Длительное время предполагалось, что шизофренический процесс не сопровождается выраженными нарушениями сенсорной сферы [1], однако на протяжении двух последних десятилетий были обнаружены изменения порогов восприятия в различных анализаторах у больных шизофренией по сравнению со здоровыми людьми. Это привело к росту числа экспериментов для оценки изменений как в зрительной, так и в других сенсорных модальностях [2, 3]. Однако механизмы развития сенсорных нарушений при шизофрении и сегодня вызывают бурные споры среди исследователей. До сих пор остается неясным, на каком этапе передачи информации происходит сбой в сенсорных анализаторах. Являются ли сенсорные нарушения (в том числе и относящиеся к зрительному анализатору) самостоятельными или же это следствие когнитивного дефицита, например, нарушения внимания, памяти или мышления; зависят ли они от тяжести продуктивной и негативной симптоматики [4].

Растущее число исследований связи когнитивных и сенсорно-перцептивных нарушений в последние годы отражает актуальность этой проблемы [5—7]. Проявления когнитивного дефицита имеют прямое отношение к формированию биологических механизмов шизофрении, поскольку расстройства этого кластера занимают промежуточное положение между собственно психопатологическими симптомами и нейроанатомическим субстратом шизофрении [8, 9]. Это позволяет использовать результаты оценки когнитивных функций у больных шизофренией в качестве своеобразного «стержня» для понимания нейробиологических механизмов болезненного процесса.

Выделяют две гипотезы о природе когнитивно-перцептивного дефицита при шизофрении: нарушения восходящей и нисходящей регуляции. С точки зрения «панмодального дефицита» (нарушение восходящей регуляции) при шизофрении развивается повсеместная дисфункция в нейронном функционировании, которая отражается почти во всех сложных интеграционных операциях, требующих значительного нейронного взаимодействия [10, 11]. В пользу этой теории многие авторы приводят данные о недостатке обработки зрительной информации на ранних стадиях, в частности, нарушения в работе магноцеллюлярного пути [10, 12].

Напротив, теория нарушений нисходящей регуляции рассматривает сенсорный дефицит как результат дисрегуляции нисходящих импульсов [13, 14]. Согласно этой точке зрения дисфункция основных (когнитивных) мозговых функций отражается в сенсорных нарушениях. В поддержку этой теории приводятся данные о нарушении более высокоуровневого парвоцеллюлярного пути [3].

Начиная с работ M. Mishkin и LG. Ungerleider [15] принято описывать анализ пространственной зрительной информации с низших иерархических уровней с учетом вовлечения двух параллельных каналов — путей передачи качественно различной информации. Магноцеллюлярный путь стимулируется низкоконтрастными изображениями, низкочастотными стимулами. Парвоцеллюлярный путь стимулируется высококонтрастными изображениями, большим размером стимула и цветом [4]. Иначе эти пути еще называют дорсальным и вентральным. M. Goodale и AD. Milner [16] следовали гипотезе об анатомическом разделении путей и связали функцию вентрального пути с локализацией объектов в пространстве (система «что»), а дорсального пути с контролем и выполнением действий (система «где») . Авторы опубликовали случай с пациенткой, у которой отмечались нарушения в работе системы вентрального пути: она практически полностью потеряла способность зрительно оценивать пространственную ориентацию объектов, их размер и форму, но при работе с этими объектами (например, брать кубики различного размера) ей удавалось правильно подстраивать кисть под их размер и форму и успешно действовать с ними [16].

При исследовании функционирования вентрального и дорсального пути проводится сопоставление результатов восприятия стимула, например, оценка размера и результатов действий с ним, схватывание («grasping») или указывание («tracing», «tracking», «pointing»).

В настоящем исследовании мы измеряли и проводили сопоставление вербальной оценки размеров объектов и результатов действия с объектами. Фиксировались дифференциальные пороги при вербальной и моторной оценке отрезков у здоровых лиц и лиц, больных шизофренией, включая случаи терапевтической резистентности к проводимой психофармакотерапии.

С использованием приведенной методики была предпринята попытка выяснить, с чем могут быть связаны отличия пороговых значений у больных шизофренией (являются ли они следствием аномального функционирования зрительной системы с вовлечением когнитивных нарушений, или, быть может, самостоятельным сенсорным нарушением).

Предполагалось, что, если сенсорные нарушения и изменения в значениях порогов связаны с нарушением когнитивных функций, это проявится при «вербальной оценке» и не проявится при действии с объектом, поскольку прямое действие в меньшей степени связано с когнитивными функциями, вовлеченными в процесс осознанной оценки (внимание, память, мышление). При действии в большей степени активируется дорсальный поток, а при вербальной оценке — вентральный [17].

Цель исследования — выяснить, является ли дисфункция зрительного анализатора при шизофрении самостоятельным нарушением или следствием когнитивного дефицита, установить взаимосвязь зрительных нарушений с когнитивными функциями и тяжестью психопатологической симптоматики.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Национального исследовательского медицинского центра психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева. В исследовании принимали участие 57 мужчин и женщин в возрасте 18—45 лет, включая 37 пациентов с диагнозом F20 соответственно критериям МКБ-10 и 20 здоровых. Критериями невключения были возраст моложе 18 и старше 45 лет, отказ обследуемого или его законного представителя от участия в исследовании, беременность и лактация, сопутствующие тяжелые острые и/или хронические соматические заболевания, требующие постоянной дополнительной терапии, онкологическая патология и органическое поражение ЦНС, алкогольная и/или наркотическая зависимость. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (№ЭК-И-120/19 от 24.10.19). Все испытуемые перед началом исследования подписали добровольное информированное согласие. Обследование пациентов проводилось в соответствии с протоколом, стандартами GCP, принципами Хельсинкской декларации, Всемирной медицинской ассоциации и нормативными требованиями. Тестирование пациентов проходило в присутствии врача-психиатра — сотрудника стационара. Острота зрения у всех испытуемых была нормальной или скорректированной до нормы.

Как известно, у больных шизофренией с проявлениями терапевтической резистентности отмечаются более выраженные стойкие когнитивные нарушения. В связи с этим пациенты с шизофренией в зависимости от ответа на терапию были разделены на две группы: больные с проявлениями терапевтической резистентности (1-я группа) и нерезистентные больные (2-я группа).

Состояние пациентов 1-й группы (n=18) соответствовало критериям резистентности Американской психиатрической ассоциации: незначительное снижение выраженности психотической симптоматики или полное отсутствие положительной динамики в течение 6—8 нед при проведении терапии двумя и более антипсихотиками из разных фармакологических групп в средних или максимальных терапевтических дозах [18].

Во 2-ю группу вошли 19 пациентов с хорошим ответом на проведенную терапию. Характеристики групп испытуемых приведены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические и демографические характеристики групп

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, были упорядочены в поведении и способны усвоить инструкции к обследованиям. Все пациенты получали психотропную терапию антипсихотиками первого или второго поколения, согласование доз проводилось с помощью хлорпромазиновых эквивалентов.

Контрольная группа была сформирована из 20 здоровых, которые никогда не состояли на учете по поводу психических, наркологических или неврологических заболеваний, не обращались по этому поводу за медицинской помощью и родственники которых не страдали психическими и наркологическими заболеваниями. В контрольную группу вошли студенты магистерских программ в области биологии, лингвистики, лица с высшим или средним специальным образованием.

Методика определения дифференциального порога методом средней ошибки

Испытуемым предлагалось сравнить два равных отрезка, выводимых на экран монитора, при этом им не сообщалось, что длина отрезков одинакова. Необходимо было выполнить два типа заданий: первое — сравнение двух отрезков по длине, применялся классический психофизический метод средней ошибки, согласно которому необходимо было сделать тестовый стимул равным эталону (вербальный ответ), а второе задание предполагало действие с объектом, когда испытуемому необходимо было провести пальцем по стимулу, отмечая его размер, при этом фиксировалась длина проведенного отрезка и величина ошибки при отметке начала и конца линии [19, 20].

Во время исследования испытуемые располагались напротив экрана, голова была зафиксирована лобно-подбородочной подставкой, расстояние до экрана 60 см. Стимулы предъявлялись на экране сенсорного монитора (IIYAMA Prolite T2252MTS), размер экрана: 476,64´268,11 мм, разрешение экрана: 1920×1080 (43×25 угловых градусов), γ=2,2, цветовая температура белого 6500K, освещенность при касании 200 кд/м².

На экране предъявлялись два отрезка, один расположен над другим, расстояние между отрезками 7,5 см (7,2 уг. гр). Верхний отрезок служил эталоном, испытуемому нужно было изменить длину нижнего отрезка так, чтобы он стал равен по длине эталону. Размеры изменялись при помощи нажатия клавиш «вверх» и «вниз», которые нажимал экспериментатор в соответствии с командами испытуемых. Всего было 5 вариантов размера эталона, которые варьировались в случайном порядке (4,5 см, 6 см, 7,5 см, 9 см, 11,5 см или 4,3 уг. гр., 5,7 уг. гр, 7,2 уг. гр., 8,6 уг. гр., 10,9 уг. гр., соответственно). Эксперимент проводился без ограничения по времени, без обратной связи об эффективности решения задачи до окончания исследования. После того как испытуемый полагал, что нижний отрезок равен эталону, экспериментатор нажимал клавишу «Ввод» и переходил к следующей пробе (всего 5 проб). Ошибка оценивалась как среднее значение разницы, полученной во всех пробах, между значением длины эталона (верхнего отрезка) и значением длины нижнего отрезка в процентном отношении к эталону.

Моторная оценка длины отрезков

Испытуемый располагался перед экраном монитора так, как и в первой части. На экране предъявлялись пары отрезков, от испытуемого не требовалось оценивать их размер вербально, необходимо было провести указательным пальцем правой руки по отрезкам на экране, отмечая так их длину. Согласно инструкции движения осуществлялись слева направо, сначала верхний отрезок, затем нижний сверху вниз. После того как испытуемый проводил пальцем по нижнему отрезку, экспериментатор нажимал клавишу «Ввод» и появлялись новые отрезки, эксперимент проводился без обратной связи. Для оценки осуществлялась запись начальной и конечной точки движения руки испытуемого и время касания экрана. Координаты точек касания использовались для определения длины проводимых отрезков в ситуации непосредственной оценки длины отрезков. Оценивалось отличие проводимой длины и реальной длины отрезков в процентном отношении.

Оценка тяжести психопатологической симптоматики и когнитивных функций проводилась врачом-исследователем с использованием шкал PANSS [21] и BACS [22] соответственно.

Социодемографические данные и показатели клинической шкалы представлены с использованием описательной статистики в виде среднего значения ± стандартное отклонение для непрерывных переменных, а также медиана и процентили для категориальных переменных. Для сравнения показателей использовался U-критерий Манна—Уитни. Для выявления значимых ассоциаций между оценками когнитивных функций BACS и тяжести психопатологической симптоматики PANSS с величиной ошибки при моторной и вербальной оценке был использован коэффициент корреляции Спирмена. Статистическая значимость была определена как p<0,05. Обработка данных проводилась с использованием программного пакета Microsoft Excel 2010, статистических программ IBM SPSS Statistics версии 22.0.

Результаты

При определении дифференциального порога методом средней ошибки (подравнивание) были обнаружены значимые отличия по величине ошибки между группами резистентных больных шизофренией и здоровыми, ошибка в группе здоровых была достоверно меньше, чем в группе резистентных больных шизофренией (p<0,03). Различия между группой нерезистентных больных и остальными группами оказались незначимыми (рис. 1). Во второй части исследования при моторной оценке в группах здоровых и пациентов с шизофренией значимых различий в величине ошибке обнаружено не было, наименее точные оценки были в группе нерезистентных пациентов (рис. 2).

Рис. 1. Величина ошибки по отношению к эталону при вербальной оценке размеров отрезков (процентное отношение).

Рис. 2. Моторная оценка длины отрезков в выделенных группах.

Ошибка в процентном отношении к стимулам (верхнему и нижнему отрезкам). а — норма, б — нерезистентные больные, в — резистентные больные.

При сравнении когнитивных функций с результатами психофизического исследования установлена сильная отрицательная связь между величиной ошибки при вербальном ответе (визуальной оценке) и когнитивными функциям, которые оценивались по шкале BACS как в общей группе пациентов (r= –0,84, p<0,001), так и в отдельных группах (для резистентных r= –0,89 и для нерезистентных r= –0,79, p<0,001). Чем хуже пациент справлялся с заданиями «Башня Лондона» и «Шифровка», тем выше у него была ошибка при вербальной оценке размеров двух отрезков (r= –0,72, r= –7,52, p<0,01). Подобная тенденция отмечалась и в заданиях «Речевая беглость», «Вербальная память», «Порядок чисел» (r=0,58, r=0,57, r=0,50, p<0,05). Связь ошибки вербальной оценки с «Двигательным тестом» оказалась незначимой (r= –0,22, p>0,05).

Также были обнаружены значимые корреляции между ошибкой вербальной (визуальной) оценки у больных шизофренией с тяжестью психотической симптоматики. С увеличением тяжести психотической симптоматики, оцениваемой по шкале PANSS, наблюдалась тенденция к увеличению размера ошибки при сравнении двух одинаковых отрезков (r=0,55, p<0,05). При этом подобная тенденция определялась по всем трем шкалам в общей группе пациентов: позитивной (r=0,52, p<0,05), негативной (r=0,48, p<0,05) и шкале общей психопатологии (r=0,44, p<0,05). Чем выше был балл у пациента по шкалам «Отрешенность от реальности», «Концептуальная дезорганизация», тем больше была величина ошибки вербальной оценки (r=0,68, r=0,57, p<0,05).

Стоит отметить, что значимых корреляций между величиной ошибки и дозами антипсихотиков (хлорпромазиновые эквиваленты) ни при вербальной, ни при моторной оценке двух равных отрезков выявлено не было.

Связи на достаточном уровне значимости между величиной ошибки при моторном ответе и результатами оценки когнитивных функций и тяжести психотической симптоматики обнаружено не было.

Обсуждение

Многочисленные данные свидетельствуют о рассогласовании и нарушениях, возникающих при обработке зрительной информации, связанных с функционированием как дорсального [23—25], так и вентрального зрительного пути [26—28]. Конечно, сама по себе задача сравнения длины отрезков должна предполагать вовлечение когнитивных функций, однако мнение о том, каковы механизмы возникновения большей ошибки у больных шизофренией, чем у здоровых испытуемых, неоднозначно. Существуют данные, свидетельствующие в пользу нарушений низкоуровневых механизмов обработки визуальной информации у больных шизофренией [24]. Однако найденные различия между группами, отражающие работу магноцеллюлярного пути, в настоящем исследовании оказались незначимыми, возможно, методика моторной оценки размеров отрезков недостаточно чувствительна для отражения нарушения функционирования механизмов. При этом стандартная психофизическая методика с использованием вербальной оценки отражает связь с когнитивными нарушениями и их вовлечением в процесс оценки (чем выше величина порога, тем сильнее когнитивные нарушения).

Согласно полученным данным изменения в значениях порогов зрительного восприятия у больных шизофренией тесно связаны с дефицитом когнитивных функций и отражают нарушения работы парвоцеллюлярной системы. Это свидетельствует в пользу гипотезы о том, что отличия пороговых значений в задаче различения стимулов с использованием классического метода средней ошибки связаны с вовлечением в процесс оценки когнитивных функций, а не являются самостоятельным сенсорным нарушением. Отсутствие значимых различий между группами здоровых и нерезистентных больных шизофренией, скорее всего, можно объяснить тем, что пациенты этой группы были более сохранны, адаптированы, с менее выраженными когнитивными нарушениями и минимальными проявлениями психопатологической симптоматики [29]. В связи с этим встает вопрос об обратимости сенсорных нарушений при шизофрении, который требует дальнейшего изучения.

Отсутствие различий между группами при сравнении результатов моторной оценки указывает на относительную сохранность магноцеллюлярной системы у этих больных.

Таким образом, выявленные нарушения в парвоцеллюлярной системе могут стать мишенью для диагностики и реабилитации пациентов с шизофренией с вовлечением ресурсов нейропластичности. Воздействия на эту систему будут способствовать улучшению когнитивного и социального функционирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.