –6,3 |
| Первый квартиль | 15,00 | 11,00 | –5,00 | –31,58 | 15,00 | 10,00 | –7,00 | –41,67 | 15,00 | 13,00 | –3,00 | –18,18 |
| Третий квартиль | 20,00 | 16,00 | –2,00 | –9,09 | 19,00 | 15,00 | –1,00 | –7,69 | 21,00 | 18,00 | 0,00 | 0,00 |
Примечание. Различия между группами по абсолютной динамике, критерий Манна—Уитни, p: Мексидол 125 мг 2 раза в день vs плацебо p<0,000001; Мексидол 125 мг 1 раз в в день+плацебо vs плацебо p=0,00001; Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо vs Мексидол 125 мг 2 раза в день p=0,075; статистически значимые различия при p<0,017.
В группе Мексидол 125 мг 2 раза в день произошло большее снижение медианы балла по субшкале «невнимательность» SNAP-IV, чем в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо; однако различия не были статистически значимыми (p=0,075, критерий Манна—Уитни). В группе Мексидол 125 мг 2 раза в день произошло большее снижение балла по субшкале SNAP-IV «невнимательность», чем в группе плацебо, различия между группами Мексидол и плацебо были статистически значимы (p<0,000001, критерий Манна—Уитни). В группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо произошло большее снижение балла по субшкале «невнимательность» SNAP-IV, чем в группе плацебо, различия были статистически значимы (p<0,00001, критерий Манна—Уитни). Проведенный повторный анализ для популяции PP подтверждает данные выводы.
При оценке вторичного критерия эффективности (среднее изменение по субшкале «гиперактивность/импульсивность» SNAP-IV через 6 нед терапии) было установлено, что медианы абсолютной динамики составили –3,00 [–6,00; –1,00] балла в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо, –5,00 [–7,00; –2,00] балла в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день и –1,00 [–3,00; 0,00] балла в группе плацебо (популяция FAS). В квадратных скобках указаны значения 25-го и 75-го процентилей. Различия между группами по данному показателю статистически значимы (p<0,0001, критерий Краскела—Уоллиса). В группе Мексидол 125 мг 2 раза в день произошло большее снижение балла по субшкале «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV, чем в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо, данные различия были статистически значимыми (p=0,007, критерий Манна—Уитни). Полученные результаты свидетельствуют в пользу преимущества двукратного режима дозирования над однократным. В группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо произошло большее снижение балла по субшкале «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV, чем в группе плацебо, различия были статистически значимы (p=0,00003, критерий Манна—Уитни). Различия между группами Мексидол 125 мг 2 раза в день и плацебо также были статистически значимы (p<0,000001, критерий Манна—Уитни) (табл. 5). Проведенный повторный анализ для популяции PP подтверждает данные выводы.
Таблица 5. Среднее изменение балла по субшкале «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (популяция FAS)
| Показатель | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | |||||||||
| исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||||
| Медиана | 15,0 | 11,0 | –3,0 | –17,7 | 15,0 | 10,0 | –5,0 | –33,3 | 15,0 | 14,0 | –1,0 | –6,3 |
| Первый квартиль | 12,0 | 8,0 | –6,0 | –38,9 | 13,0 | 7,0 | –7,0 | –50,0 | 12,0 | 10,0 | –3,0 | –20,0 |
| Третий квартиль | 18,0+ | 15,0 | –1,0 | –6,7 | 18,0 | 13,0 | –2,0 | –13,3 | 18,0 | 17,0 | 0,0 | 0,0 |
В табл. 6 приведены значения индекса Коннерса. Было выяснено, что по окончании терапии медианы абсолютной динамики индекса Коннерса составили –3,00 [–5,00; –1,00] балла в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо, –3,00 [–5,00; –1,00] балла в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день и –1,00 [–3,00; 0,00] балла в группе плацебо (популяция FAS). Различия между группами по данному показателю статистически значимы (p<0,0001, критерий Краскела—Уоллиса). В группах Мексидол 125 мг 2 раза в день и Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо произошло одинаковое снижение балла по индексу Коннерса, различия статистически незначимы (p=0,684, критерий Манна—Уитни). В этих группах произошло большее снижение балла по индексу Коннерса, чем в группе плацебо, различия были статистически значимы (p=0,0003 и p=0,00005, критерий Манна—Уитни, соответственно для сравнений групп Мексидол 125 мг 2 раза в день и Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо с группой плацебо). Проведенный повторный анализ для популяции PP подтверждает данные выводы.
Таблица 6. Среднее изменение индекса Коннерса через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (популяция FAS)
| Показатель | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | |||||||||
| исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||||
| Медиана | 11,0 | 7,0 | –3,0 | –28,6 | 11,0 | 6,0 | –3,0 | –33,3 | 12,0 | 9,0 | –1,0 | –8,3 |
| Первый квартиль | 8,0 | 5,0 | –5,0 | –44,4 | 7,0 | 4,0 | –5,0 | –50,0 | 8,0 | 6,0 | –3,0 | –25,0 |
| Третий квартиль | 16,0 | 12,0 | –1,0 | –11,1 | 14,0 | 11,0 | –1,0 | –13,3 | 15,0 | 14,0 | 0,0 | 0,0 |
Шкала ADHD-RS-IV
В табл. 7 приведены данные изменения значений по шкале ADHD-RS-IV. Показано, что медианы абсолютной динамики по данной шкале составили –6,00 [–11,00; –3,00] балла в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо, –9,00 [–15,00; –5,00] балла в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день и –2,00 [–5,00; 0,00] балла в группе плацебо (популяция FAS). Различия между группами по данному показателю статистически значимы (p<0,0001, критерий Краскела—Уоллиса). В группе Мексидол 125 мг 2 раза в день произошло большее снижение балла по шкале ADHD-RS-IV, чем в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо, различия были статистически значимыми (p=0,008, критерий Манна—Уитни), что доказывает преимущество двукратного режима дозирования над однократным. Различия между группами Мексидол 125 мг 2 раза в день и плацебо также были статистически значимы (p<0,000001, критерий Манна—Уитни). В группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо произошло большее снижение балла по шкале ADHD-RS-IV, чем в группе плацебо, различия были статистически значимы (p=0,000001, критерий Манна—Уитни). Проведенный повторный анализ для популяции PP подтверждает данные выводы.
Таблица 7. Среднее изменение балла по шкале оценки симптомов ADHD-RS-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (популяция FAS)
| Показатель | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | |||||||||
| исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | исходно | 6 нед | динамика | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||||
| Медиана | 33,0 | 26,0 | –6,0 | –19,4 | 33,0 | 22,0 | –9,0 | –30,4 | 32,0 | 29,0 | –2,0 | –7,7 |
| Первый квартиль | 27,0 | 20,0 | –11,0 | –34,9 | 27,0 | 18,0 | –15,0 | –43,2 | 28,0 | 23,0 | –5,0 | –16,67 |
| Третий квартиль | 36,0 | 30,00 | –3,00 | –8,57 | 37,0 | 28,00 | –5,00 | –13,95 | 37,0 | 35,0 | 0,0 | 0,0 |
Примечание. Различия между группами по абсолютной динамике к визиту 5, критерий Манна—Уитни, р: Мексидол 125 мг 2 раза в день vs плацебо p<0,000001, Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо vs плацебо p=0,000001, Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо vs Мексидол 125 мг 2 раза в день p=0,008; статистически значимые различия при p<0,017.
Шкала CGI-ADHD-S
В табл. 8 приведены данные изменения значений вторичного показателя эффективности по шкале CGI-ADHD-S через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем. До начала терапии у всех (100%) пациентов во всех трех группах значение по шкале CGI-ADHD-S составило 4 балла. По окончании терапии между группами были выявлены статистически значимые различия (критерий χ2 Пирсона, p<0,000001) (см. табл. 8). Проведенный повторный анализ для популяции PP подтверждает данный вывод.
Таблица 8. Изменение значений по шкале CGI-ADHD-S через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (популяция FAS)
| Показатель | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | |||||||||
| исходно | 6 нед | исходно | 6 нед | исходно | 6 нед | |||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Уровень 2 | 0 | 0,0 | 8 | 7,2 | 0 | 0,0 | 8 | 7,2 | 0 | 0,0 | 2 | 1,8 |
| Уровень 3 | 0 | 0,0 | 26 | 23,4 | 0 | 0,0 | 58 | 52,3 | 0 | 0,0 | 23 | 20,7 |
| Уровень 4 | 111 | 100,0 | 77 | 69,4 | 111 | 100,0 | 44 | 39,6 | 111 | 100,0 | 86 | 77,5 |
| Уровень 5 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Шкала CGI-I
В табл. 9 приведены данные изменения значений вторичного показателя эффективности — оценка по шкале CGI-I — через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем. По окончании терапии между группами были выявлены статистически значимые различия по шкале общего клинического впечатления — улучшение (критерий χ2 Пирсона, p<0,000001). Проведенный повторный анализ для популяции PP подтверждает данный вывод. Представленные данные показывают преимущества двукратного над однократным режимом дозирования, а также свидетельствуют о превосходящей эффективности в группах препарата Мексидол в сравнении с плацебо.
Таблица 9. Изменение значений оценки по шкале CGI-I через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (популяция FAS)
| Показатель | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Значительное улучшение | 20 | 18,0 | 45 | 40,5 | 10 | 9,0 |
| Незначительное улучшение | 61 | 54,95 | 37 | 33,3 | 38 | 34,2 |
| Без изменений | 27 | 24,3 | 14 | 12,6 | 58 | 52,3 |
| Весьма значительное улучшение | 3 | 2,7 | 13 | 11,7 | 2 | 1,8 |
| Незначительное ухудшение | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 3 | 2,7 |
| Значительное ухудшение | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 |
Таким образом, у детей с СДВГ ответ на терапию в виде значительного улучшения и весьма значительного улучшения отмечался у 58 (52,2%) человек в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день, у 23 (20,7%) — Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо и у 12 (10,8%) — плацебо.
При оценке остальных вторичных конечных точек эффективности не были получены статистически значимые различия при оценке эффективности в группе Мексидол по сравнению с плацебо: среднее изменение по субшкале «оппозиционно-вызывающее расстройство поведения» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем; среднее изменение значения по шкале детской тревожности SCAS. При этом у детей до начала терапии отсутствовали как субклинические, так и начальные клинические проявления тревожности.
Таким образом, при оценке основного критерия эффективности были получены статистически значимые изменения суммы общего балла по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV через 6 нед терапии во всех трех группах исследования (p<0,05). При этом между группами Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо и плацебо, а также между группами Мексидол 125 мг 2 раза в день и плацебо наблюдались выраженные статистически значимые различия. По результатам оценки конечных точек эффективности по окончании 6 нед терапии были получены статистически значимые изменения среднего изменения в баллах по субшкале «невнимательность» шкалы SNAP-IV, среднего изменения в баллах по субшкале «гиперактивность/импульсивность» шкалы SNAP-IV, среднего изменения в баллах по индексу Коннерса шкалы SNAP-IV, среднего изменения значения по шкале ADHD Rating Scale IV, оценки по шкале общего клинического впечатления степени тяжести СДВГ (Clinical Global Impressions-ADHD-Severity, CGI-ADHD-S), оценки по шкале общего клинического впечатления — улучшение (The Clinical Global Impressions Scale — Improvement, CGI-I). Доказана превосходящая эффективность препарата Мексидол над плацебо.
При оценке основного и большинства вторичных критериев эффективности схема лечения Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг 2 раза в день показала свое преимущество перед схемой Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг 1 раз в день.
Оценка безопасности
В исследовании зарегистрировано 62 НЯ у 45 пациентов, из них 2 представляли собой СНЯ. СНЯ отмечались в группах плацебо (ОРВИ) и Мексидол 125 мг 2 раза в день (фурункул левой щечной области). Оба пациента были госпитализированы, после выздоровления последствий не отмечалось.
НЯ были выявлены у 20 (18,02%) пациентов в группе Мексидол 125 мг 2 раза в день (всего 27 НЯ), у 10 (9,09%) — Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (всего 15 НЯ) и у 15 (13,51%) — плацебо (всего 20 НЯ). Различия между препаратами по частоте выявления НЯ статистически незначимы (p=0,146, критерий χ2 Пирсона).
Все зарегистрированные в исследовании НЯ относились к легкой и умеренной степени тяжести; во всех группах подавляющее большинство НЯ (49) соответствовало легкой степени тяжести. 23 (85,19%), 12 (80,00%) и 14 (70,00%) НЯ в группах Мексидол 125 мг 2 раза в день, Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо и плацебо соответственно относились к легкой степени тяжести. Различия между группами по степени тяжести статистически незначимы (p=0,447, критерий χ2 Пирсона).
В большинстве случаев (10 НЯ (66,67%) в группе Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо, 21 (77,78%) — Мексидол 125 мг 2 раза в день и 16 (80,00%) — плацебо) дополнительные действия для разрешения НЯ не предпринимались.
Относительный риск возникновения НЯ в группах Мексидол 125 мг 2 раза в день и Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо по сравнению с группой плацебо составил 1,33 и 0,67 соответственно; 95% ДИ для относительного риска: [0,72; 2,47] и [0,31; 1,42]. В обоих случаях указанные ДИ содержат единицу, что указывает на отсутствие статистически значимых различий между сравниваемыми группами по данному показателю. Обобщенная информация по всем зарегистрированным НЯ представлена в табл. 10.
Таблица 10. Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе исследования во всех исследуемых группах
| НЯ | Группа Мексидол 125 мг 1 раз в день+плацебо (n=111) | Группа Мексидол 125 мг 2 раза в день (n=111) | Группа плацебо (n=111) | p | |||
| n | % | n | % | n | % | ||
| Желудочно-кишечные нарушения | 0,421b | ||||||
| боль в эпигастрии | 1 | 0,9 | 2 | 1,8 | 0 | 0,0 | |
| синдром раздраженного кишечника | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | |
| тошнота | 2 | 1,8 | 2 | 1,8 | 2 | 1,8 | |
| Инфекции и инвазии | 0,653b | ||||||
| инфекция дыхательных путей | 2 | 1,8 | 2 | 1,8 | 4 | 3,6 | |
| назофарингит | 1 | 0,9 | 1 | 0,9 | 1 | 0,9 | |
| опоясывающий герпес | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| отосальпингит | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | |
| ринит | 1 | 0,9 | 4 | 3,6 | 3 | 2,7 | |
| синусит | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | |
| фурункул | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| Нарушения метаболизма и питания | NA | ||||||
| снижение аппетита | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки | 0,290b | ||||||
| заложенность носа | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| кашель | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 1 | 0,9 | |
| ринорея | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | |
| эпистаксис | 0 | 0,0 | 2 | 1,8 | 0 | 0,0 | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | 1,000a | ||||||
| пищевая аллергия | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | |
| сезонная аллергия | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| Нарушения со стороны нервной системы | 0,669b | ||||||
| головная боль | 2 | 1,8 | 3 | 2,7 | 2 | 1,8 | |
| нарушение внимания | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 1 | 0,9 | |
| Нарушения со стороны органов зрения | NA | ||||||
| мейбомианит | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | NA | ||||||
| изменения в моче | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| лейкоцитурия | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| Психические расстройства | 0,287b | ||||||
| ажитация | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| аффективная лабильность | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| бессонница | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| вялость | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| неуместный аффект | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | 0 | 0,0 | |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | NA | ||||||
| укус животного | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,9 | |
Примечание. а — точный критерий Фишера; b — критерий χ2 Пирсона; NA — не применимо.
Результаты статистического анализа частоты возникновения НЯ, показателей лабораторных анализов, физикального обследования демонстрируют отсутствие значимых различий (p>0,05) между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности. Таким образом, был доказан схожий профиль безопасности препарата Мексидол (для обоих режимов дозирования) в сравнении с плацебо.
Заключение
Проведенное исследование показало, что препарат Мексидол имеет высокую эффективность при лечении СДВГ у детей от 6 до 12 лет. Доказана превосходящая эффективность препарата Мексидол над плацебо. При оценке основного и большинства вторичных критериев эффективности схема лечения Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг 2 раза в день показала свое преимущество перед схемой Мексидол таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг 1 раз в день. Установлено отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности. Изложенное указывает на сопоставимый характер профилей безопасности исследуемых режимов дозирования препарата Мексидол и плацебо.
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Векторфарм».
Conflict of interest: the article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Vectorpharm».