Актуальность проблемы терапии депрессии, коморбидной соматическим и неврологическим заболеваниям, определятся в первую очередь высокой распространенностью депрессивных расстройств в общей медицине [1]. По данным, полученным в разных областях медицины (кардиологии, эндокринологии, ревматологии и др.), частота депрессий достигает 24—31% [2—4] против 3—10% в популяции [5]. Среди пациентов с минимум одним хроническим заболеванием депрессивные расстройства выявляются в 9,3—23% против 3,2% среди лиц без соматической патологии [6]. При этом вероятность депрессии увеличивается в условиях общемедицинской мультиморбидности по мере развития у одного пациента 2 и более форм соматической патологии [7]. Кроме того депрессия рассматривается как самостоятельный фактор риска повышенного уровня болезненности и смертности при многих соматических заболеваниях [8—11]. Эффективная терапия депрессии способствует не только восстановлению психического здоровья, но и, вероятно, способствует улучшению клинического прогноза сопутствующих соматических заболеваний [12—14].
Следует отметить, что рекомендации, представленные в современных руководствах по терапии психических расстройств в общей медицине [15], с акцентом на предпочтительность монотерапии и минимальных доз, в первую очередь основаны на приоритете безопасности и предполагают проведение психофармакотерапии у пациентов с тяжелой соматической и/или неврологической патологией в условиях полифармакотерапии. Основанием для такого подхода служат результаты целого ряда открытых исследований различных антидепрессантов в лечении депрессий у пациентов с различными формами соматической патологии (кардиологической, онкологической, гематологической), в которых эмпирически подобранные средние эффективные дозы препаратов оставались на уровне указанных в инструкциях минимальных терапевтических доз [16—19]. Однако неадекватная терапия антидепрессантами, включая неэффективную дозу и/или недостаточную длительность лечения, может наряду с неполной редукцией депрессивной симптоматики значительно ограничивать потенциал лечения в контексте улучшения прогноза соматической патологии. Согласно данным ретроспективного когортного исследования S. Bangalore и др. [20] неадекватно малые (неэффективные) дозы флуоксетина в терапии депрессий сопровождались значимым повышением риска кардио- и цереброваскулярных явлений у пациентов старше 65 лет в сравнении с пациентами, получавшими «адекватную» терапию. В других клинических ситуациях, например, в лечении депрессий, сопровождаемых стойкими соматоформными расстройствами (хронические боли, дисфункции внутренних органов), как правило, резистентных к фармакотерапии, у пациентов, не страдающих серьезной соматической или неврологической патологией, напротив, сообщается об эффективности комбинации антидепрессантов с психотропными средствами других классов, включая некоторые антипсихотики и нормотимики, обладающие способностью корректировать болевые и функциональные расстройства [15].
Применение любых антидепрессантов может сопровождаться побочными эффектами разной степени тяжести. В то же время существуют значительные различия в спектрах переносимости и безопасности как между классами антидепрессантов, так и между представителями одного класса, которые могут определять приоритет выбора того или иного препарата в конкретной клинической ситуации. В связи с этим далее будут представлены эффекты антидепрессантов на функции ряда органов и систем, которые могут быть значимыми в случае соответствующей соматической или неврологической патологии.
Сердечно-сосудистая система
Используемые в современной практике препараты прошлого поколения, включающие трициклические антидепрессанты (ТЦА) и гетероциклический антидепрессант (ГЦА) мапротилин, вызывают неблагоприятные кардиотропные эффекты и негативно влияют на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний, что не позволяет их рассматривать в качестве препаратов первого выбора в лечении депрессий в кардиологии [21].
Как свидетельствуют результаты современных исследований, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) хотя и рассматриваются в ряду приоритетных антидепрессантов для применения при сопутствующей соматической патологии, различаются по показателям кардиологической безопасности. Опубликованы единичные случаи нарушения синусового ритма (TdP) на фоне терапии циталопрамом, флуоксетином и пароксетином в разных странах [22—24]. Выявлены признаки статистически достоверных изменений QTc при терапии циталопрамом и в меньшей степени эсциталопрамом [25]. Тем не менее, опираясь на клинически более информативный показатель частоты развития нежелательных сердечно-сосудистых эффектов, в первую очередь TdP, и учитывая казуистический характер подобных явлений относительно общего числа пациентов, получающих СИОЗС, в целом можно говорить о минимальном риске аритмий при использовании любых СИОЗС (как минимум при их назначении в интервале стандартных терапевтических доз).
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) (венлафаксин, дулоксетин и милнаципран) во многом сопоставимы с СИОЗС по механизмам действия (серотонинергический компонент) и спектрам побочных эффектов. Некоторые проблемы с кардиологической безопасностью, связанные с дополнительным усилением норадренергической нейротрансмиссии, возможны при использовании венлафаксина (свыше 150 мг/сут) — риск артериальной гипертензии [26]. На сегодня зафиксированы лишь единичные случаи увеличения QTc и развития TdP при использовании венлафаксина [24, 27]. Другие два препарата этого класса, дулоксетин и милнаципран, обладают благоприятным профилем сердечно-сосудистой безопасности в терапевтических дозах [25, 28—30].
Антидепрессанты новых поколений других классов в целом обладают высоким уровнем кардиологической безопасности. Получены сведения о благоприятном профиле сердечно-сосудистой безопасности миртазапина при его назначении пациентам, перенесшим инфаркт миокарда [31]. За период с 2004 по 2007 г. в системе безопасности AERS в FDA зарегистрировано 10 случаев спонтанных сообщений о развитии TdP при назначении миртазапина, разрешившихся без опасных последствий для жизни и здоровья пациентов [32].
Данные по миансерину ограничены. Опубликованы единичные наблюдения развития опасных аритмий (блокада сердца и фибрилляция желудочков) в отсутствие каких-либо других значимых токсических эффектов [33—35].
Известные кардиоваскулярные побочные эффекты тразодона ограничиваются редкими случаями ортостатической гипотензии при его применении в максимальных терапевтических дозах [36].
К числу безопасных для применения в кардиологической практике антидепрессантов следует отнести отечественный селективный обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа A (ОИМАО-A) пирлиндол, не вызывающий ухудшения сократимости миокарда [37—38] и даже способный уменьшать частоту ангинозных приступов у больных [39].
Накопленные на сегодня данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о высоком уровне сердечно-сосудистой безопасности мелатонинергического антидепрессанта агомелатина [40—3].
При использовании антидепрессантов с механизмом блокады обратного захвата серотонина (ИОЗС), включая все СИОЗС, ИОЗСН, тразодон и вортикосетин, возможно повышение риска аномальных геморрагий. Возможна различная локализация кровотечений, но значительно чаще вовлекаются верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (отношение шансов OR 1,5—1,6). Объяснением этого факта может служить дополнительное свойство ИОЗС повышать кислотность среды желудка [44]. Данные по риску интракраниальных геморрагий противоречивы. В целом ряде масштабных исследований не получено подтверждения связи между приемом ИОЗС и внутричерепными кровоизлияниями, включая пациентов с инсультом в анамнезе [45, 46].
Предполагается, что уровень риска зависит от потентности препарата в роли блокатора переносчика серотонина: максимальный для пароксетина, флуоксетина и сертралина [47, 48].
Риск кровотечения многократно возрастает в присутствии других факторов, наиболее значимыми из которых являются сопутствующее применение средств подавления гемостаза (антиагреганты, антикоагулянты, НПВС), патология системы свертывания крови, хроническое заболевание печени, пептическая язва, пожилой возраст [44, 49].
Риск кровотечения, связанный с истощением серотонина в тромбоцитах, реализуется спустя некоторое время (месяц и более) после инициации ИОЗС. Эффект повышения кислотности желудочного сока может проявиться уже на первой неделе применения ИОЗС, но при условии предшествующего повреждения слизистой желудка. Повышенный риск геморрагий сохраняется на протяжении всего периода приема ИОЗС и полностью редуцируется (за несколько дней) после отмены препарата [44, 50].
Пищеварительная система
Серотонин играет важную роль в регуляции моторной и сенсорной функций ЖКТ [51]. Соответственно антидепрессанты, повышающие уровни серотонина и/или воздействующие на серотониновые рецепторы, оказывают значимые периферические, такие как диарея, диспепсия (следствие активации моторной функции кишечника), и центральные — тошнота и рвота (результат стимуляции 5-НТ3 рецепторов), гастроинтестинальные (ГИ) эффекты [52, 53]. Помимо перечисленных наиболее типичные ГИ эффекты СИОЗС, ИОЗСН и других серотонинергических антидепрессантов, таких как тразодон и вортиоксетин, включают ГИ кровотечения и абдоминальные боли. ГИ побочные эффекты развиваются примерно у половины пациентов, преимущественно в первые дни-недели терапии и относятся к наиболее частым причинам отмены препаратов [54]. В первые 4 недели лечения серотонинергическими антидепрессантами рекомендуется соблюдать те же предосторожности, которые показаны при инициации терапии нестероидными противовоспалительными средствами и аспирином [55].
Среди серотонинергических антидепрессантов частота ГИ эффектов относительно высока и варьирует в широких пределах, от 9 до 42% [56]. Максимальная вероятность диареи и тошноты зафиксирована при терапии СИОЗС флувоксамином (18,9 и 42,5% соответственно) и ИОЗСН дулоксетином (17,4 и 27,9% соответственно). Высокие показатели (12—16%) зафиксированы при лечении сертралином, пароксетином и эсциталопрамом, ИОЗСН венлафаксином, минимальные значения (9—12%) — при использовании СИОЗС циталопрама и флуоксетина [56]. Антидепрессанты с другими механизмами действия сопряжены с меньшим риском неблагоприятных ГИ эффектов — бупропион 8,9 и 13,5%, миртазапин — 6,4 и 8,4% соответственно [56]. Наиболее благоприятным профилем ГИ переносимости обладают агомелатин, пиразидол и адеметионин (риск ГИ-эффектов сопоставим или ниже, чем при назначении плацебо, в пределах 5%).
Заболевания печени. Наиболее изученными в контексте риска гепатотоксичности являются антидепрессанты класса СИОЗС. Ранее сообщалось о безопасном применении циталопрама, пароксетина, сертралина и флуоксетина у пациентов с гепатитом C, обычно в контексте лечения депрессивных состояний, индуцируемых интерфероном-α [57—62]. Согласно цитированным выше и другим, более современным исследованиям СИОЗС использовались в качестве эталона для оценки гепатотоксичности антидепрессантов разных классов в масштабном исследовании, предусматривавшем анализ более 5 млн случаев назначения тимоаналептиков [63]. В результате исследования ни для одного из антидепрессантов не обнаружено значимого повышения риска явлений гепатотоксичности относительно СИОЗС, что позволяет предполагать сопоставимость между всеми доступными на сегодня антидепрессантами по изученным показателям, включая частоту [63].
Среди рекомендаций по применению антидепрессантов при недостаточности функции печени следует отметить необходимость снижения стартовой дозы СИОЗС на 50% и более медленное последующее повышение дозы, а также использование доз, значительно ниже стандартных в связи со снижением клиренса и увеличением периода полужизни препаратов. Также рекомендуется 50% снижение дозы венлафаксина при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности [64, 65].
Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. В связи с повышенной вероятностью развития геморрагических осложнений на фоне терапии СИОЗС [50] рекомендуется соблюдать осторожность при назначении этих антидепрессантов пациентам с язвенной болезнью, эрозивным гастродуоденитом, а также некоторыми другими заболеваниями (варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени, неспецифический язвенный колит), которые могут осложняться желудочно-кишечным кровотечением. Для таких пациентов предпочтительными считаются тимоаналептики, которые являются более слабыми блокаторами обратного захвата серотонина (или вообще лишены способности воздействовать на обмен серотонина).
Другие гастроинтестинальные расстройства. Следует избегать назначения антидепрессантов с антихолинергическими свойствами (преимущественно ТЦА) пациентам с гастропарезом, запорами или язвенным колитом. СИОЗС нежелательно использовать у пациентов с усиленной моторикой желудка или диареей.
Метаболические эффекты
Изменение массы тела. Повышение массы тела относится к сравнительно частым побочным эффектам ТЦА: при терапии ТЦА (средние дозы) масса тела линейно возрастает на протяжении всего периода терапии, среднемесячная прибавка составляет 0,5—1,3 кг [66]. Среди антидепрессантов новых поколений значимая прибавка в весе типична для ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (НаССА) миртазапина, начиная с первых недель лечения [67]. При этом следует отметить, что в ряде исследований зафиксирована редукция массы тела при наращивании суточной дозы миртазапина до 75—90 мг и выше [68].
Несмотря на установленный факт, что СИОЗС и другие серотонинергические антидепрессанты в рамках купирующей терапии нейтральны в отношении веса или даже способствуют снижению массы тела (наиболее значимо при терапии флуоксетином), их длительное применение (6 мес и более) может сопровождаться прибавкой в весе [69]. Через 1 год терапии СИОЗС масса тела увеличивается в среднем на 5,2—8,3 кг. Даже прием флуоксетина, обладающего наиболее выраженным эффектом снижения массы тела, через 1 год лечения может приводить к увеличению массы тела на 3 кг [70]. Наиболее вероятно увеличение массы тела при терапии пароксетином [67, 71]. Кроме того, имеются указания на вероятность повышенного риска ожирения при длительном применении антидепрессантов [72]. Причины подобной инверсии влияния серотонинергических антидепрессантов не установлены.
Ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина (ИОЗНД) бупропион способен обеспечивать стабильную редукцию массы тела до 12,9% [69]. Остальные антидепрессанты, включая ИОЗСН, тразодон, вортикосетин, агомелатин, пирлиндол и другие не оказывают значимого влияния на массу тела [69].
Антидепрессанты, вызывающие прибавку в весе, ТЦА и миртазапин, также могут влиять на липидный состав крови, однако клиническое значение подобных эффектов окончательно не установлено [54].
Сахарный диабет. Несмотря на предварительные отрывочные сообщения о предполагаемом повышении риска сахарного диабета (СД) при использовании ТЦА и СИОЗС, данные противоречивы и подобные причинно-следственные связи не подтверждены [73]. В целом антидепрессанты не рассматриваются в числе средств, способных спровоцировать манифестацию или экзацербацию СД. Безопасность длительной (от 6 до 50 недель) фармакотерапии депрессии показана для ряда антидепрессантов, включая ТЦА имипрамин, СИОЗС пароксетин, сертралин, флуоксетин, циталопрам и эсциталопрам, агонист мелатонинергических и антагонист серотониновых рецепторов (АМАСР) агомелатин [74]. По данным соответствующих исследований указанных препаратов, на всем протяжении терапии не отмечалось значимых средних изменений таких показателей, как гликилированный гемоглобин A1c, глюкоза натощак и масса тела [74].
Кроме того, сообщается о высокой эффективности антидепрессантов класса ИОЗСН дулоксетина, для которого болевая диабетическая полинейропатия зарегистрирована как самостоятельное показание, и венлафаксина, а также ТЦА амитриптилина при лечении алгий у больных СД, осложненным диабетической полинейропатией [75].
Мочевыделительная система
Практически все антидепрессанты могут использоваться у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Результаты исследований ряда антидепрессантов свидетельствуют о необходимости снижения дозы при ХПН 3—5-й стадии таких препаратов, как амитриптилин, венлафаксин, дезвенлафаксин, милнаципран, бпропион, тианептин [11].
В соответствии с доступной информацией оптимальным выбором с учетом баланса параметров эффективности и безопасности являются СИОЗС, среди которых при тяжелой ХПН наиболее предпочтительным (наиболее изученный, не влияет на QT), по мнению некоторых авторов, является сертралин [76]. Рекомендуется начало терапии с минимальных доз с последующей медленной титрацией (интервалы 2 нед), при необходимости вплоть до максимальной [76]. Среди возможных нежелательных эффектов следует учитывать и потенциальный риск гастроинтестинальных кровотечений при использовании СИОЗС, который возрастает с утяжелением ХПН [77].
Злокачественные новообразования
Согласно результатам проведенных исследований антидепрессанты эффективны в терапии депрессий у онкологических пациентов, при этом без каких-либо значимых различий в уровне эффекта в зависимости от класса или отдельных препаратов [78]. В том числе в отдельных публикациях сообщается об успешном применении антидепрессантов в лечении ятрогенных депрессий в онкологии, включая состояния гипотимии на фоне терапии интерфероном (при лейкемии, саркоме Капоши, меланоме) [79, 80]. При использовании антидепрессантов новых поколений (СИОЗС, ИОЗСН и других классов) тимоаналептический эффект развивается относительно быстро и реализуется у многих пациентов на минимальных/субтерапевтичексих дозах препаратов, что обеспечивает оптимальный уровень переносимости [16—19]. Дополнительным аргументом в пользу широкого применения антидепрессантов в онкологии служат данные об эффективности препаратов с двойным действием (блокада обратного захвата серотонина и норадреналина), включая ТЦА и ИОЗСН, в купировании болевых синдромов у онкологических пациентов. В ряде исследований подтверждена целесообразность применения ИОЗСН (венлафаксин), СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам) и НАССА (миртазапин) для коррекции приливов, развивающихся в качестве побочных эффектов терапии раковых опухолей, как у женщин (рак молочной железы), так и у мужчин (рак предстательной железы) [81, 82].
В ряде факторов, ограничивающих возможности применения некоторых антидеперссантов в онкологии, рассматривается риск неблагоприятного взаимодействия некоторых тимоаналептиков, подавляющих изоферменты печени семейства цитохромов CYP2D6, с тамоксифеном (селективный модулятор эстргеновых рецепторов), который используется в терапии эстрогензависимого рака молочной железы. Снижение метаболизма тамоксифена приводит к редукции его эффективности, что предварительно подтверждено в случаях длительного его применения в комбинации с пароксетином сокращением сроков выживаемости пациентов. Кроме того, указывается на возможность подавления метаболизма тамоксифена при его сочетанном применении с другими СИОЗС, такими как сертралин и циталопрам, а также с ИОЗСН венлафаксином.
Лекарственные взаимодействия
Важным аспектом проблемы безопасности психофармакотерапии в общей медицине являются лекарственные взаимодействия. Применение антидепрессантов при соматических и неврологических заболеваниях a priori подразумевает их включение в схему полифармакотерапии. Наибольшее внимание уделяется фармакокинетическим взаимодействиям медикаментов на уровне печеночного метаболизма. Учитывая, что большинство (за единичными исключениями) антидепрессантов способно оказывать ингибирующее влияние на изоферменты печени системы цитохромов, участвующие в биотрансформации множества лекарственных средств, во многих клинических ситуациях уровень риска нежелательных взаимодействий может стать решающим в выборе тимоаналептика.
В зависимости от влияния на изоферменты печени антидепрессанты ранжируются следующим образом. СИОЗС флуокстеин и пароксетин являются мощными ингибиторами CYP2D6, флувоксамин — CYP1A2 и CYP2C19. Соответственно применение этих препаратов связано с наибольшим риском нежелательных взаимодействий с медикаментами, метаболизируемыми указанными ферментами, особенно обладающими узким терапевтическим индексом. Промежуточное положение занимают ИОЗСН дулоксетин (умеренный ингибитор CYP2D6) и сертралин, способный значимо подавлять тот же изофермент, но только в высоких терапевтических дозах. Минимальным риском лекарственных взаимодействий характеризуется несколько антидепрессантов: ИОЗСН венлафаксин и дулоксетин, СИОЗС циталопрам и эсциталопрам [83]. По всей видимости, не оказывает значимого влияния на метаболизм других медикаментов, протекающий с участием печеночных изоферментов CYP450, ряд антидепрессантов как прошлых поколений — ТЦА пипофезин и ГЦА мапротилин, так и новых генераций — милнаципран, агомелатин, пирлиндол, миртазапин, тразодон.
Представленные данные литературного обзора вносят вклад в повышение эффективности терапии соматических заболеваний, протекающих с развитием коморбидных депрессивных расстройств, а также ведущей аффективной патологии у пациентов с сопутствующими соматическими проблемами. Вопрос учета лекарственных взаимодействий при таком комбинированном ведении пациентов является наиболее важным и требующим особого внимания практикующего врача.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.