Шизофрения является эндогенным гетерогенным заболеванием с выраженной индивидуальной вариабельностью психопатологических симптомов. Для классификации и факторизации ее симптомов в настоящее время применяется подход, разделяющий симптомы заболевания на позитивные и негативные. Исследование групп пациентов с преобладанием негативных или позитивных симптомов позволило выявить специфические для каждой группы нейрокогнитивные нарушения. Наиболее детально изучена взаимосвязь когнитивных нарушений с негативной симптоматикой при шизофрении. Так, для пациентов с преобладанием негативной симптоматики характерны нарушения вербальной и невербальной памяти, зрительно-моторной координации и умственной производительности [1—4]. В связи с этими наблюдениями предполагалось, что когнитивные нарушения в большей степени характерны для пациентов с негативной симптоматикой [4].
Особый интерес представляют нарушения внимания как отражение когнитивного процесса, опосредующего более сложные познавательные функции. Мозг ограничен в своей способности обрабатывать информацию, в связи с этим основной функцией внимания является обеспечение корректного выбора релевантных сенсорных сигналов. Исследования функции внимания в группах пациентов с преобладанием позитивной или негативной симптоматики позволили получить неоднозначные результаты. Так, оценка эффективности тормозного контроля на примере решения теста Струпа показала значительное снижение способности к ингибированию нерелевантной информации в группах пациентов с преобладанием негативной и позитивной симптоматики [5]. Исследование внимания в группе с преобладанием негативной симптоматики указывает на снижение способности длительно удерживать концентрацию внимания [3, 4].
Однако в связи с тем, что понятие внимания является достаточно сложным феноменом, практически любые затруднения при решении когнитивных задач могут быть интерпретированы как свидетельство нарушения внимания.
Настоящая работа базируется на концепции сетей внимания М. Познера и П. Петерсона [6]. Согласно данной концепции, внимание включает три сети: бдительности, ориентирований и исполнительного контроля. Основная функция сети бдительности — это подготовка нервной системы и сенсорных систем, в частности, к обнаружению стимулов. По данным авторов, сеть бдительности связана с правой лобной и теменной областями, а также функцией ретикулярной формации. Сеть ориентирования связана с отбором релевантных сенсорных стимулов. Функция ориентирования связана с активностью задней теменной коры, ядрами подушки таламуса, верхними буграми четверохолмий. Функция сети исполнительного контроля (сеть решения конфликтов) связана с отбором информации, связанной с задачей и торможением нерелевантной, интерферирующей информации. Исполнительный контроль преимущественно ассоциирован с активностью зон латеральной префронтальной коры. Для оценки всех трех сетей внимания М. Познером была разработана когнитивная задача, получившая название Тест сетей внимания (Attention network test, ANT) [7].
Исследование внимания с использованием парадигмы трех сетей показало нарушение функции исполнительного контроля у пациентов с шизофренией [8]. У них наблюдалось большее общее время реакции, а также большее время реакции при наличии интерферирующих стимулов. Нарушение исполнительной сети внимания также было подтверждено в исследовании пациентов первого эпизода [9]. В то же самое время исследование функции исполнительной сети внимания у пациентов, страдающих шизофренией, с оценкой размеров эффектов, не показало значимых различий с группой нормы. При этом у лиц, страдающих шизофренией, было выявлено нарушение сети ориентирования, так как подсказки как релевантные, так и нерелевантные приводили к увеличению времени реакции [10, 11].
Таким образом, исследования поведенческих показателей сетей внимания у пациентов, страдающих шизофренией, достаточно неоднозначны. Подобная неоднозначность может быть обусловлена как гетерогенностью симптомов внутри группы пациентов, страдающих шизофренией, так и разбросом внутри поведенческих данных.
Цель настоящего исследования заключалась в оценке особенностей вызванных ответов электрической активности головного мозга при решении задач на бдительность, ориентирование и исполнительный контроль в зависимости от выраженности позитивной и негативной симптоматики среди пациентов, страдающих шизофренией.
Материал и методы
Настоящее исследование включало 25 пациентов, страдающих шизофренией. Отбор пациентов осуществлялся на базе Городской психиатрической больницы №3 им. И.И. Скворцова-Степанова (Санкт-Петербург). Всю экспериментальную группу составляли пациенты с диагнозом «параноидная шизофрения F20.0». Критериям исключения являлось наличие алкогольной и наркотической зависимости, а также эпилепсии или признаков эпилептиформной активности в картине ЭЭГ. Оценка выраженности позитивных и негативных симптомов производилась врачом-психиатром по шкале PANSS (табл. 1). На основе результатов PANSS пациенты были разделены две группы: группа с преобладанием позитивной симптоматики и группа с преобладанием негативной симптоматики. Разделение на группы осуществлялось на основе отношения композитного балла по шкалам позитивной и негативной симптоматики (Сумма баллов по шкалам позитивных симптомов/Сумма баллов по шкалам негативных симптомов), и в итоговое исследование были включены пациенты с баллом не менее 5 условных единиц, взятых по модулю. Пациенты с баллами ниже 5 единиц исключались из наблюдения, поэтому итоговый размер выборки составил 20 человек (см. табл. 1).
Таблица 1. Социально-демографическая и клиническая характеристики групп пациентов, страдающих шизофренией
| Характеристика | Группа с преобладанием позитивных симптомов, n=10 | Группа с преобладанием негативных симптомов, n=10 |
| Возраст, лет | 34,5 | 36,7 |
| Пол | М=8, Ж=2 | М=7, Ж=3 |
| Длительность заболевания, годы | 8 | 9 |
| Средний суммарный бал по шкале позитивных симптомов PANSS | 33.2 | 21.3 |
| Средний суммарный бал по шкал негативных симптомов PANSS | 19.6 | 33.5 |
| Позитивная симптоматика (средние баллы по пунктам шкалы позитивных симптомов PANSS): | ||
| Бред | 6 | 4 |
| Расстройства мышления | 6 | 5 |
| Галлюцинации | 5 | 2 |
| Гиперактивность | 5 | 2 |
| Идеи величия | 3 | 2 |
| Подозрительность, идеи преследования | 4 | 3 |
| Враждебность | 4 | 3 |
| Негативная симптоматика (средние баллы по пунктам негативной шкалы PANSS): | ||
| Притупленный аффект | 3 | 5 |
| Эмоциональная отгороженность | 3 | 6 |
| Трудности в общении (малоконтактность, некоммуникабельность) | 3 | 5 |
| Пассивно-апатическая социальная отгороженность | 3 | 5 |
| Нарушение абстрактного мышления | 3 | 5 |
| Нарушение спонтанности и плавности речи | 3 | 6 |
| Стереотипное мышление | 3 | 5 |
Оценка функций внимания осуществлялась с помощью теста сетей внимания М. Познера [6]. Экспозиция стимулов и сбор поведенческих данных осуществлись с помощью программы PEBL: The Psychology Experiment Building Language. Задача состояла в определении направления центральной стрелки, реакции испытуемых собирались с помощью нажатия клавиш Left-Shift и Right-Shift в зависимости от направления стрелки. Эксперимент включал предъявление различных типов стимулов с различными типами подсказок, предъявляемых непосредственно перед стимулом. Последовательность стимулов в эксперименте представлена на рис. 1.
Рис. 1. Типы используемых стимулов и подсказок в Тесте сетей внимания.
а — типы подсказок; б — типы стимулов; в — последовательность событий в эксперименте.
Оценка эффективности сети бдительности производилась за счет разницы между средним временем реакции при отсутствии подсказки и при двойной подсказке (см. рис. 1, а). Фазический эффект внимания оценивался при реакции на стимул с предварительной центральной подсказкой. Эффективность сети ориентирования оценивалась с помощью условия предъявления стимулов с пространственной подсказкой, которая указывала конкретное местоположение последующего стимула. Эффективность сети ориентирования оценивалась как разница между средним временем реакции при предъявлении центральной и пространственной подсказки (см. рис. 1, а). Оценка сети исполнительного контроля оценивалась с помощью конгруэнтных и неконгруэнтных стимулов при отсутствии подсказок. Количественная оценка рассчитывалась как разница времени реакции при предъявлении конгруэнтного и неконгруэнтного стимула (см. рис. 1, б).
Регистрация вызванных потенциалов осуществлялась с помощью усилителя NVX-36, электроды устанавливались по системе 10-20 (F3, Fz, F4, T3, C3, Cz, C4, T4, T5, P3, Pz, P4, T6, O1, O2). Индифферентные электроды располагались на мочках ушей билатерально. Предподготовка, фильтрация и усреднение данных осуществлялась с помощью библиотеки MNE-Python. Фильтрация полученных данных осуществлялась с применением фильтра низких частот 70 Гц, высоких — 0,16 Гц, использовался режекторный фильтр 50 Гц. Удаление артефактов, связанных с паттернами движений глаз, осуществлялось с помощью метода независимых компонент. Затем данные были разделены на сегменты, включая временной период предъявления подсказки (80—250 мск), период целевого стимула (60—1200 мск). Для исследования функции бдительности использовался потенциал N100 при реакции на нейтральный стимул без подсказок. Для оценки функции ориентирования также использовался потенциал N100 в момент предъявления центральных и пространственных подсказок, а также при реакции на появление нейтрального стимула после центральных и пространственных подсказок. Функция исполнительного контроля оценивалась на основе расчета потенциала P300 при предъявлении конгруэнтного и неконгруэнтного стимулов. Потенциал N100 для различных подсказок определялся как отрицательное отклонение во временном промежутке между 80 и 250 миллисекундами после предъявления подсказки. Амплитуда определялась как разница между пиком N100 и предыдущим положительным пиком. Потенциал P300 определялся как максимальная амплитуда сигнала в интервале 250—500 миллисекунд после предъявления целевого стимула.
Статистический анализ данных осуществлялся применением многофакторного дисперсионного анализа, post hoc анализ осуществлялся с помощью теста Тьюки, размер эффекта рассчитывался с помощью квадрата eta (h2p).
Результаты
Анализ поведенческих данных
Анализ поведенческих данных позволил установить значимое взаимодействие между тремя факторами: Группа*Тип стимула*Тип подсказки (F6,636=2,056, p=0,05).
Сеть бдительности описывается как время реакции при отсутствии внешних ориентирующих подсказок. В группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики время реакции значимо меньше, чем в группе с преобладанием негативной симптоматики (p≤0,001) (табл. 2). Внимание как способность к ориентированию описывается временем реакции при предъявлении центральной и пространственной подсказки. Анализ сети ориентирования показал значимый эффект взаимодействия группы и типов подсказок (F1,172=70,248, p≤0,001). Уровень значимости указывает на отсутствие различий между группами во времени реакции на центральную (p=0,963) и пространственную (p=0,167) подсказку.
Таблица 2. Описательные статистики времени реакции при различных экспериментальных условиях в группах пациентов с преобладанием позитивной и негативной симптоматики
| Тип подсказки | Тип стимула | ||
| нейтральный | конгруэнтный | неконгруэнтный | |
| Пациенты с преобладанием позитивной симптоматики: | |||
| Отсутствует | 701,4 (sd=82,5) | 765 (sd=57,8) | 789 (sd=121,9) |
| Центральная | 645,1 (sd=67) | 670 (sd=98) | 815 (sd=124) |
| Двойная | 656 (sd=96,6) | 618 (sd=51) | 710 (sd=94,5) |
| Пространственная | 700 (sd=77,5) | 700 (sd=107,2) | 711 (sd=100,3) |
| Пациенты с преобладанием негативной симптоматики: | |||
| Отсутствует | 858,5 (sd=71,1) | 885 (sd=81,2) | 981 (sd=70,3) |
| Центральная | 795,4 (sd=64,6) | 873 (sd=94) | 873 (sd=85,5) |
| Двойная | 826 (sd=91,3) | 691 (sd=107,7) | 844 (sd=78,3) |
| Пространственная | 731 (sd=105,3) | 797 (sd=90,5) | 843 (sd=65,8) |
Анализ эффективности сети исполнительного контроля показывает значимый эффект группы (F1,232=106,077, p≤0,001) на время реакции. Так, группа пациентов реагирует как на конгруэнтные (p≤0,001), так и на неконгруэнтные стимулы (p≤0,001) быстрее, чем группа пациентов с преобладанием негативной симптоматики (см. табл. 2). В то же самое время разница между реакцией на конгруэнтный и неконгруэнтный стимул более выражена в группе с преобладанием негативной симптоматики (p=0,013).
Анализ паттернов вызванных ответов
Дисперсионный анализ латентностей потенциалов N100 в группе пациентов с негативной и позитивной симптоматикой при предъявлении различных подсказок позволил установить значимый эффект типа симптоматики (F1,36=16,706, p=0,002, h2p=0,32). Последующий post hoc-тест показал значимые различия между пациентами с преобладанием позитивной негативной симптоматики при предъявлении пространственных подсказок (p=0,016). Так, вызванный ответ у пациентов с негативной симптоматикой развивается значимо позднее, чем у пациентов с позитивной симптоматикой (рис. 2).
Рис. 2. Усредненный график потенциала N100 при экспозиции различных типов подсказок в группах пациентов с преобладанием позитивной и негативной симптоматики (отведение Cz).
Здесь и на рис. 3 и 4: фрагмент а - пациенты с преобладанием позитивной симптоматики; фрагмент б - пациенты с преобладанием негативной симптоматики.
Анализ амплитуд потенциала N100 при восприятии различных типов подсказок показал значимый эффект взаимодействия типа подсказки и выраженности позитивной симптоматики (F1,36=10,658, p=0,002, h2p=0,72), а также типа симптоматики (F1,36=119,466, p≤0,000) на амплитуду исследуемого потенциала. Амплитуда на центральную (p=0,014) подсказку значимо выше в группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики (см. рис. 2). При этом у пациентов с преобладанием позитивной симптоматики амплитуда на центральную подсказку выше, чем на пространственную (p=0,049). В группе пациентов с преобладанием негативной симптоматики реакции на пространственную и центральную подсказки значимо не отличаются (p=0,228).
Анализ латентности потенциалов N100 при реакции на значимый стимул показал влияние типа симптоматики на время возникновения вызванного ответа (F1,54=141,20, p≤0,001, h2p=0,09). Выявлены значимо большая латентность возникновения вызванного ответа при реакции на стимул с предшествующей центральной (p≤0,001) и пространственной (p≤0,001) подсказкой в группе пациентов с преобладанием негативной симптоматики. Анализ амплитуды вызванных ответов позволил установить значимый эффект взаимодействия типа подсказки и типа симптоматики (F2,54=141,20, p≤0,001, h2p=0,25) (рис. 3).
Рис. 3. Усредненный график потенциала N100 при реакции на целевой стимул после предъявления различных типов подсказок в группах пациентов с преобладанием позитивной и негативной симптоматики (отведение Cz).
Амплитуда при реакции на стимулы с центральной (p=0,002) и пространственной (p≤0,001) подсказкой значимо выше в группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики. Различий между амплитудами вызванных потенциалов при отсутствии подсказок как и при предъявлении центральной или пространственной подсказок в группе пациентов с преобладанием негативной симптоматики не выявлено.
В группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики различия в амплитуде вызванного ответа при экспозиции центральной или пространственной подсказок не выявлено, однако присутствуют значимые различия между амплитудой при реакции в условии отсутствия подсказки и при предъявлении центральных и пространственных подсказок. Так, амплитуда вызванного ответа при отсутствии ориентирующих подсказок ниже. Нейрофизиологические особенности реакций на конгруэнтные и неконгруэнтные стимулы осуществлялись с помощь потенциала P300 (рис. 4).
Рис. 4. Усредненный график потенциала P300 при экспозиции различных типов подсказок в группах пациентов с преобладанием позитивной и негативной симптоматики (отведение Fz).
Выявлен значимый эффект выраженности позитивной и негативной симптоматики на латентность потенциала P300. Анализ амплитуды вызванных ответов показал значимый эффект взаимодействия типа стимула и типа симптоматики (F2,54=10,09, p≤0,001, h2p=0,08). Установлен значимый эффект типа симптоматики на амплитуду вызванного ответа P300 (F1,54=4,57, p=0,01, h2p=0,78). У пациентов с преобладанием негативной симптоматики вызванный ответ возникает позже вне зависимости от конгруэнтности стимула. Сравнительный анализ не позволил выявить значимых различий в группах с преобладанием негативной и позитивной симптоматики при реакции на конгруэнтный стимул (p=0,153) и нейтральный стимул (p=0,681). Однако выявлены значимые различия в амплитуде потенциала P300 при реакции на неконгруэнтный стимул. Так, амплитуда вызванного ответа в группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики при экспозиции неконгруэнтного стимула выше, чем в группе пациентов с негативной симптоматикой (p≤0,001). При этом ответ на неконгруэнтный стимул также значимо выше, чем при конгруэнтном стимуле (p=0,034), чего не наблюдается в группе пациентов с преобладанием негативной симптоматики (см. рис. 4).
Обсуждение
Гетерогенность группы пациентов, страдающих шизофренией, представляет серьезную проблему как в аспекте диагностики, так и в аспекте терапии данной группы. Уточнение клинической картины с помощью различения позитивных и негативных симптомов позволяет предсказать и понять функциональные особенности пациентов и реакцию на медикаменты. В настоящее время предпринимаются попытки описать паттерны нейрокогнитивных особенностей пациентов с позитивной и негативной симптоматикой [4, 5, 12]. При этом подавляющее большинство исследований сосредоточено на описании пациентов с негативной симптоматикой, поскольку именно для этой группы пациентов характерен широкий спектр когнитивных нарушений. Однако исследования преимущественно сосредоточены на изучении зрительной и вербальной кратковременной памяти, а также исполнительных функций. При этом в ряде исследований отмечается дефицит внимания, характерный для группы пациентов с шизофренией в целом, проявляющийся в общем снижении умственной работоспособности, а также нарушении сенсорной фильтрации.
В настоящем исследовании были установлены специфические нарушения внимания, характерные для групп пациентов с позитивной и негативной симптоматикой. Так, исследование амплитуды вызванных потенциалов N100 при предъявлении различных типов подсказок показывает, что ориентировочная реакция в группе пациентов с преобладанием позитивных симптомов возникает значимо интенсивнее, чем в группе пациентов с негативной симптоматикой, что также подтверждается данным о времени реакции исследуемых групп. Амплитуда потенциала N100 модулируется восходящими подкорковыми центрами, регулирующими внимание и в норме, минимальная амплитуда наблюдается при предъявлении центральной подсказки и максимальная — при предъявлении пространственной подсказки, поскольку именно пространственная подсказка указывает место положения цели [5, 13]. Отсутствие различий в амплитуде при предъявлении центральной и пространственной подсказки, а также значительная латентность возникновения потенциала указывают на нарушение в возникновении ориентировочного эффекта в группе пациентов с преобладанием негативной симптоматики. Представляет интерес, что анализ времени реакции, описывающий функцию ориентирования, не выявил значимых различий между исследуемыми группами.
Различия в амплитуде и латентности потенциалов N100 при отсутствии подсказки указывают на то, что функция бдительности также более развита в группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики. В ряде исследований отмечалось, что редукция амплитуды N100, в особенности при выполнении слуховых задач, является характерным признаком пациентов с шизофренией и отражает дефицит механизмов, участвующих в первичной сенсорной обработке и раннем селективном внимании. Настоящее исследование позволило детализировать и установить, что подобная редукция амплитуды в большей мере характерна для пациентов с преобладанием негативной симптоматики [2, 14].
Для оценки функции исполнительного контроля и способности к решению когнитивных конфликтов использовался потенциал P300. Компонент P300 отражает скорость обновления ментальной репрезентации стимула в нервной системе. Анализ потенциалов P300 при предъявлении конгруэнтного и неконгруэнтного стимула позволил установить более низкую амплитуду в группе пациентов с преобладанием негативной симптоматики. При этом отсутствует характерный для группы нормы фланкерный эффект, который проявляется в более выраженной реакции на конгруэнтный стимул [10, 15]. При этом амплитуда на все типы стимулов в группе с преобладанием негативной симптоматики значимо ниже, чем в группе пациентов с положительной симптоматикой. Искаженный фланкерный эффект также наблюдается в группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики, где более выраженная амплитуда потенциала P300 наблюдается при предъявлении неконгруэнтного стимула. Подобный характер вызванных ответов указывает на нарушение в функции решения когнитивных конфликтов в обеих группах, однако механизмы, обусловливающие их, и феноменология различаются. Так, снижение амплитуды и поздняя латентность потенциала P300 в группе пациентов с преобладанием негативной симптоматики, вероятно, обусловлена снижением функции бдительности и селективности (ориентирования) внимания. Подобные нарушения могут быть ассоциированы с дисфункцией восходящих систем внимания, ассоциированных с ретикуло-таламической активирующей системой, на что также указывает снижение амплитуды потенциалов N100 при решении задач на бдительность и ориентирование [6, 13, 16].
Повышенный ответ потенциала P300 на неконгруэнтные стимулы у пациентов с преобладанием позитивной симптоматики ассоциирован с нарушением функции ингибирования нерелевантных стимулов и реакций, а также функции управления вниманием, которое в данном случае управляется внешними дистракторами, а не внутренним пониманием целей задачи. Данный факт может объяснять характерные для пациентов с преобладанием позитивной симптоматики нарушения мышления, а именно нарушения системности и последовательности.
Заключение
Таким образом, установленные электрофизиологические особенности решения Теста сетей внимания у больных шизофренией с преобладанием позитивной и негативной симптоматики позволяют заключить, что в основе нарушений внимания лежат различные механизмы. Так, основой нарушении внимания у пациентов с преобладанием негативной симптоматики является снижение восходящих активирующих влияний, что проявляется снижением уровня бдительности и реакции возбуждения в ответ на ориентировочные стимулы. Наряду с этим наблюдаемые особенности вызванных ответов в группе пациентов с преобладанием позитивной симптоматики в большей мере связаны с корковыми системами внимания, которые реализуют тормозную функцию, обеспечивающую релевантный отбор стимулов в связи с текущими целями, а не только внешними особенностями стимулов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.