Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Голимбет В.Е.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Клюшник Т.П.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Молекулярно-генетический и иммунологический аспекты формирования психопатологических симптомов при шизофрении

Авторы:

Голимбет В.Е., Клюшник Т.П.

Подробнее об авторах

Просмотров: 803

Загрузок: 37


Как цитировать:

Голимбет В.Е., Клюшник Т.П. Молекулярно-генетический и иммунологический аспекты формирования психопатологических симптомов при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(10):66‑71.
Golimbet VE, Klyushnik TP. Molecular-genetic and immunological aspects of the formation of psychopathological symptoms in schizophrenia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(10):66‑71. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212210166

Рекомендуем статьи по данной теме:
Па­то­ге­не­ти­чес­кие под­хо­ды к те­ра­пии на­ру­ше­ний сна у ко­мор­бид­ных па­ци­ен­тов. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(11):11-16
Кле­точ­ные и над­кле­точ­ные мо­де­ли в изу­че­нии мо­ле­ку­ляр­ных ме­ха­низ­мов, ас­со­ци­иро­ван­ных с ши­зоф­ре­ни­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(11):46-50
Ней­ро­фи­зи­оло­ги­чес­кая диф­фе­рен­ци­ация расстройств лич­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(11):124-130
Осо­бен­нос­ти вза­имо­действия мик­рог­лии и оли­го­ден­дро­ци­тов в бе­лом ве­щес­тве при неп­ре­рыв­но­те­ку­щей ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(12):128-137
Цин­на­ба­ри­но­вая кис­ло­та как по­тен­ци­аль­ный прог­нос­ти­чес­кий мар­кер ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(12):138-142
Ва­ри­ан­ты ког­ни­тив­но­го раз­ви­тия при раз­лич­ных фор­мах ши­зоф­ре­нии у де­тей и под­рос­тков. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2014;(12):42-47
Биоло­ги­чес­кие по­вяз­ки на ос­но­ве кол­ла­ге­на в ле­че­нии хро­ни­чес­ких ран при син­дро­ме ди­абе­ти­чес­кой сто­пы. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2022;(12):109-116
Эф­фек­тив­ность аль­фа-глу­та­мил-трип­то­фа­на в ку­пи­ро­ва­нии вос­па­ле­ния у боль­ных хро­ни­чес­ким ат­ро­фи­чес­ким гас­три­том, ас­со­ци­иро­ван­ным с Heli­cobacter pylori. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2022;(4):15-21
Теоре­ти­чес­кие ос­но­вы и те­ра­пев­ти­чес­кий по­тен­ци­ал мо­ду­ля­ции мик­ро­би­оты ки­шеч­ни­ка при ос­трой де­ком­пен­са­ции цир­ро­за пе­че­ни. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2022;(4):65-76
Сек­ре­тор­ная ак­тив­ность ме­зен­хи­маль­ных кле­ток эпи­кар­да и жи­ро­вой тка­ни в ус­ло­ви­ях про­вос­па­ли­тель­но­го и про­ти­во­вос­па­ли­тель­но­го мик­ро­ок­ру­же­ния. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2022;(4):38-45

Шизофрения относится к заболеваниям, которые связаны с широким диапазоном изменений во многих биологических системах организма, что позволяет рассматривать ее как мультисистемное расстройство [1]. В пользу этого свидетельствуют данные генетических исследований, которые выявили относящиеся к разным системам гены, связанные с шизофренией, как в анализе ассоциаций с генами-кандидатами, так и на полногеномном уровне [2]. Одной из важнейших задач является понимание взаимодействия генетических факторов и биологических изменений, связанных с конкретной системой, при шизофрении или ее клинических проявлениях.

В настоящее время эта задача представляется особенно актуальной в отношении иммунной системы, важная роль которой в патогенезе шизофрении становится все более очевидной, что отражается в большом количестве оригинальных исследований, обзоров и метаанализов [3, 4]. Этому способствовали важнейшие фундаментальные открытия последнего десятилетия, существенно изменившие взгляд на воспаление, которое стало рассматриваться в качестве ключевого участника развития не только инфекционных, но и большинства хронических неинфекционных заболеваний ЦНС, включая шизофрению [5, 6]. Вовлеченность воспаления в патофизиологию шизофрении подтверждается, в частности, выявлением повышенного уровня воспалительных маркеров в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пациентов [7, 8], корреляциями между уровнем этих маркеров и остротой и тяжестью заболевания [9], результатами модельных экспериментов на животных, свидетельствующих, что с активацией воспаления как в мозге, так и в системном кровяном русле ассоциированы поведенческие нарушения, отклонения в эмоциональной и когнитивной сферах [10]. Процесс нейровоспаления связан с активацией микроглии — основных иммунокомпетентных клеток мозга. Активированная микроглия синтезирует повышенный уровень провоспалительных цитокинов, вызывающих нейротрансмиттерный дисбаланс, дисфункцию митохондрий и снижение нейропластичности [11]. Помимо провоспалительных цитокинов, активированная микроглия синтезирует большое количество цитотоксических молекул, таких как активные формы кислорода (АФК), азота (АФА) и др. Избыток нейротоксических метаболитов приводит к изменению структуры ДНК, белков и липидов мембран, что снижает эффективность клеточных механизмов, способствует эксайтотоксичности, агломерации белков и нейродегенерации [12].

Вместе с тем процесс нейровоспаления не является специфичным для шизофрении, он рассматривается так же как важнейшее патогенетическое звено других заболеваний, таких как аффективные и аутистические расстройства, болезнь Альцгеймера, лобно-височная деменция, болезнь Паркинсона и др., т.е. процесс нейровоспаления, реализуясь в мозге по универсальным молекулярным механизмам, ассоциирован с различной клинической симптоматикой при различных заболеваниях. Это позволяет предположить, что неспецифический процесс воспаления/нейровоспаления соучаствует с другими, генетически уязвимыми процессами, в формировании специфической для каждого заболевания симптоматики. При шизофрении предположительно воспалительные реакции способствуют усилению генетически уязвимых патофизиологических механизмов, связанных с нейродегенеративными и нейротрансмиттерными нарушениями, что находит отражение в формировании клинически значимой симптоматики заболевания, в частности позитивных и негативных психопатологических расстройств [13]. Можно предположить, что особенности функционирования самой иммунной системы при шизофрении определяется специфическими генетическими механизмами. В связи с вышесказанным, в настоящей работе проведен анализ генетического вклада и ассоциированных с ним процессов в аспекте возможной связи с позитивными и негативными расстройствами, а также с факторами иммунной системы.

Молекулярно-генетические исследования свидетельствуют, что среди всего массива ассоциированных с шизофренией генов могут быть выделены их варианты (полиморфизмы), определяющие преимущественно развитие позитивных или негативных расстройств, а также «общие» психопатологические расстройства при шизофрении. Изучение генетических факторов, лежащих в основе клинических проявлений шизофрении, в основном базируется на результатах работ, в которых выявлены генетические варианты риска этого заболевания. Исходя из того, что шизофрения клинически гетерогенна по своей природе, предполагается, что варианты риска вносят вклад и в вариативность ее симптомов. Это предположение подтверждено результатами большого количества исследований [14—16], часть которых была направлена на гены-кандидаты, т.е. гены, связанные с функционированием биохимических систем, имеющих отношение к патогенезу шизофрении. Это прежде всего гены нейротрансмиттерных систем: гены, участвующие в синтезе, нейротрансмиссии и катаболизме дофамина и серотонина, а также гены рецепторов глутамата и гамма-аминомасляной кислоты. Также интерес представляют гены нейротрофических (нейротрофический фактор головного мозга — BDNF) и транскрипционных (транскрипционный фактор из семейства E-белков — TCF4) факторов, гены, связанные с нейроразвитием (ген, нарушенный при шизофрении, — DICS1, ген цинк-пальцевого белка 804A — ZNF804A), гены, которые выполняют регулирующие функции в головном мозге, среди которых можно отметить гены микроРНК, а также ген, кодирующий дисбиндин (DTNBP1), который играет роль «хаба», участвуя в большом количестве функций, связанных с нейроразвитием и нейропластичностью [17]. Однако имеющаяся информация о вариантах перечисленных групп генов указывает на то, что они связаны как с позитивными, так и с негативными симптомами, т.е. формируют общую базу для их развития.

Поиск генов, специфичных для каждой из групп симптомов, пока не позволяет сделать какое-либо однозначное заключение. В целом можно отметить, что количество генов, ассоциированных с позитивными симптомами, меньше, чем с негативными. Согласно данным литературы, исключительно с позитивными симптомами связаны гены казеинкиназы и циклинзависимой киназы, при этом для этих генов ранее показана ассоциация с неврологическими заболеваниями (болезнь Паркинсона) [18], а также ген множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1), который обеспечивает перенос различных соединений через мембрану клетки [19]. О генах, специфически связанных с негативными симптомами, сообщается гораздо чаще. В эту группу можно включить гены, кодирующие переносчики моноаминовых нейротрансмиттеров через мембрану, — SLC39A13, SLC6A4, SLC6A12 [15], гены окситоциновой системы [20, 21], ген металлопротеиназы 9 [22]. Недавно были опубликованы данные о специфической связи с негативными симптомами полиморфизмов в гене, связанном с синдромом ломкой X-хромосомы (FXR1), который ранее был выявлен как ген риска шизофрении по данным полногеномного анализа ассоциаций [2], и в регулирующем его гене киназы гликогенсинтазы-3 (GSK3β) [23]. Отдельно следует остановиться на генах иммуновоспалительной системы. Судя по количеству публикаций, эти гены чаще связаны с негативными симптомами, чем с позитивными. О связи с негативными симптомами сообщается для интерлейкинов IL-6 [24], IL-28B [25], а также фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) [26]. В исследовании C. Fabbri с соавт. [27] идентифицирован ассоциированный с негативными расстройствами полиморфизм (rs75059851) в гене IGSF9B, который входит в суперсемейство иммуноглобулинов 9B. Другой путь для дифференциации генетических предпосылок позитивных и негативных симптомов предполагает анализ данных на уровне не только отдельных генов, но и функциональных путей, в которых эти гены могут быть задействованы. Этот подход был реализован при биоинформатическом анализе баз данных полногеномного анализа симптомов шизофрении и базы по функциональной экспрессии генов [28]. Выявлены хромосомные участки, гены и биохимические пути, общие и специфичные для негативных и позитивных симптомов. При анализе результатов полногеномного анализа для негативных симптомов такой участок был обнаружен на хромосоме 22 (22q11), его маркером являлся однонуклеотидный полиморфизм rs1153415, а для позитивных симптомов выявлен полиморфизм, обусловленный инсерцией/делецией на хромосоме 12 (chr12:118441149:D). Исследование на уровне отдельных генов выявило несколько наборов генов, общих и специфичных для симптомов шизофрении. Важным выводом этой части работы является то, что гены, в более сильной степени связанные с негативными симптомами, могут вносить вклад и в развитие позитивных симптомов, в то время как гены, которые в основном связаны с позитивными симптомами, более специфичны для последних. Дальнейшее исследование функциональной роли генов по базе данных Gene Ontology [28] показало, что общими для позитивных и негативных симптомов являются гены, в основном представленные в категории «нейрональные проекции», далее следовали категории, относящиеся к процессам постсинаптического переноса, развитию дендритов, обонятельной луковицы и конечного мозга. При анализе на уровне биохимических процессов обнаружена их специфичность для каждого типа симптомов: для негативных симптомов наиболее сильная связь выявлена с процессом направления аксонов (axon guidance), а также с иммунными процессами (передача сигналов ИФН-α/β и цитокинов иммунной системе и регуляция передачи сигналов ИФН-α). Для позитивных симптомов обнаружена связь с фенотипами, характерными для различных аддикций, что можно объяснить тем, что в развитии позитивных симптомов и аддикций важную роль играет дофаминергическая нейротрансмиссия. На основании этих результатов авторы предположили, что позитивные симптомы, по сравнению с негативными, связаны с нарушением функционирования в более широком диапазоне областей головного мозга. В пользу генетической специфичности симптомов свидетельствует и исследование, в котором был проведен полногеномный анализ большой качественной с точки зрения анализа симптомов выборки больных. Показано, что клиническая гетерогенность шизофрении может быть обусловлена различными наборами генов (генетической архитектурой), а также обнаружены наборы генов, связанные с отдельными симптомами, подтипами шизофрении (позитивная и негативная), с тяжестью и типом течения болезни [29]. Таким образом, современные генетические исследования свидетельствуют о наличии вариантов генов, специфичных для негативных расстройств, при этом на основании приведенных выше данных можно предположить, что специфически связанными с негативными симптомами шизофрении могут быть гены иммунной системы.

Известно, что негативные симптомы отличаются гетерогенностью, что убедительно обосновано в работах отечественных и зарубежных исследователей [30—32]. Для изучения этой гетерогенности были предприняты попытки выявления феноменологических характеристик, которые могут различать подгруппы шизофрении. Один из подходов предусматривает классификацию пациентов на дефицитарную и недефицитарную шизофрению [33]. Дефицитарная шизофрения отличается стойкостью негативных симптомов и неблагоприятным исходом болезни. Другой подход использует выделение независимых дименсий негативных симптомов на основе факторного анализа. Наибольшее признание к настоящему времени получила модель, предусматривающая выделение двух факторов: абулии-апатии (АА) и экспрессивного дефицита (ЭД) [34]. Субдомены АА и ЭД клинически различаются между собой. Симптомы в субдомене АА связаны с ухудшением функционирования, большей продолжительностью нелеченого психоза и несоблюдением режима лечения. Симптомы в субдомене ЭД более стойкие во времени, чаще отмечаются на ранних стадиях заболевания и связаны с большей продолжительностью его продромальной фазы, чем симптомы в субдомене AA [35].

Предполагается, что в основе гетерогенности негативных симптомов лежат разные патофизиологические механизмы. Дефицитарная шизофрения отличается от недефицитарной по выраженности когнитивных нарушений, электрофизиологическим и нейроморфологическим показателям, неврологической симптоматике [33]. Молекулярно-генетическим исследованиям связи генов иммуно-воспалительной системы с дефицитарной шизофренией посвящена только одна публикация, в которой обнаружено повышение частоты определенного аллеля в полиморфном локусе rs3116496 гена CD28, кодирующего экспрессирующийся на T-лимфоцитах мембранный белок. Этот белок участвует в костимуляции, необходимой для активации T-клеток, а также обеспечивает костимулирующий сигнал, приводящий к выработке провоспалительных цитокинов [36].

Клинические проявления субдоменов негативных симптомов АА и ЭД также могут иметь различную нейробиологическую основу. В пользу этого свидетельствуют пока единичные работы, в которых проведено сравнение субдоменов по нейропсихологическим [37] и нейроморфологическим показателям [38]. Опубликованы предварительные данные об избирательном эффекте некоторых лекарственных препаратов на симптомы этих субдоменов [39]. Также выявлена их дифференцированная связь с некоторыми иммунологическими показателями. D. Goldsmith и соавт. [40] обнаружили, что уровень ФНО-α у больных с дефицитарной шизофренией коррелировал с выраженностью симптомов, входящих в субдомен ЭД, таких как «притупленный аффект» и «алогия». Эти результаты получили подтверждение в недавней работе, в которой оценивали концентрации ИЛ-6, ФНО-α и С-реактивного белка в процессе лонгитюдного лечения больных шизофренией миноциклином и сравнивали их с выраженностью симптомов субдоменов АА и ЭД [41]. Была найдена значимая корреляция между ФНО-α и ЭД к 12-му месяцу наблюдения, а также связь на уровне тенденции между ИЛ-6 и АА. Авторы работы отмечают, что такая дифференциация представляется контринтуитивной, поскольку ИЛ-6 и ФНО-α относятся к провоспалительным цитокинам, и объясняют полученное противоречие тем, что эти цитокины связаны с разными воспалительными реакциями. ИЛ-6 оказывает плейотропное действие, включая воспалительное действие за счет транс-сигнализации через его растворимый рецептор, и в то же время противовоспалительное действие через мембраносвязанные рецепторы и классические сигнальные пути. Поэтому повышенные уровни ИЛ-6, связанные с острыми симптомами (субдомен АА), могут отражать соответствующую противовоспалительную реакцию на провоспалительный статус или дисбаланс между ними. Связь ФНО-α, продуцируемого преимущественно макрофагами, моноцитами и T-клетками, с ЭД объясняется тем, что симптомы этого субдомена являются более стойкими и могут появиться после хронической слабой активации макрофагов и ее влиянием на развитие нервной системы [42].

Приведенные данные указывают на необходимость дальнейших исследований в этом направлении, при этом актуальным представляется включение в них молекулярно-генетической составляющей. До сих пор связь между генетическими вариантами цитокинов и субдоменами негативных симптомов не изучали. Предположительно полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-α, а также противовоспалительных интерлейкинов ИЛ-4 и ИЛ-10, расположенные в области промотора, т.е. влияющие на экспрессию этих генов, могут быть дифференцированно связаны с субдоменами АА и ЭД. Предварительные исследования показали, что полиморфизмы генов ИЛ-6, ИЛ-10, С-реактивного белка ассоциированы с субдоменом АА, но не с ЭД [43]. Также можно предположить, что генетические варианты, которые могут усугублять воспалительный ответ, связаны с большей выраженностью симптомов, включенных в субдомен AA. Это аллели с более высокой экспрессией генов, кодирующих провоспалительные цитокины, и аллели с более низкой экспрессией генов, кодирующих противовоспалительные цитокины.

В аспекте изучения особенностей функционирования иммунной системы при шизофрении заслуживают внимание также недавние работы, в которых предприняты попытки связать с иммунной системой совокупность генов риска шизофрении, выявленную с помощью полногеномного анализа ассоциаций. Так, с использованием биоинформатического подхода показано, что эти гены взаимодействуют с эпигенетической активацией регуляторных элементов не только в клетках головного мозга, но и в T-клетках, в особенности стимулированных цитокинами CD4+ [44]. Авторы предполагают, что обогащение генетическими вариантами риска в этих клетках влияет на иммунный ответ, что приводит к хроническому периферическому воспалению низкой степени выраженности, наблюдаемому при шизофрении. В другой работе выявлена сниженная активность ассоциированных с шизофренией генов в эмбриональном мозге мыши при активации материнского иммунитета инфекционными агентами [45].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что формирование психопатологической симптоматики шизофрении обусловлено сложными и разнообразными генетическими факторами, связанными с различными функциональными и метаболическими путями на разных этапах онтогенеза. Несмотря на то что в настоящее время генетический базис основных патофизиологических проявлений шизофрении — позитивных и негативных симптомов, в значительной степени остается неизвестным, современный уровень исследований все же позволяет идентифицировать некоторые общие и уникальные для позитивных и негативных расстройств ассоциации. Данные генетических исследований также свидетельствуют о наличии различных патофизиологических механизмов, лежащих в основе гетерогенности, в частности негативных симптомов. В целом приведенные данные поддерживают предположение о соучастии воспаления и других генетически уязвимых процессов в формировании позитивных и негативных расстройств шизофрении, при этом генетические механизмы, в том числе «локусы риска» связаны с различными метаболическими путями и процессами, которые отличаются от универсальных механизмов реализации нейровоспаления. На основе результатов анализа также представляется вероятным положение о том, что определенные локусы генов, связанных с иммунным ответом, также могут влиять на особенности формирования психопатологической симптоматики и различных фенотипов шизофрении.

В заключение следует отметить, что на основе этого взгляда на формирование психопатологических симптомов шизофрении может быть создан новый исследовательский подход в рамках перехода к так называемому глубокому фенотипированию, которое, по определению P. Robinson [46], представляет точный и всесторонний анализ фенотипических аномалий, при котором наблюдаются и описываются отдельные компоненты фенотипа. Развитие этого направления важно для решения задач точной медицины (precision medicine), ставящей своей целью обеспечение наиболее эффективной для конкретного пациента терапии путем стратификации заболевания на подклассы с учетом их биологической основы. Очевидно, что глубокое фенотипирование актуально для изучения такого крайне гетерогенного с клинической точки зрения заболевания, как шизофрения. Иммунологическое и молекулярно-генетическое исследование субдоменов психопатологических симптомов представляется одним из первых шагов в этом направлении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.