Артериальная гипертензия (АГ) — основной фактор риска развития цереброваскулярных заболеваний, включая ишемический и геморрагический инсульт, когнитивные нарушения (КН), достигающие степени деменции. Повышенное диастолическое артериальное давление (ДАД) представляет собой предиктор развития КН независимо от возраста и пола, при этом риск их развития снижают высокий уровень приверженности антигипертензивной терапии и высшее образование пациентов [1]. Длительно существующая АГ негативно влияет на когнитивные функции. Наблюдение 1702 пациентов в течение 12—14 лет показало, что повышение как систолического АД (САД), так и ДАД ассоциировано с развитием КН [2]. Результаты другого исследования (999 пациентов; с АГ наблюдались в течение 20 лет) показали, что уровень ДАД в 50 лет играет важную роль в отношении развития КН в 70 лет; высокий уровень среднесуточного АД, отсутствие ночного снижения АД при его суточном мониторировании ассоциированы с худшими показателями оценки когнитивных функций [3]. Негативное влияние АГ на когнитивные функции было наиболее значительным у пациентов, не получавших антигипертензивной терапии. В ходе Фрамингемского исследования в течение 12—15 лет наблюдали 1695 пожилых (от 55 до 88 лет) пациентов с АГ и установили обратную зависимость уровня САД и ДАД, длительности АГ и показателей слуховой и зрительной памяти [4]. Две трети больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа страдают АГ, которая увеличивает частоту микро- и макрососудистых осложнений, а сосуществование этих двух основных факторов риска приводит к четырехкратному увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с нормотониками без СД [5]. Пациенты с СД 2-го типа подвержены повышенному риску развития КН и психических расстройств и инсульта, в основе которых лежит микрососудистая дисфункция, основными факторами которой при СД являются гипергликемия, ожирение и инсулинорезистентность, а также АГ [6].

Атеросклероз — хронический системный воспалительный процесс в сосудистой стенке, при котором отмечается повышение уровня остеопонтина — лиганда, связывающего интегрины, N-связанный гликопротеин. Высокий уровень остеопонтина в плазме крови связан с повышенным риском основных сердечно-сосудистых событий [7]. Медиаторы воспаления тесно ассоциированы с патогенезом нейродегенеративных изменений при болезни Альцгеймера (БА) и легких КН. Так, концентрация остеопонтина была значительно повышена у пациентов с БА и сосудистой деменцией [8].

Изучение роли вариабельности АД у пациентов с СД 2-го типа актуально в связи с распространенностью этих двух состояний, а также отсутствием четких подтвержденных механизмов формирования нейропластичности.

Цель исследования — анализ роли вариабельности АД в формировании нейропластичности у больных СД 2-го типа.

Материал и методы

Проведено одномоментное, сплошное исследование, в которое были включены больные СД 2-го типа. Критерии невключения: другие виды СД (СД 1-го типа или гестационный СД), органические заболевания головного мозга, психические заболевания, противопоказания к проведению МРТ, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин, выраженная степень потери зрения и слуха.

В 1-ю группу вошли 50 пациентов с СД 2-го типа без КН, во 2-ю группу — пациенты с СД 2-го типа с КН (n=50) в возрасте 45—65 лет с различной длительностью заболевания. Группу контроля (3-я группа) составили 25 здоровых сопоставимых по полу и возрасту. Всем пациентам измеряли антропометрические параметры — рост, вес и индекс массы тела (ИМТ). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось по стандартной методике в течение 24 ч с помощью аппарата «Валента» (монитор N: 5728, версия ПО: 1.4.0.69). Регистрация уровня АД в дневное время (7.00—23.00) осуществлялась с интервалом 15 мин, в ночное время (23.00—7.00) — 30 мин. Каждое исследование удовлетворяло следующим критериям качества: продолжительность мониторинга не менее 23 ч, не менее 56 успешных измерений АД, отсутствие «пробелов» в записи длительностью более 1 ч. В зависимости от величины суточного индекса (СИ) выделяли следующие группы больных: «dippers», при котором СИ составляет 10—22%; «non-dippers» — СИ менее 10%; «over-dippers» — СИ более 22%; «night-peakers» — СИ имеет отрицательное значение. Скрининг КН проводили с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA). Степень когнитивных нарушений устанавливалась в соответствии с общепринятыми критериями с выделением тяжелых, умеренных и легких когнитивных нарушений. Всем пациентам производили определение глюкозы плазмы крови натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c), АЛТ и АСТ, общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП соответственно), триглицеридов, остеопонтина в крови; оценивали СКФ. Лабораторные исследования проводили в Центральной научно-исследовательской лаборатории СибГМУ Минздрава России. МРТ выполнялась на томографе Signa Creator «Е» с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл («GE Healthcare», США). Использовалась динамическая контрастная МРТ с получением изображений, взвешенных по неоднородности магнитного поля, метки артериальных спинов, которая не требует введения контрастного вещества и позволяет количественно оценивать мозговой кровоток. Контрастное вещество Гадобутрол (Gadobutrolum) вводили в/в, болюсно, 5 мл. Для трактографии применялись следующие параметры: TR=1000 мс, TE=min, FOV=240×240, матрица изображения 96×96 с последующей интерполяцией до 256×256, толщина срезов 2,5 мм, расстояние между срезами 0 мм, NEX=1. Сканирование проводилось в коронарной проекции. Один объем был получен при значении фактора диффузии b=0, 120 объемов были приняты с различными изотропно распределенными направлениями диффузионного градиента при b=3000 с/мм². Постобработка данных осуществлялась с использованием программного пакета FSL (FMRIB Software Library v5.0, Оксфорд, Великобритания, https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki), построение трактов головного мозга проводилось с помощью программы Explore DTI (https://www.exploredti.com). Магнитно-резонансную спектроскопию (МРС) головного мозга по водороду выполняли, не меняя аппарат и положение тела обследуемого, со временем релаксации ТЕ=135 мс, объем одного вокселя составил 1,5 см³, в многовоксельном режиме. В зонах гиппокампа справа и слева фиксировали основные спектры NAA, Cho, Cr и Cr2, а также их соотношения, метаболитов и их соотношений в сером веществе коры головного мозга, белом веществе головного мозга подкорковых структур и в гиппокампах с обеих сторон.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России (заключение №5265 от 02.05.17), все испытуемые подписали информированное согласие.

Для статистического анализа использовали программу SPSS Statistic 21.0 для анализа частот, коэффициент ранговой корреляции Кендала для выборок, неподчиняющихся нормальному закону распределения, непараметрический дисперсионный анализ Краскелла—Уоллиса для сравнения медиан выборок, различия принимались значимыми при p<0,05.

Результаты

В ходе анализа между группами пациентов были выявлены различия показателей веса, ИМТ, HbA1c, глюкозы крови, АЛТ, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, общего холестерина, остеопонтина, результатов выполнения теста MoCA (табл. 1). При оценке СМАД была выявлена значимая разница по всем представленным показателям, пациенты с СД 2-го типа относились к non-dipper, при этом пациенты с КН имели более высокие значения индексов времени и площади пребывания в состоянии надпорогового АД и вариабельности САД и ДАД ночью (нДАД), а также риск скрытой АГ, тогда как частота нормотензивных показателей была достоверно выше в группе контроля (табл. 2). Установлена прямая корреляционная связь уровня остеопонтина и параметров СМАД, характерных для АГ, и отрицательная связь с параметрами, характерными для нормального АД, что свидетельствует о роли остеопонтина, отражающего вклад АГ в развитие КН (табл. 3).

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов (Me [Q1; Q3])

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — различия достоверны между 1-й и 2-й группами, p≤0,05; ** — различия достоверны между 2-й и 3-й группами, p≤0,05.

Таблица 2. Параметры СМАД у пациентов с СД 2-го типа и группы контроля (Me [Q1; Q3])

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: дСАД — дневное систолическое артериальное давление; дДАД — дневное диастолическое артериальное давление; нСАД — ночное систолическое артериальное давление; нДАД — ночное диастолическое артериальное давление.

Таблица 3. Значимые корреляции вариабельности АД и уровня остеопонтина у пациентов с СД 2-го типа

Установлена положительная корреляционная связь уровня остеопонтина с ИМТ (R=0,459, p=0,00003), содержанием HbA1c (R=0,467, p=0,00002), концентрацией глюкозы плазмы натощак (R=0,459, p=0,00003), ЛПНП (R=0,388, p=0,00005), триглицеридов (R=0,330, p=0,003), общим холестерином (R=0,447, p=0,00005), а также отрицательная — с ЛПВП (–R=0,386, p=0,00007) и результатами теста MoCA (–R=0,613, p=0,00001) (табл. 4).

Таблица 4. Значимые корреляции вариабельности АД и липидного спектра у пациентов с СД 2-го типа

Выявлено снижение кровотока в корковых и подкорковых структурах, которое было связано с изменением параметров СМАД. Кровоток в лобной, теменной, височной и затылочной долях был статистически значимо связан с уровнем среднего дневного САД (дСАД) и нСАД, вариабельностью САД и дДАД, индексом времени САД и ДАД, СИ САД и ДАД дСАД. Снижение кровотока в скорлупе, миндалинах, хвостатом ядре, бледном шаре, таламусе было ассоцировано с увеличением САД и нДАД, СИ САД и ДАД, индексами времени и вариабельности САД и нДАД (p≤0,05).

Установлена статистически значимая зависимость истончения кортикоспинального, крючковидного трактов, дугообразного и нижнего продольного пучков (по данным оценки показателей фракционной анизотропии) с показателями САД, дДАД нДАД, индекса вариабельности САД, ДАД, СИ ДАД, индексов времени САД и ДАД. Оценка связи метаболизма гиппокампа по результатам протонной спектроскопии с параметрами СМАД показала изменение концентрации метаболитов Cho, Cr, Cr2, а также величины соотношений NAA/Cho, NAA/Cr, Cho/Cr, которые положительно коррелировали с показателями САД, нДАД, индексом времени САД и нДАД, вариабельностью САД и дДАД.

Обсуждение

Полученные результаты показывают, что СД 2-го типа, ожирение, дислипидемия, АГ связаны с развитием КН. Эти данные соответствуют ранее опубликованным результатам, подтверждающим влияние указанных параметров на формирование КН [9—11]. Поскольку остеопонтин считается одним из важных компонентов развития воспаления жировой ткани, изучалась его роль у пациентов с ожирением и СД 2-го типа. Установлено, что его патогенное влияние реализуется за счет инсулинорезистентности и неалкогольной жировой болезни печени [12]. В нашем исследовании у пациентов с КН и СД 2-го типа было зарегистрировано повышение уровня АЛТ и АСТ, что соответствует приведенным выше данным. Содержание в крови остеопонтина было выше у больных с высоким ИМТ, гипергликемией, дислипидемией, у пациентов с КН с высокой вариабельностью АД.

Известно мультимодальное действие провоспалительных цитокинов, которые могут участвовать в кальцификации сосудов и нарушении регуляции АД [13, 14]. При оценке СМАД нами была зарегистрирована значимая разница по всем показателям, при этом пациенты с СД 2-го типа относились к non-dipper, при наличии КН отмечены достоверно более высокие значения индексов времени и площади пребывания в состоянии надпорогового АД и вариабельности нСАД и нДАД, а также риск скрытой АГ. Эти данные указывают на необходимость тщательного контроля АД у пациентов с СД 2-го типа [15]. Раннее было показано снижение перфузии головного мозга у больных с КН и СД 2-го типа [16]. В нашем исследовании отмечено, что вариабельность АД оказывает наиболее значимое влияние на изменение кровотока в лобных долях и скорлупе.

У пациентов с СД 2-го типа дислипидемия снижает фракционную анизотропию при МРТ головного мозга [17]. Нами было установлено влияние среднего САД, ДАД и индекса вариабельности на целостность кортикоспинального, крючковидного, нижнего продольного трактов и дугообразного пучка. АГ может также нарушать метаболизм головного мозга, о чем свидетельствует статистически значимое снижение соотношения NAA/Cr в области базальных ганглиев [18]. Мы установили влияние вариабельности АД на показатели соотношения метаболитов в гиппокампе NAA/Cho, NAA/Cr, Cho /Cr у пациентов с СД 2-го типа и КН.

Заключение

Таким образом, у пациентов с СД 2-го типа вариабельность АД вносит весомый вклад в формирование цереброваскулярной патологии, в процессы нейровоспаления, нарушения васкуляризации головного мозга и ухудшения метаболизма гиппокампа, приводя к формированию КН. Полученные данные подчеркивают важность мониторинга больных СД 2-го типа не только гликемии, но и АД, и уровня маркеров воспаления.

Финансирование. При поддержке гранта Президента, соглашение 075-15-2020-192 от 19.03.20.

Financing. With the support of the President’s grant, agreement 075-15-2020-192 of 03/19/2020.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.