В последние годы активно ведется поиск дополнительных возможностей купирования болевых синдромов с помощью адъювантных средств, которые при благоприятном профиле безопасности могут оказать существенное влияние на уровень боли, в частности, при неспецифической боли в нижней части спины.
В настоящее время активно обсуждаются новые возможности в лечении болевых синдромов с использованием средств, которые в своей структуре имеют такие составляющие, как нуклеотидные соединения, а именно уридинмонофосфат (УМФ) и холин [1—4]. Следует подчеркнуть, что уридинсодержащие соединения (УСС) рассматриваются в последнее время как новое направление в лечении болевых синдромов при поражении периферической нервной системы, в частности, нейропатий различного генеза.
С недавнего времени стали появляться данные, основанные на результатах клинических исследований, касающиеся эффективности комплексного влияния уридина на боль. Так, в 2017 г. H. Goldberg и соавт. в двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании провели сравнительную оценку комплексного использования витамина B12 и нуклеотидов (цитидин и уридин) при компрессионной невралгии и получили хорошие результаты. Эффективное обезболивание при такой патологии было достигнуто при комплексном использовании именно этих трех составляющих [5—8].
Стоит упомянуть известное исследование португальских ученых L. Negrão и соавт., которые оценивали эффект УСС в комбинации с фолиевой кислотой и витамином B12 при различных видах нейропатий. Авторы в открытом поисковом исследовании с участием более 200 пациентов с нейропатиями оценили эффективность этой терапии через 60 дней. В результате ими было сделано заключение, что комбинация нуклеотида, фолиевой кислоты и витамина B12 эффективна в лечении болевых синдромов различной этиологии.
Более того, отмечено, что подобные сочетания влияют на нейропатический компонент боли, который существенно утяжеляет течение болезни и ведет зачастую к хронификации боли [9—12]. Необходимо отметить, что присоединение нейропатического болевого компонента в структуре неспецифический боли в спине является весьма частым феноменом и не обязательно является следствием, к примеру, компрессии корешка, а возникает вследствие иных причин. Важно подчеркнуть, что выявление этого феномена основывается на весьма тщательном анализе жалоб пациента с определением дескрипторов нейропатической боли с использованием специфических опросников (DN4, Pain Detect и др.).
В нашей стране до сих пор не проводилось исследований оценки эффективности высоких доз УСС (150 мг) в сочетании с холином, B12 и фолиевой кислотой у пациентов с неспецифической болью в спине.
За период 2019—2020 гг. в условиях нашей клиники были выполнены 2 исследования по изучению эффектов комбинации УМФ в сочетании с холином (БАД «Нейроуридин» («Юнифарм»)). В исследовании МУЛЬТИНЕЙРО-1 были подтверждены эффективность и безопасность УМФ в суточной дозе 150 мг в день (1 капсула БАД «Нейроуридин») в комплексной терапии пациентов с неспецифический болью в спине [13]. В исследовании МУЛЬТИНЕЙРО-2 проведена оценка эффективности и безопасности более высоких доз УМФ-300 мг в сутки (БАД «Нейроуридин» 2 капсулы в сут) в составе комплексной терапии пациентов с неспецифической болью в спине. Данные, полученные в исследовании МУЛЬТИНЕЙРО-2, также продемонстрировали положительные результаты как по эффективности (выявлена значительная динамика снижения интенсивности боли по ВАШ и функциональной активности согласно опроснику Роланда—Морриса), так и по профилю безопасности.
Цель работы — изучение результатов первого в РФ открытого наблюдательного исследования «НЕЙРОЭФФЕКТ» с оценкой эффективности и безопасности УМФ в сочетании с холином (БАД «Нейроуридин» («Юнифарм»)) при лечении пациентов с неспецифический болью в спине.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 3179 пациентов с неспецифической болью в спине, которые были разделены на две группы: основную (n=2710) и группу сравнения (n=300), 169 человек были исключены из анализа, так как при последующей проверке не соответствовали критериям включения. Исследование НЕЙРОЭФФЕКТ было проведено на территории Российской Федерации с участием более 200 врачей-неврологов из 21 города России.
Критерии включения: пациенты женского и мужского пола в возрасте 18—70 лет, наличие острой неспецифической боли в различных отделах спины продолжительностью до 14 дней, с интенсивностью боли от 4 и более баллов по ВАШ на момент включения пациента в исследование.
Включение пациента в исследование осуществлялось после принятия врачом решения о целесообразности назначения БАД «Нейроуридин» и/или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Критерии невключения: пациенты, которые имели специфическую боль в спине вследствие травмы, опухоли, воспалительного/инфекционного поражения позвоночника и др. причин; декомпенсацию соматических и неврологических заболеваний, любое тяжелое заболевание (в том числе системное, онкологическое, психиатрическое) или нестабильное медицинское состояние, приводящее к значимому ограничению продолжительности жизни или затрудняющее выполнение протокола.
В основную группу вошли 1103 (40,7%) мужчины и 1607 (59,3%) женщин, средний возраст 45,4±13,5 года. Группу сравнения составили 72 (24%) мужчины и 228 (76%) женщин, средний возраст 34±9,57 года. Таким образом, по возрастным характеристикам обе группы были сопоставимыми друг с другом.
Основная группа одновременно со стандартной терапией (препаратами из групп селективных НПВП, витаминсодержащими препаратами, миорелаксантами) получала «Нейроуридин» в дозировке 1 капсула в день течение 30 дней. Группа сравнения получала только стандартную терапию боли (НПВП, витаминсодержащие препараты и/или миорелаксанты).
Период исследования длился 30 дней и был разделен на 3 визита: визит 1 — включение в исследование и начало приема препарата, 20-й день (визит 2) — оценка эффективности и безопасности, 30-й день (3 визит) — окончание исследования, оценка удовлетворенности пациента и врача эффектом от получаемой терапии, оценка безопасности.
Для достижения целей исследования были использованы клинический метод (сбор анамнеза заболевания, неврологический осмотр), а также клиническая анкета и опросники. Количественная оценка болевого синдрома производилась с помощью ВАШ, для заполнения которой пациенту предлагалось оценить интенсивность болевого синдрома от 0 до 10 баллов, где 0 баллов — отсутствие боли, 10 — самая сильная когда-либо перенесенная боль. Также использовались шкала Роланда—Морриса, которая определяет характер ограничения активности пациента в ежедневной жизни в связи с болью в спине; шкалы общего впечатления пациента об удовлетворенности терапией и клинического впечатления врача (CGI) (использовались на 2 и 3 визитах).
На основании проведенного исследования были определены основные конечные точки:
— изменение интенсивности и динамики болевого синдрома по ВАШ относительно исходного уровня через 20 и 30 дней после начала лечения;
— изменение степени ограничения повседневной активности, обусловленного болью, по результатам анализа данных опросника Роланда—Морриса через 20 дней после начала лечения;
— оценка врачом эффективности использования БАД «Нейроуридин» по данным опросника CGI через 20, 30 дней после начала терапии;
— удовлетворенность пациентов результатами лечения по данным опросника CGI через 20 и 30 дней после начала терапии;
— число и доля пациентов, досрочно прекративших лечение «Нейроуридином»;
— частота и степень тяжести нежелательных явлений (НЯ), зарегистрированных в ходе исследования.
Все пациенты перед началом исследования, ознакомившись с его содержанием, выразили согласие на участие (подписали добровольное информированное согласие). Все материалы исследования получили своевременно одобрение Локального этического комитета.
При оценке показателя переносимости использовалась 5-балльная шкала, где 5 — переносимость отличная, 4 — хорошая, 3 — удовлетворительная, 2 — неудовлетворительная, 1 — плохая.
Для оценки, анализа и получения результатов использовались электронные таблицы и программа статистического анализа IBM Statistics SPSS 21.0. При проведении сравнения между группами по первичной конечной точке — изменению интенсивности боли, оцененной с помощью ВАШ (от 0 до 10 баллов) относительно исходного уровня через 20 и 30 дней после начала терапии, а также по изменению интенсивности болевого синдрома в каждой временной точке и степени ограничения повседневной активности через 20 и 30 дней после начала терапии (вторичные конечные точки) осуществлялось с помощью ковариационного анализа (ANCOVA) с поправкой на исходное значение соответствующего параметра. Линейная смешанная модель повторных измерений использовалась для анализа динамики изменения интенсивности боли относительно исходного уровня. Доля пациентов с хотя бы одним обострением болевого синдрома сравнивалась между группами с использованием точного критерия Фишера. Все сравнения проводились на 5%-ном двустороннем уровне значимости. Результаты анализа конечных точек исследования представлены с двусторонним 95% доверительным интервалом (ДИ).
Результаты
Пациенты основной группы и группы сравнения статистически значимо не отличались по индексу массы тела (ИМТ) (26,2±4,61 и 24,2±1,75 кг/м2 соответственно) к началу исследования. Пациенты имели ряд сопутствующих заболеваний (табл. 1).
Таблица 1. Основные характеристики групп
| Показатель | Основная группа, n=2710, n (%) | Группа сравнения, n=300, n (%) |
| Патология сердечно-сосудистой системы | 455 (16,7) | 26 (8,6) |
| Патология нервной системы | 208 (7,6) | 2 (0,6) |
| Патология желудочно-кишечного тракта | 73 (2,6) | 1 (0,3) |
| Аллергия | 173 (6,3) | 2 (0,66) |
| Прочее | 136 (5) | 26 (8,6) |
Можно сделать вывод, что преобладала патология сердечно-сосудистой системы, которая составляла 16,7% в основной группе и 8,6% в группе сравнения. В табл. 2 представлены данные о получаемой сопутствующей терапии (табл. 2), рассматривались основные, наиболее значимые препараты.
Таблица 2. Сопутствующая терапия обследованных пациентов
| Показатель | Основная группа, n=2710, n (%) | Группа сравнения, n=300, n (%) |
| Антигипертензивные препараты | 449 (16,5) | 20 (6,6) |
| Блокаторы протонной помпы | 21 (0,7) | — |
| Прочие | 166 (6,1) | 6 (2) |
Оценка частоты первого эпизода боли показала, что в основной группе таких пациентов с первым подобным болевым эпизодом было значительно меньше (36,2%), чем в группе сравнения (98%), у которых практически у всех настоящий болевой эпизод был первым). При этом в сравниваемых группах практически не различались длительность эпизода болевого синдрома: для основной группы этот показатель составил 5,34±1,3 дня, а для группы сравнения — 4,32±2,23.
По локализации боли в группах было выделено 3 варианта: шейный, грудной и поясничный уровни. По этому показателю группы были также сопоставимы: локализация боли в поясничном отделе наблюдалась у 61,9% пациентов в основной группе и 61,36% — в группе сравнения, в шейном отделе — 25,5 и 22% и в грудном отделе позвоночника — 12,5 и 16,6% соответственно.
Важным являлось сопоставление интенсивности болевого синдрома, измеренного по ВАШ в группах на 1 визите. Этот показатель был сопоставимым в обеих группах: в основной группе он был равен 6,45±1,32 баллов, в группе сравнения — 6,4±0,99 (p>0,05) (табл. 3).
Таблица 3. Интенсивность болевого синдрома по ВАШ на визите 1
| Группа | Среднее | ДИ –95,000% | ДИ +95,000% | Стандартное отклонение | Стандартная ошибка |
| Основная, n=2710 | 6,454059 | 6,404043 | 6,504075 | 1,327858 | 0,025507 |
| Сравнения, n=300 | 6,400000 | 6,287336 | 6,512664 | 0,991604 | 0,057250 |
Вычисление доверительного интервала, стандартного отклонения и стандартной ошибки в данном случае используется для дополнительной проверки вероятного значения для популяции и его попадания в пределы доверительного интервала. При значении, входящем в интервал, можно сделать вывод о том, что результаты исследования согласуются этим вероятным значением.
На 1 визите после оценки болевого синдрома и неврологического статуса каждому пациенту было назначено стандартное медикаментозное (НПВП, миорелаксанты, витамины группы B) и немедикаментозное лечения. Пациентам основной группы дополнительно был назначен БАД «Нейроуридин» в стандартной дозе.
Основными препаратами на 1 визите были НПВП (100% в обеих группах), миорелаксанты (86 и 81% в основной и группе сравнения соответственно), назначено физиотерапевтическое лечение (34 и 31% соответственно), мануальная терапия (12 и 7% соответственно) и пр.
К 2 визиту о сохранении болевого синдрома сообщили 2445 (90,2%) пациентов основной группы и 300 (100%) человек в группе сравнения. При этом у пациентов основной группы «Нейроуридин» отмечалась значительно меньшая интенсивность боли по ВАШ и лучшая динамика по результатам анализа данных по опроснику Роланда—Морриса по сравнению с результатами, полученными на визите 1, и группой сравнения. Уровень интенсивности боли по ВАШ через 30 дней терапии составил 0,3±0,7 баллов в основной группе и 4,7±1,32 балла в группе сравнения (p<0,05).
Таким образом, среднее снижение интенсивности боли по шкале ВАШ в основной группе составляло на 2 визите (через 10 дней терапии) 3,61 баллов (95% доверительный интервал –3,67 — –3,55), на 3 (через 20 дней терапии) — 6,14 (–6,20 — –6,09). В группе сравнения этот показатель составил на 2 визите — 0,97 (95% доверительный интервал –1,07 — –0,87), на 3 — 1,67 (–1,86 — – 1,52). Выявлено снижение интенсивности боли по ВАШ, которое было значимо больше в основной группе.
Также выявлена существенная динамика функциональной активности по данным опросника Роланда—Морриса: в группе пациентов, получавших адъювантную терапию БАД «Нейроуридин», к 3 визиту показатели значительно улучшились (табл. 4).
Таблица 4. Показатели ВАШ и шкалы Роланда—Морриса (баллы) у обследованных пациентов
| Визит | ВАШ | Шкала Роланда—Морриса | ||||
| основная группа, n=2710 | группа сравнения, n=300 | p | основная группа, n=2710 | группа сравнения, n=300 | p | |
| 1 | 6,45±1,32 | 6,4±0,1 | >0,4 | 9,3±3,89 | 11,88±1,91 | <0,05 |
| 2 | 2,84±1,43 | 5,42±1,0 | <0,01 | 3,77±2,7 | 10,1±1,72 | <0,001 |
| Визит 3 | 0,31±0,73 | 4,72±1,32 | <0,001 | |||
Таким образом, можно сделать вывод о значительном позитивном влиянии на динамику болевого синдрома добавления приема БАД «Нейроуридин» к стандартной терапии острой неспецифической боли в спине (см. табл. 4).
Ко 2 визиту удовлетворенность терапией с оценкой «отлично» была у 72% пациентов основной группы и 32% пациентов у группы сравнения (табл. 5).
Таблица 5. Оценка эффективности лечения по мнению врача ко 2-му визиту
| Результат | Основная группа, n=2710, % | Группа сравнения, n=300, % |
| Отлично | 76,8 | 10 |
| Хорошо | 21,2 | 11,3 |
| Удовлетворительно | 1,5 | 25,6 |
| Неудовлетворительно | 0,5 | 56,6 |
| Плохо | 0 | 0,3 |
Таким образом, удовлетворенность проводимым лечением через 10 дней терапии, по мнению врача и пациента, была существенно выше в основной группе, получавшей стандартную терапию и «Нейроуридин». Выраженные различия, возможно, связаны с открытым типом исследования и знанием пациента о назначении терапии. По итогам 30 дней наблюдения 99,7% всех пациентов в обеих группах закончили исследование и прием терапии.
Все пациенты были тщательно контролировались на предмет возможных НЯ. Таковых в основной группе было выявлено 16 (0,59%) случаев, в группе сравнения — 1 (0,3%) человек. Основными НЯ явились: повышение артериального давления (n=4, 0,13%), появление неприятного вкуса во рту (n=3, 0,09%), ощущение жжения в языке (n=2, 0,06%), изменение цвета мочи (n=4, 0,13%), сохранение болевого синдрома (n=2, 0,06%), дискомфорт при глотании (n=1, 0,03%), спазм в желудке (n=1, 0,03%).
Все НЯ были расценены как легкие, связь с проводимым лечением — вероятная. Ни одно из них не повлекло за собой изменений в основной и сопутствующей терапии. При этом с момента начала приема терапии исследование продолжили 99,7% пациентов основной группы и 89,3% сравнения.
При оценке переносимости терапии среднее значение переносимости составило в основной группе 4,9±0,005 балла, в группе сравнения — 5,0±0,0 балла (при диапазоне от 0 до 5 баллов, где 5 баллов — это максимальный уровень переносимости). При статистическом анализе рядов баллов по группам статистической значимости в различии в группах выявить не удалось (p>0,5).
Заключение
Исследование «НЕЙРОЭФФЕКТ» (3179 пациентов с неспецифической болью в спине) показало наличие дополнительных положительных эффектов применения БАД «Нейроуридин» в комбинации со стандартной терапией НПВП (и/или миорелаксантами и витаминсодержащими препаратами) в терапии острой неспецифической боли в спине:
— отмечено существенное влияние на динамику боли — регресс болевого синдрома был значительно более выражен у пациентов, получавших БАД «Нейроуридин» (это убедительно доказано динамикой ВАШ боли от визита 1 до визита 3, соответственно) 6,45±1,32; 2,84±1,43; 0,31±0,73 баллов (p<0,001);
— показано повышение уровня жизнедеятельности в соответствии с показателями опросника Роланда—Морриса от 9,3±3,89 до 3,77±2,7 баллов (p<0,001);
— продемонстрирован высокий уровень удовлетворенности врача и пациента лечением, проводимым с использованием «Нейроуридина»;
— определен хороший профиль безопасности и переносимости назначенной адъювантной терапии «Нейроуридином», в том числе у больных с коморбидной патологией.
Полученные результаты могут быть использованы и применимы широким кругом специалистов при подборе комплексной терапии для пациентов с болью в спине, в том числе страдающих коморбидной патологией, так как БАД «Нейроуридин» является не только эффективным, но и безопасным адъювантным средством купирования неспецифический боли, учитывая необходимость сокращения сроков и дозы используемых НПВП у лиц, имеющих различные факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. При назначении БАД «Нейроуридин» не были обнаружены какие-либо нежелательные межлекарственные взаимодействия, поэтому этот препарат с успехом может применяться у различных групп пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.