Современные методы прогноза терапевтического ответа у пациентов с депрессивными расстройствами

Депрессия является самым распространенным психическим расстройством во всем мире [1]. Согласно данным популяционных исследований, проведенных в разных странах, распространенность депрессивных расстройств среди населения во всем мире составляет 17% [2, 3], при этом количество таких пациентов с каждым годом увеличивается [1]. Депрессивное расстройство может возникнуть в любой период жизни из-за различных причинных факторов, независимо от индивидуальных характеристик, таких как возраст, происхождение и пол [4]. Депрессия — это распространенное нарушение психического здоровья, которое существенно снижает качество жизни человека, сопровождается тяжелыми симптомами, отрицательно влияющими на мысли, чувства и интерес к повседневной деятельности [2, 4]. Клинический диагноз депрессии требует, чтобы симптомы сохранялись ежедневно в течение как минимум 2 недель [5]. Депрессивные расстройства являются достаточно устойчивыми к терапии, согласно клиническим данным до 60% пациентов дают неудовлетворительный ответ на психофармакотерапию (нон-респонденты) [6]. Текущие руководства и исследования характеризуют нон-респондентов как пациентов, которые имеют неадекватную реакцию на прием двух или более антидепрессантов из разных классов в течение 4 недель [6—8]. Тем не менее в некоторых случаях такое длительное ожидание терапевтического ответа может привести к неблагоприятным последствиям в виде ухудшения симптомов у пациента, суицидальных попыток, самостоятельного приема лекарственных препаратов без назначения врача, а также употребления алкоголя и других психоактивных веществ и т.д. Таким образом, существует потребность в разработке прогностических методик терапевтической резистентности у пациентов с депрессивными расстройствами, которые можно было бы применять еще до начала приема того или иного антидепрессанта. Это позволило бы заблаговременно определить и скорректировать наиболее оптимальную тактику терапии, не дожидаясь окончания длительного курса лечения.

Причины терапевтически устойчивой депрессии различны и, вероятно, связаны с индивидуальными биологическими особенностями. Многие исследователи изучают различные факторы, которые приводят к неадекватной реакции на определенные антидепрессанты, но на сегодняшний день единой точки зрения не существует. Выделяют некоторые факторы риска, которые могут привести к резистентной депрессии, включающие тяжесть депрессии у пациента, наличие сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, опухоли, хроническая боль и ишемическая болезнь сердца [9, 10]. Устойчивая к терапии депрессия и депрессия, отвечающая на лечение антидепрессантами, включают один и тот же широкий спектр клинических симптомов, однако отличительные черты пациентов, у которых определяется та или иная форма депрессии, еще предстоит прояснить. Эту задачу может решить разработка новых подходов в диагностике депрессивных расстройств. Одним из таких подходов является поиск объективных клинических, генетических, биохимических и нейрофизиологических параметров, на основе которых можно было бы спрогнозировать качество индивидуального терапевтического ответа пациента на стандартную синдромально обусловленную фармакотерапию еще до начала ее курса.

Таким образом, цель данного обзора — обобщить современные методы, используемые для прогноза терапевтического ответа у пациентов с депрессивными расстройствами.

Существуют убедительные данные обратной связи между длительностью депрессивного эпизода и ответом на терапию, что подчеркивает важность раннего начала лечения при депрессии. В частности, ряд исследований показывает, что короткий период отсутствия психофармакотерапии депрессивного расстройства является прогностическим фактором, указывающим на лучший исход [11—14], однако не все исследования обнаружили такую связь [15]. Еще одна важная клиническая переменная — время ответа на антидепрессанты. Например, недавний метаанализ показал, что раннее улучшение клинических симптомов положительно коррелировало с исходом в 15 из 16 исследований [16]. В другом исследовании было показало, что раннее восстановление трудоспособности является значимым положительным предиктором положительного ответа на терапию [17].

Влияние социально-демографических факторов, таких как биологический возраст, возраст начала депрессивного расстройства, пол и количество предыдущих эпизодов, на результат терапии было проанализировано рядом авторов [18, 19]. Одно исследование показало, что у женщин вероятность положительного ответа на терапию выше, чем у мужчин [20], однако это не было подтверждено в другом исследовании [19]. В других исследованиях было установлено, что стресс и высокий уровень тревожности могут являться предикторами терапевтической резистентности депрессии [21]. Показано, что высокий уровень стресса существенно влияет на терапевтический ответ у пациентов с депрессивными расстройствами, склонных к уязвимым состояниям, например, с высоким уровнем невротизма [22]. В недавнем исследовании с применением метаанализа было выявлено, что жестокое обращение в детстве с пациентами было связано с повышенным риском развития стойких (резистентных) депрессивных эпизодов, а также с отсутствием ответа во время лечения [23]. По данным другого метаанализа жестокое обращение в детстве (эмоциональное, физическое или сексуальное жестокое обращение или пренебрежение) является предрасполагающим фактором риска развития тяжелой и устойчивой к лечению депрессии [24]. Исследование Европейской «Группы по изучению устойчивой депрессии» (GSRD) показало, что возраст пациента и возраст начала терапии, промежуток времени между первым и последним эпизодом (т.е. продолжительность заболевания), суицидальность и уровень образования значимо коррелировали с терапевтическим исходом [25]. Ряд авторов предположили, что нарушение некоторых когнитивных функций (память, внимание и др.) может также влиять на терапевтический ответ. Учитывая, что когнитивный дефицит в различной степени тяжести выявляется у пациентов с депрессивными расстройствами [26, 27], необходимо учитывать этот фактор при выборе терапии.

Было обнаружено, что сопутствующие (коморбидные) психические заболевания влияют на терапевтический исход у пациентов с депрессией [28, 29]. Получены результаты, что наличие коморбидного тревожного расстройства связано с худшим ответом на терапию антидепрессантами первой линии — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также на лечение антидепрессантами второй линии [30]. Сообщалось об отсутствии терапевтического ответа у депрессивных пациентов с коморбидными расстройствами, связанными с употреблением наркотиков или алкоголя, посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) и «двойной депрессией» (депрессия и дистимия) [31]. В одном исследовании было выявлено, что клинически диагностированное расстройство личности у пациентов с депрессией было связано с отрицательными результатами терапии (в отношении ремиссии и депрессивных симптомов) [32]. Более того, метааналитические исследования показывают, что коморбидное расстройство личности увеличивает вероятность отсутствия терапевтического ответа у пациентов с депрессивными расстройствами [33, 34]. Депрессия и некоторые соматические заболевания, например, сердечно-сосудистые, по-видимому, также оказывают влияние на исход заболевания [35], однако эти патофизиологические связи сложны и требуют дальнейшего изучения. Было показано, что ряд сопутствующих заболеваний значительно влияет на исход терапии при депрессии, особенно у пожилых пациентов [36]. Также была отмечена связь между депрессией и хроническим болевым синдромом. Депрессивные пациенты, жалующиеся на хронические боли, имели более длительные депрессивные эпизоды, отсроченную ремиссию [37] и повышенный риск суицидальной активности [38].

Объединив многочисленные клинические данные, О.В. Петрунько и И.М. Михалевич в 2017 г. предложили способ математического прогнозирования развития терапевтического ответа на современную терапию депрессивного расстройства [39]. Данная математическая модель прогнозирования терапевтического ответа включала такие факторы, как наследственная отягощенность аффективными расстройствами, наличие сопутствующей сосудистой патологии головного мозга, преморбидный тип личности, длительность периода допсихиатрического наблюдения с момента появления аффективных нарушений, хроническое течение депрессивного расстройства, неполная ремиссия с резидуальной тревожно-депрессивной симптоматикой, предшествующая текущему эпизоду (в случае рекуррентного течения), пролонгированные психотравмирующие ситуации, резистентность к ранее проводимой адекватной психофармакотерапии. Точность этой модели составила 86,3%.

Тем не менее других прогностических моделей (на основе клинических данных) терапевтического ответа у пациентов с депрессивными расстройствами с относительно высокой точностью нами обнаружено не было. Таким образом, эту проблему можно решить с помощью поиска объективных биомаркеров, которые в настоящее время приобретают все большую популярность в психиатрии.

Исследования генов-кандидатов эффективности терапии антидепрессантами выявили значимый вклад отдельных полиморфизмов. Однако ряд исследований показал, что генетические полиморфизмы объясняли лишь небольшую часть индивидуальных различий в ответе на антидепрессанты [40, 41]. Рассмотрение большого количества генов-кандидатов выходит за рамки данной рукописи, здесь мы выделим только несколько репрезентативных генов.

В литературе встречаются некоторые модели, которые с достаточно высокой точностью предсказывали вероятную эффективность терапии антидепрессантами. В исследовании R. Iniesta и соавт. [42] использовали комбинацию генетических, демографических и клинических параметров у пациентов с депрессивным расстройством. В результате была построена прогностическая модель, включающая 17 переменных (в том числе 11 генетических маркеров). Данная модель предсказывала наличие/отсутствие ответа на антидепрессанты первой линии из группы СИОЗС с 0,8 AUC (p<0,001). При этом чувствительность данной модели составила 0,71, специфичность 0,77. В исследовании E. Lin и соавт. [43] выявлено 10 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые были связаны с терапевтическим ответом на СИОЗС. Результаты анализа показали, что данная модель имела AUC = 0,82, чувствительность = 0,75, специфичность = 0,69. В исследовании H. Zhang и соавт. [44] выделены четыре полиморфизма генов CREB1 (rs2551645, rs4675690) и BDNF (rs10835210, rs7124442), которые были задействованы в прогностических моделях ответа на терапию СИОЗС. Кроме того был выявлен ряд мутаций однонуклеотидных полиморфизмов (tagSNP), который в комбинации с вышеуказанными генами увеличивал точность прогностической модели до 87,5%. Тем не менее эти прогностические модели содержат сравнительно большое количество генетических полиморфизмов, что значительно осложняет применение их на практике.

В связи с этим большей актуальностью здесь обладает поиск и выявление единичных генов-кандидатов эффективности терапии депрессивных расстройств. A. Kautzky и соавт. [45] показали, что регуляторные белки, такие как ZNF804A и CREB1, а также молекула клеточной адгезии CHL1 были связаны с результатами ответа на лечение антидепрессантами из разных групп. Другой перспективный ген-кандидат — это связывающий белок FK5065 (FKBP5), который, как было обнаружено, улучшает влияние стандартных методов терапии антидепрессантами. Известно, что FKBP5 влияет на реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, реакцию на лечение и эпигенетические механизмы ответа на стрессоры окружающей среды [46]. Еще одно актуальное направление исследований — лекарственные взаимодействия с изоформами генов цитохрома P450 (CYP450), которые могут объяснять недостаточное количество фармакологического препарата, достигающего головного мозга, или, наоборот, определять его чрезмерно высокие значения в плазме крови [47]. Ряд исследователей показали, что носители короткого (s)-аллеля 5-HTTLPR (5-HT transporter gene promoter polymorphism) относительно плохо отвечают на СИОЗС [48]. Триптофан гидроксилаза, в частности, изофермент-1 (ТРН-1), представляет собой лимитирующий энзим в биосинтезе серотонина. Фармакогенетическая значимость SNP-полиморфизма в структуре гена TPH-1 с вариантами А/Ц в 218 положении оценивалась в ряде исследований. Обнаружено, что пациенты с депрессией, имеющие гомозиготный гаплотип Ц/Ц, лучше отвечают на лечение флувоксамином или пароксетином [49].

Таким образом, исследования, которые фокусируются на фармакогеномике в группах пациентов с депрессивными расстройствами, являются достаточно перспективными направлениями, которые могут пролить свет на различные аспекты ответа на терапию антидепрессантами, а также дать дополнительную информацию о генетических предикторах терапевтического ответа.

Перспективными биомаркерами прогноза терапевтического ответа на СИОЗС могут быть параметры электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Это связано в первую очередь с относительно небольшой стоимостью ЭЭГ-исследования, неинвазивностью и безопасностью, что позволяет широко применять данную методику в клинической практике. Так, например, в недавнем исследовании А.Ф. Изнак и соавт. [50] смогли по данным исходной ЭЭГ определить индивидуальный количественный прогноз терапевтического ответа пациентов с депрессивными расстройствами. Авторы смогли выявить ЭЭГ-предикторы терапевтического ответа, которые включали значения спектральной мощности высокочастотных поддиапазонов ЭЭГ β₁ (13—20 Гц) и β₂ (20—30 Гц) ритмов в отдельных локусах коры головного мозга. Полученная модель описывала около 75% дисперсий значений суммы баллов по шкале депрессии Гамильтона (HDRS—17) после курса терапии. В исследовании M.J. Schiller [51] изучались различия частотных диапазонов ЭЭГ между респондентами и пациентами, не отвечающими на терапию СИОЗС, а также антидепрессантами двойного действия (СИОЗСН). Было обнаружено, что прогностическая модель, основанная на медиане альфа-активности (8—13 Гц), показала высокую специфичность в 92,3%, однако чувствительность оказалась достаточно низкой — 50%. Также в этом исследовании был разработан индекс прогноза ответа на терапию антидепрессантами, который включает изменения показателей тета (4—7 Гц) — и альфа-спектральной мощности в префронтальной коре головного мозга перед началом терапии и после 1 недели терапии. Точность этого индекса составила около 0,74, чувствительность — 0,58, специфичность — 0,91. N.W. Bailey и соавт. [52] использовали параметры ЭЭГ-ритмов, пытаясь выявить респондентов среди пациентов с депрессивными расстройствами. Так, 42 пациента с депрессивным расстройством прошли тестирование ЭЭГ на 1-й неделе и в конце 5—8-й недели терапии СИОЗС. Было проанализировано 54 параметра ЭЭГ для разработки прогностической модели. Используя полученную модель, можно было выявить респондентов со средней чувствительностью 0,84 и средней специфичностью 0,89. Однако исследование было ограничено относительно малой выборкой пациентов — 50 человек, из которых 12 — респонденты. W. Mumtaz и соавт. [53] также разработали прогностическую модель ответа на антидепрессанты, используя параметры ЭЭГ. Так, 34 пациента с диагнозом «депрессивное расстройство» получали базовую терапию СИОЗС в течение 6 недель. Было обнаружено, что 17 субъектов ответили на лечение на основании улучшения клинических симптомов по шкале депрессии Бека (BDI >50%). Авторы использовали анализ вейвлет-преобразования для разработки матрицы данных ЭЭГ. Размерность этой матрицы была уменьшена с помощью выбора признаков на основе ранга. В результате была разработана модель логистической регрессии, которая затем была проверена на тестирующей выборке. Было установлено, что фронтальные дельта- и тета-ритмы являлись наиболее точными предикторами ответа. Чувствительность модели составила 0,95±4,3 при специфичности 0,80±8,8.

Тем не менее проанализированные нами исследования были неоднородными по степени устойчивости к терапии у пациентов с депрессией, критериям включения/исключения, методологии ЭЭГ и характеристикам ЭЭГ. Кроме того, исследования, как правило, это небольшие по объему выборки. Однако приведенные результаты, с одной стороны, подтверждают возможность построения математических моделей терапевтического ответа на основе индивидуальных параметров ЭЭГ, с другой стороны, использование данной методики позволит уточнить нейрофизиологические механизмы депрессивных расстройств.

Компоненты крови являются наиболее широко изучаемыми параметрами для оценки фармакодинамики при различных заболеваниях, в том числе и при психических расстройствах. Доступность биоматериала, а также современное оснащение химических лабораторий позволяет выявлять широкий спектр компонентов крови (сыворотки или плазмы) в качестве возможных прогностических маркеров ответа на антидепрессанты. В настоящее время широко признано, что депрессия является провоспалительным состоянием [54], и в ряде современных исследований изучался иммунный статус в зависимости от ответа на антидепрессанты. В исследовании R. Uher и соавт. [55] было показано, что уровень С-реактивного белка (СРБ) позволяет спрогнозировать ответ на антидепрессант. Пациенты с низким уровнем СРБ до начала лечения были значительно более восприимчивы к эсциталопраму, тогда как пациенты с высоким уровнем СРБ были значительно более чувствительны к нортриптилину. В выборке из 76 пациентов с депрессией было обнаружено, что исходные уровни нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) статистически значимо коррелировали с улучшением клинической симптоматики в ответ на терапию [56]. В другом исследовании было обнаружено, что ранние изменения уровней BDNF на прием антидепрессанта предсказывают положительный ответ на терапию [57]. Согласно данным этого исследования пороговым значением для прогнозирования терапевтического ответа было увеличение BDNF в плазме на 338 пг/мл или 126% соответственно, между исходным уровнем до начала терапии и на 7 день терапии. Д.Г. Покровским [58] был предложен способ выявления у больных биполярными аффективными расстройствами и рекуррентными депрессивными расстройствами резистентности к терапии антидепрессантами. Терапевтически резистентные депрессии прогнозируют при показателе выраженности депрессивной симптоматики 20,9±2,2 балла (по HDRS—17), значении показателей фосфатидилэтаноламинов 30,2±1,3%, сфингомиелинов 28,6±2,4% и фосфатидилхолинов 28,1±1,9% и наличии моноцитоза и лимфоцитоза более 5 и 25% соответственно. В 2013 г. T.R. Powell и соавт. [59] в своем исследовании показали значительно повышенную исходную экспрессию фактора некроза опухоли (TNF) у лиц, не ответивших на эсциталопрам (n=21), по сравнению с респондентами (n=25). В том же году A. Cattaneo и соавт. [60] обнаружили более высокие исходные уровни интерлейкина-1 бета (IL1β), фактора ингибирования макрофагов (MIF) и TNF у пациентов, не отвечающих на антидепрессанты (эсциталопрам или нортриптилин), по сравнению с респондентами, при этом три экспрессии цитокинов вместе взятые объясняли 46% дисперсии ответа на лечение. J.P. Guilloux и соавт. [61] предсказали отсутствие ремиссии после лечения эсциталопрамом у пациентов с депрессивными расстройствами с точностью 79,4%, используя модель из 13 маркеров иммунной системы. В 2016 году A. Cattaneo и соавт. [62] сообщили, что абсолютные значения IL1β и MIF вместе могут предсказывать нечувствительность к эсциталопраму или нортриптилину более чем в 90% случаев у пациентов с депрессией.

В совокупности вышеупомянутые данные приводят к мнению, что существует необходимость в дальнейшем изучении этих биомаркеров в группах пациентов большего объема. Вместе с тем исследования биохимических маркеров крови являются достаточно перспективными в плане поиска предикторов терапевтического ответа на антидепрессанты.

Современный уровень развития лабораторных и инструментальных методов исследования дает возможность использования полученных результатов в практической деятельности психиатрических учреждений для разработки прогностических моделей ответа на психофармакотерапию, а также создания индивидуализированной лечебной тактики ведения пациентов с депрессивными расстройствами. Нет сомнения в том, что дальнейшее накопление фактического материала увеличит значимость и прогностическую ценность биологических маркеров в терапии депрессивных расстройств.

Исследование проведено в рамках выполнения государственного задания тема №0550-2019-0007 (номер госрегистрации АААА-А19-119020690013-2).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.