Благодаря достижениям в области здравоохранения и социальных услуг, предоставляемых современными и промышленно развитыми странами своим гражданам, средняя продолжительность жизни выросла при значительном увеличении доли пожилого населения. Это приводит к ожидаемому росту заболеваний пожилых людей, в первую очередь деменции [1]. Распространенность деменции среди пожилого населения выросла не только в экономически развитых, но и в развивающихся странах [2]. Такая ситуация приводит к необходимости поиска новых подходов к диагностике и терапии когнитивных нарушений (КН).

Наиболее распространенными формами деменции являются болезнь Альцгеймера (БА), сосудистая деменция, лобно-височная деменция и деменция с тельцами Леви [3]. Сосудистая деменция является вторым наиболее распространенным подтипом деменции после БА, на нее приходится примерно 15—20% случаев в Северной Америке и Европе и около 30% — в Азии [4]. Подобно БА, заболеваемость сосудистой деменцией резко увеличивается с возрастом, способствуя росту эпидемии деменции среди стареющего населения во всем мире.

Одним из наиболее значимых факторов, приводящих к сосудистой деменции, является инсульт. Он увеличивает риск развития деменции примерно в 2 раза [5]. Абсолютный риск развития деменции после инсульта варьирует от 7% в популяционных исследованиях пациентов, перенесших первый инсульт и ранее не страдавших деменцией, до более 40% в госпитальных исследованиях у пациентов после повторного инсульта и с включением больных с доинсультными КН.

Характеристики инсульта, особенно тяжесть и локализация, определяют значительную часть вариаций риска развития деменции после инсульта. Частота деменции колеблется от 5% через 1 год после транзиторной ишемической атаки до 34% через 1 год после тяжелого инсульта. Исследования показали, что цереброваскулярные события связаны с увеличением риска деменции в 3,5—47 раз, а КН диагностируются в среднем на 2—25 лет раньше (в зависимости от тяжести события), чем у лиц без цереброваскулярной патологии [6]. Тем не менее пациенты даже после обширных инсультов могут иметь незначительные КН. Это во многом определяется уровнем образования и преморбидным состоянием когнитивных функций, существовавшей ранее атрофией медиальных отделов височной доли и гиппокампов, семейного анамнеза деменции и сопутствующих заболеваний [6, 7].

Риск развития деменции после инсульта сохраняется на протяжении многих лет. Безусловно, он наиболее высокий в подострой фазе, однако в дальнейшем он также сохраняется. В связи с этим ряд авторов выделяют постинсультный с ранним началом и остроченный типы деменции [8]. Пациенты, перенесшие инсульт без ранней постинсультной деменции, имеют высокий риск развития деменции через несколько месяцев или лет.

Постинсультная деменция с ранним началом зависит от сложного взаимодействия между особенностями инсульта, такими как размер или стратегическое расположение очага поражения и преморбидное состояние мозга, а именно когнитивный и церебральный резерв. Постинсультная деменция с отсроченным началом в основном обусловлена тяжелой болезнью мелких сосудов (БМС, церебральная микроангиопатия), повторным инсультом или сопутствующей БА. Но, безусловно, в наибольшей степени это определяется прогрессированием цереброваскулярной патологии, в первую очередь БМС. Фрагмент Роттердамского популяционного исследования показал, что через 1 год после инсульта у пациентов сохранялось трехкратное повышение риска повторного инсульта и почти двукратное — деменции по сравнению с испытуемыми без инсульта. В целом 39% (95% ДИ 18—66%) повторных инсультов и 10% (95% ДИ 0—91%) случаев постинсультной деменции были связаны с предынсультными факторами сердечно-сосудистого риска [9]. Возникший когнитивный дефицит сам по себе способствует дальнейшему прогрессированию цереброваскулярной патологии, повышая риск развития повторного инсульта. Анализ 12 проспективных исследований (всего около 83 тыс. участников) показал, что у больных с глобальным когнитивным снижением относительный риск (ОР) инсульта составил 1,19 (95% ДИ 1,12—1,27) [10]. В другом метаанализе 18 когортных исследований (всего 121 879 участников) риск инсульта увеличивался у пациентов с КН в 1,39 раза. При анализе подгруппы пациентов с выраженными КН (общий балл по MMSE <25 или эквивалентный показатель) риск инсульта увеличивался в 1,64 раза [11].

У пациентов пожилого возраста с КН в головном мозге обычно обнаруживается множество патологий, включая сосудистые изменения, такие как крупные инфаркты, микрокровоизлияния, микроинфаркты и амилоидная ангиопатия, отложения бета-амилоида, тау-протеина, TDP-43, склероз гиппокампа и α-синуклеинопатии [12]. На сегодняшний день получены многочисленные свидетельства, что развитие КН в возрасте старше 80 лет имеет многофакторную природу [13]. В недавнем клинико-патологическом популяционном исследовании (1079 участников) у большинства (~78%) на момент смерти имелось не менее двух сопутствующих патологических процессов в нервной системе [12]. Альцгеймеровская патология была наиболее частой в обследованной группе (65%), но при этом она редко встречалась изолированно (9%). Чаще всего отмечалось сочетание нейродегенеративных и сосудистых заболеваний. Даже у пациентов с БА при патологоанатомическом исследовании у 30% выявляется сосудистая патология — инфаркт мозга, атеросклероз и амилоидная ангиопатия [14]. При этом важно учитывать, что при смешении различных патологических механизмов происходит их синергическое взаимодействие, и определить вклад отдельных компонентов в развитие КН практически невозможно.

Среди множества механизмов, вовлеченных в развитие сосудистых КН (СКН), БМС головного мозга, возможно, является наиболее распространенным, способствуя развитию КН независимо от инсульта. Церебральная БМС — общий термин, используемый для внутричерепных заболеваний, вызванных структурными изменениями церебральных микрососудов, включая мелкие артерии, артериолы, капилляры и венулы [15]. БМС головного мозга вызывает 25% инсультов и способствует деменции в 45% случаев. Распространенность ее увеличивается с возрастом, поражая от 5% населения в возрасте 50 лет и почти до 100% людей старше 90 лет [16]. БМС характеризуется аномалиями, влияющими на структуру и функцию мелких сосудов головного мозга, с множественными нейровизуализационными и неврологическими проявлениями. Данное состояние включает различные спорадические и наследственные заболевания, возникающие в результате сложного сочетания генетических и средовых факторов. Наиболее распространенными спорадическими типами БМС являются артериосклероз, связанный с гипертонической артериолопатией или глубокой перфорантной артериопатией, и церебральная амилоидная ангиопатия [16].

Артериосклероз традиционно связывают с гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа [17]. Морфологически артериосклероз характеризуется аномальным утолщением стенок артериол, преимущественно расположенных в подкорковых ядрах и глубинных отделах белого вещества, наблюдаемым более чем у 80% лиц старше 80 лет, по данным аутопсийных исследований. Церебральная амилоидная ангиопатия характеризуется патологическим отложением β-амилоида в стенках кортикальных и лептоменингеальных артериол и капилляров.

При БМС наиболее часто страдает микроциркуляторное русло, принципиальным отличием которого является его включение в нейроваскулярную единицу, состоящую из нейронов, астроцитов, эндотелиальных клеток, перицитов и гладкомышечных клеток сосудов, хотя ее строение различается в разных сегментах сосудистого русла [18]. К основным функциям нейроваскулярной единицы относятся регуляция поступления различных веществ из крови в паренхиму через гематоэнцефалический барьер, сопряжение нервной активности с регионарным мозговым кровотоком для увеличения доставки кислорода и питательных веществ и клиренс побочных продуктов метаболизма.

На ранних стадиях патогенеза повреждение нейроваскулярной единицы может привести к нарушению регуляции кровотока, проницаемости сосудов, иммунного транспорта и клиренса продуктов метаболизма. Может возникнуть каскад событий, включая нарушение гематоэнцефалического барьера, недостаточность цереброваскулярной реактивности, воспаление, утолщение и ремоделирование сосудистой стенки, а также сужение его просвета. Вместе эти процессы способствуют широкому спектру изменений головного мозга, связанных с БМС, включая геморрагические и ишемические поражения. Было высказано предположение, что из-за нарушенной вазомоторной функции и сниженной вазореактивности БМС может нарушить отток растворенных веществ по сосудам, потенциально способствуя интерстициальному и периваскулярному накоплению белков, включая β-амилоид. Кроме того, активируются процессы нейровоспаления, развиваются повреждение миелина и вторичная нейродегенерация [19]. При этом целый ряд общих патогенетических механизмов лежит в основе как сосудистого, так и нейродегенеративного процессов [20].

Церебральная БМС диагностируется на основе нейровизуализационных маркеров, включая недавние небольшие подкорковые инфаркты, гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), лакуны, церебральные микрокровоизлияния, расширение периваскулярных пространств и церебральную атрофию. Распространенность ГИБВ увеличивается с 5% у лиц в возрасте 50 лет и почти до 100% у пациентов в возрасте 90 лет [21]. В общей популяции лиц без деменции распространенность кортикальных инфарктов составляет примерно 11% в возрасте более 70 и около 35% — после 80 лет [22]. Частота лакунарных инфарктов составляет 5—20%, микрокровоизлияний — 15—40% [23].

Важной особенностью БМС является ее неуклонное прогрессирование, что было недавно подтверждено результатами исследования RUN DMC (The Radboud University Nijmegen Diffusion Tensor and Magnetic resonance Cohort study), основанного на результатах 9-летнего наблюдения за 276 участниками. За период наблюдения у 20,3% пациентов возникали лакуны, а у 18,9% — микрокровоизлияния. Объем ГИБВ уменьшился у 9,4% участников в течение первого интервала наблюдения (3 года) и только у одного (0,4%) участника на протяжении всего периода наблюдения. Прогрессирование ГИБВ со временем ускорилось и преимущественно наблюдалось у участников с исходной от умеренной до тяжелой ГИБВ по сравнению с пациентами с поражением легкой степени белого вещества. Можно заключить, что прогрессирование БМС является нелинейным, ускоряющимся с течением времени и представляет высокодинамичный процесс, при этом в некоторых случаях прогрессирование может замедляться [24]. Поражения головного мозга, связанные с БМС, значительно влияют на когнитивные функции, нарушая структурные и функциональные сети, вызывая феномен «разобщения» [25]. ГИБВ и лакунарные инсульты независимо связаны с состоянием когнитивных функций и глобальным функциональным снижением [24].

Снижение когнитивных функций при цереброваскулярном поражении, включая БМС, обычно имеет ступенчатый и постепенный характер, прогрессирует медленно, и основной дефект распространяется на скорость обработки информации, комплексное внимание и лобно-исполнительные функции [26]. Нарушения исполнительных функций являются более вероятными при легких СКН, чем при умеренном КН, связанном с БА, при котором снижение эпизодической памяти — наиболее значимый признак.

СКН носят достаточно гетерогенный характер, который может быть обусловлен несколькими причинами. Стратегическое анатомическое расположение некоторых поражений играет важную роль и помогает объяснить гетерогенность нейропсихологических проявлений СКН [25, 27]. Кроме того, подкорковые поражения могут дополнительно способствовать функциональному снижению, вызывая вторичную дегенерацию пораженных трактов белого вещества, что приводит к отдаленным изменениям, таким как атрофия белого вещества и истончение коры, с соответствующими клиническими проявлениями. У пациента могут быть нарушены несколько когнитивных доменов не только из-за сопутствующих заболеваний, но и из-за тесной взаимозависимости исполнительных функций и скорости обработки информации для выполнения сложных когнитивных задач [28]. Таким образом, можно предположить негативное влияние СКН на все основные области когнитивных способностей.

Достаточно частой проблемой является сложность различения КН и расстройств настроения, которые также могут быть проявлениями цереброваскулярной патологии. Изменения настроения чаще всего проявляются депрессией. Исследование RUN DMC показало, что поражение лобного подкоркового белого вещества связано с депрессивными симптомами. Вероятно, нарушения настроения являются вторичными по отношению к нарушениям нейронных цепей, участвующих в регуляции настроения [29].

Клинический диагноз СКН устанавливается в соответствии с Консенсусными критериями (the Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study, VICCCS) [30]. СКН определяется как нарушение, по крайней мере, в одной когнитивной области и в активности повседневной жизни, не зависящее от двигательных/сенсорных последствий сосудистого события. Постановка диагноза в значительной степени зависит от когнитивного профиля, в связи с чем нейропсихологическое обследование должно включать оценку пяти основных доменов: исполнительную функцию и скорость обработки, внимание, память, речь и зрительно-пространственные домены. Оптимальным является проведение развернутого нейропсихологического обследования, однако в ряде случаев возможно ограничиться сокращенным вариантом. Наиболее приемлемой для диагностики СКН является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA). «Золотым стандартом» для диагностики СКН считается магнитно-резонансная томография (МРТ). В случае, если доступна только компьютерная томография (КТ) головного мозга или имеются выраженные речевые нарушения, не позволяющие оценить полностью когнитивный статус, ставится диагноз «вероятные» СКН. «Возможные» СКН диагностируются при наличии характерной клинической картины и отсутствии данных нейровизуализации [31]. Для постановки диагноза «постинсультная деменция» необходима четкая временная связь (в течение 6 мес) необратимого снижения когнитивных функций после сосудистого события. При подкорковой ишемической сосудистой деменции БМС является основной причиной, а ведущими проявлениями будут лакунарные инфаркты и гиперинтенсивность белого вещества. Мультиинфарктная (кортикальная) деменция развивается при наличии у пациента крупных кортикальных инфарктов. Кроме того, возможна смешанная патология, включающая сочетание сосудистых и различных нейродегенеративных поражений [31].

Ведение пациентов должно включать как можно более раннюю диагностику КН и назначение своевременной терапии. Важнейшим аспектом является снижение артериального давления, так как артериальная гипертензия — наиболее значимый модифицируемый фактор риска БМС [32]. Метаанализ 4 исследований по влиянию антигипертензивных препаратов на цереброваскулярную патологию показал, что у пациентов с интенсивной антигипертензивной терапией нарастание объема ГИБВ протекало значительно медленнее, что свидетельствовало о снижении темпа прогрессирования патологии в целом [33].

Большое внимание уделяется антиагрегантной терапии. Объединенный анализ рандомизированных исследований показал, что монотерапия аспирином после острого подкоркового инфаркта снижает риск повторного инсульта на 30% [34]. Был показан положительный эффект двойной антитромбоцитарной терапии [35]. Терапия статинами является еще одним эффективным методом лечения цереброваскулярных заболеваний. Статины обладают гиполипидемическими, противовоспалительными и эндотелиопротективными свойствами. Назначение статинов пациентам с гиперинтенсивностью белого вещества снижает риск инсульта, прогрессирования гиперинтенсивности белого вещества и снижения когнитивных функций [36]. В исследовании Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) сообщалось, что прием 80 мг аторвастатина в день был одинаково эффективен для предотвращения ишемического инсульта у больных с БМС или поражением крупных сосудов [37]. Кроме того, предполагается, что статины улучшают функцию эндотелия и стабилизируют гематоэнцефалический барьер [38].

Одним из препаратов, который на протяжении 50 лет используется для симптоматической терапии КН, в том числе деменции, при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга, является ницерголин (Сермион) [39, 40]. Первоначально клиническое применение ницерголина ограничивалось в основном цереброваскулярными расстройствами из-за его вазоактивных свойств. Появление новой информации о сложном фармакологическом профиле препарата способствовало его более широкому использованию в клинической практике.

Ницерголин представляет производное спорыньи, которое как мощный антагонист адренергических рецепторов α1A способствует увеличению мозгового кровотока и потреблению кислорода, особенно при гипоксическом и ишемическом синдромах. Ницерголин также может оказывать воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы — норадренергическую, дофаминергическую и ацетилхолинергическую. Ницерголин способствует увеличению артериального кровотока [41, 42], оказывая основное воздействие в наиболее ишемизированных областях [43]. При обследовании пациентов с БА на фоне приема ницерголина наблюдалось значительное увеличение регионарного мозгового кровотока, улучшение перфузии в лобных и теменных областях, зонах, наиболее подверженных повреждению [44].

Экспериментальные исследования показали, что ницерголин может подавлять апоптоз клеток гиппокампа. Отмечено подавление связанных с апоптозом каспазы-3 и каспазы-9, уменьшение окислительного стресса и экспрессии провоспалительных факторов. Введение ницерголина также способствует предотвращению накопления белка-предшественника амилоида [45]. Продемонстрирована способность ницерголина защищать нейроны от токсичности ß-амилоида, ингибировать выполнение апоптотической программы в нейронах коры [46]. Препарат может быть эффективен для предотвращения повреждения нейронов при экспериментально индуцированной депривации фактора роста нервов [47].

В клинической практике часто наблюдается сочетание сосудистого и нейродегенеративного процессов. Предполагается, что повышение уровня 3’,5’-циклического аденозинмонофосфата и 3’,5’-циклического гуанозинмонофосфата с помощью ингибиторов фосфодиэстеразы оказывает модифицирующее действие на течение БА [48]. В экспериментальных исследованиях было показано, что ницерголин может способствовать восстановлению когнитивных функций у мышей с БА [45], активации BDNF [49], помогает восстановлению холинергического дефицита, обусловленного процессом старения, и усилению K⁺-индуцированного высвобождения ацетилхолина [50, 51], активации каталазы, уменьшению окислительного стресса [52], обеспечивает уменьшение интенсивности воспаления и апоптоза [45], снижение уровней IL-1β, IL-6 и TNF-α [49].

Важным представляется влияние препарата на нейротрансмиттерные системы, которое может проявляться увеличением доступности ацетилхолина за счет увеличения его высвобождения и ингибирования его деградации [53]. Ницерголин способствует стимуляции холинергической нейротрансмиссии как за счет повышенного высвобождения ацетилхолина из холинергических нервных окончаний, так и избирательного усиления фермента холинацетилтрансферазы. Кроме этого, может отмечаться усиление обмена катехоламинергических медиаторов (норадреналина и дофамина).

Ницерголин также может способствовать увеличению транслокации фосфоинозитида-PKC, что может помочь в борьбе с отложением ß-амилоида и замедлением снижения фактора роста нервов (NGF), что позволяет предотвратить потерю холинергических нейронов [39, 47, 53]. Также известно, что он содействует повышению внутриклеточного содержания трансформирующего фактора роста-β и глиального нейротрофического фактора в астроцитах, трофических факторов, способствующих защите нейронов от β-амилоидной токсичности [46, 54]. Подобное нейропротективное действие позволяет достичь хороших клинических результатов [55, 56]. Таким образом, ницерголин может оказать содействие в стимуляции церебральной метаболической активности, приводя к усилению метаболизма кислорода и глюкозы. Также ницерголин может снижать агрегацию тромбоцитов и улучшать гемореологические показатели крови [40].

Клиническое применение Сермиона способствует коррекции КН, уменьшению их прогрессирования и повышению качества жизни пациентов и их социальных функций [42, 56]. Эффективность ницерголина у пациентов с СКН была показана во многих исследованиях. В двух плацебо-контролируемых исследованиях ницерголина в дозе 60 мг/сут у пациентов с мультиинфарктной деменцией с продолжительностью терапии до 6 мес было продемонстрировано положительное влияние препарата в виде уменьшения выраженности КН [57, 58]. Ницерголин способствовал уменьшению темпа прогрессирования КН у пожилых пациентов с артериальной гипертензией и ГИБВ [59]. В 12-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 108 пациентов, страдающих деменцией легкой и средней степени тяжести дегенеративного, сосудистого или смешанного генеза, было показано сохранение общего балла по шкале MMSE на фоне лечения [60]. Результаты клинического исследования показали, что ницерголин способствовал улучшению симптомов БА по шкале ADAS-Cog через 6 мес и замедлению темпов прогрессирования заболевания [61]. Эффективность Сермиона в отношении когнитивных симптомов БА легкой и средней степени тяжести и хорошая переносимость были продемонстрированы и в другом исследовании [62].

В 2001 г. был опубликован Кокрановский систематический обзор, основанный на анализе данных 11 двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований применения ницерголина [53]. Было продемонстрировано, что препарат способствует улучшению когнитивных функций уже через 2 мес терапии и сохранению положительного эффекта в течение 6 мес. По шкале MMSE также наблюдалась разница в пользу лечения ницерголином. В систематизированном обзоре и метаанализе 2014 г. было подтверждено, что ницерголин обладает благоприятным профилем безопасности, особенно по сравнению с другими производными спорыньи [63]. В то же время при назначении терапии пациентам пожилого и старческого возраста для избежания возможного развития нежелательных явлений рекомендуется придерживаться принципа «start low and go slow» — начало терапии с малой дозы с ее последующим медленным увеличением [64].

Наряду с вазоактивными, метаболическими, антиоксидантными или ноотропными препаратами ницерголин был включен в клинические рекомендации Минздрава России как лекарственное средство для лечения СКН [65]. Возможность однократного приема и благоприятный профиль безопасности Сермиона способствуют высокой приверженности больных лечению [56, 59, 63, 66—68].

Таким образом, ницерголин (Сермион) является эффективным препаратом для лечения сосудистых когнитивных расстройств, который целесообразно назначать на длительный срок для максимальной эффективности и стабильности результата, однако врач должен периодически (по крайней мере каждые 6 мес) оценивать эффект лечения и целесообразность его продолжения.

Статья подготовлена при финансовой поддержке компании Viatris. В статье выражена позиция автора, которая может отличаться от позиции компании Viatris.

This article was prepared with the financial support of Viatris. The article expresses the position of the author, which may differ from the position of Viatris.