В последние годы благодаря всемирному изучению проблемы демиелинизирующих заболеваний у детей (острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) и рассеянный склероз (РС)) были уточнены критерии постановки окончательного диагноза, что способствует наиболее раннему назначению специфической терапии, которая, как неоднократно было подтверждено, способствует улучшению исходов заболеваний [1—4].

После пересмотра диагностических критериев заболевания в 2013 г. [5] выделены монофазный ОДЭМ, который составляет большинство случаев и при своевременной диагностике после краткого курса иммунотерапии завершается полным выздоровлением, или с развитием повторного эпизода ОДЭМ через 3 мес и более после завершения первого — мультифазный ДЭМ. Дальнейшие рецидивы свидетельствуют о хроническом ДЭМ, часто с установленным позднее диагнозом РС или NMOSDs (neuromyelitis optica spectrum disorders, спектр расстройств, связанных с оптическим нейромиелитом) [6]. Для таких пациентов началом болезни считают время первоначального диагноза ОДЭМ [3, 7].

Согласно диагностическим критериям, предложенным McDonald (2001), РС характеризуется появлением множественных очагов демиелинизации в ЦНС с распространением «во времени и пространстве». Диагностические критерии РС пересматривались в 2010 и 2017 гг. [8].

Подобные случаи предполагают возможность пересечения механизмов демиелинизации при ОДЭМ и РС, затрудняющих раннюю диагностику этих заболеваний [9, 10]. Это нашло подтверждение в патоморфологическом исследовании образцов биопсии или аутопсии мозга у детей и взрослых с ОДЭМ или РС [11]. Известным отличительным признаком демиелинизации при ОДЭМ является перивенозная локализация очагов, тогда как для РС характерна сливная демиелинизация. С целью определения диагностической ценности результатов биопсии мозга для дифференцировки ОДЭМ и РС N. Young и соавт. сравнили данные 13 пациентов с перивенозной демиелинизацией (ОДЭМ) и 91 — со сливной демиелинизацией (РС или клинически изолированный синдром). Обнаружили, что в первой группе у 10 пациентов был только перивенозный, а у 3 — еще и сливной тип демиелинизации. При этом 9 из 10 пациентов с перивенозной демиелинизацией имели монофазный ОДЭМ, а у обоих выживших из 3 пациентов со смешанным типом демиелинизации в дальнейшем развились рецидивы с клиническими и радиологическими признаками РС. Полагают, что смешанный тип демиелинизации у некоторых пациентов с ОДЭМ иллюстрирует патогенетическое сходство между ОДЭМ и РС, не исключая ошибочного диагноза даже при наличии результатов исследования биоптата ткани мозга [11].

Если острое начало РС в форме ОДЭМ считается редким, то возможность перехода со временем ОДЭМ в РС отмечена давно и многократно. По данным разных авторов, при последующем наблюдении первоначальный диагноз ОДЭМ сменяется на РС в 6—29% случаев [3, 6]. Случаи ОДЭМ-подобного дебюта РС поднимают вопрос, являются ли ОДЭМ и РС самостоятельными заболеваниями или представляют собой лишь варианты процесса демиелинизации [10]. Высказано также предположение, что именно ОДЭМ нельзя считать единым заболеванием, так как он ассоциирован с широким спектром возбудителей инфекций [9, 12]. В ситуации смены со временем диагноза ОДЭМ на РС остается неясным, действительно ли произошла конверсия одного иммунопатологического процесса в другой, или и в этих случаях ОДЭМ являлся началом РС [3, 7]. Эти дискуссионные вопросы подчеркивают необходимость изучения общих и специфических для ОДЭМ и РС механизмов демиелинизации.

При гипоксии наблюдается активация процессов свободнорадикального окисления (СРО) и образование свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на клеточные и проводниковые структуры нервной системы. В связи с этим наряду с этиотропной терапией большую значимость приобретают препараты с антигипоксическим, антиоксидантным действием, в частности, препарат Цитофлавин, который оказывает многофакторное действие. Фармакологические эффекты Цитофлавина обусловлены комплексным воздействием входящих в его состав компонентов (янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавин) на повышение продукции энергии в клетках. Показано, что они способствуют активизации аэробного метаболизма нейронов и клеток глии, что приводит к увеличению уровня утилизации глюкозы и в итоге к повышению образования АТФ [13]. Применение цитофлавина увеличивает устойчивость мембран нейронов и клеток глии, а также их органелл к воздействию ишемии, гипоксии, токсическим воздействиям [14, 15]. Препарат способен не только повышать образование в митохондриях АТФ, но и угнетать избыточную продукцию свободных радикалов, препятствуя развитию оксидантного стресса и перекисного окисления липидов [4]. Имеются также результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие о том, что применение янтарной кислоты в малых дозах оказывает сигнальное действие на ряд молекулярных процессов в нервной клетке. Изучение эффективности Цитофлавина в комплексной терапии ОДЭМ показало, что включение препарата способствовало ускорению регресса большинства неврологических симптомов, достоверному влиянию на длительность восстановления мозжечковых и чувствительных нарушений, а также когнитивных, глазодвигательных и тазовых функций. Назначение препарата в течение первых 3 сут от начала обострения ОДЭМ способствовало достоверному снижению среднего балла по EDSS по сравнению с группой контроля, к 11-м суткам ~ на 1,0, а к 30-м суткам ~ на 1,4 балла (в 1,5 раза). Протективное воздействие Цитофлавина на эндотелий сосудов, вероятно, обеспечивается за счет купирования активации процессов СРО и повышения резервных возможностей антиоксидантных систем и позволяет оптимизировать течение заболевания, предотвращая неблагоприятное течение с трансформацией в РС [1, 4].

Несмотря на уточнение дифференциально-диагностических критериев ОДЭМ и РС у детей, остается актуальным углубленное изучение различных этиопатогенетических факторов [6, 7, 9, 16, 17].

Иммуноглобулины и аутоантитела при РС и ОДЭМ

Для РС характерны признаки активации и провоспалительной дифференцировки B-клеток, а также присутствие в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) клонов плазматических клеток, продуцирующих Ig, с персистенцией олигоклональных (ОК) Ig в ЦСЖ более чем у 90% пациентов [18]. В недавно (2017) пересмотренных критериях РС по McDonald [8] восстановлено диагностическое значение ОК полос (ОКП) IgG в ЦСЖ, что облегчает раннюю диагностику РС при первом клиническом эпизоде [19]. В одном из последних обзоров публикаций о значимости биомаркеров крови и ЦСЖ для прогноза течения РС [20] авторы резюмируют, что в большинстве исследований присутствие в ЦСЖ ОКП IgG и IgM, высокого индекса (ЦСЖ/кровь) IgG и высокого уровня свободных легких каппа-цепей (κ-СЛЦ, κ-FLC) ассоциировано с неблагоприятным течением РС.

Еще в первой декаде XXI века H. Reiber и соавт. сравнили содержание ОК Ig в ЦСЖ взрослых и детей с РС [21]. Установлено, что при начале РС в возрасте 7—10 лет ОК IgG обнаруживаются в ЦСЖ в 100% случаев, а ОК IgM — даже чаще, чем у взрослых (57—67% против 41%). Однако количество ОК Ig составляет только 30% от уровня у взрослых, удваиваясь к пубертатному периоду. Следовательно, интратекальный синтез Ig при РС у взрослых и детей имеет лишь количественные, но не качественные различия.

Недавно N. Makhani и соавт. [22] показали, что обнаружение ОКП в ЦСЖ детей (n=34) с радиологически изолированным синдромом (РИС) прогнозирует первый клинический эпизод демиелинизации: из 19 детей с ОКП он диагностирован у 13 (68,4%) против 4 из 15 (26,7%) без ОКП (p<0,05). При этом выявление в ЦСЖ ОКП повышает специфичность МРТ-диагностики РИС с 26 до 73%. Изучая диагностическую ценность обнаружения ОК IgG в ЦСЖ детей с различной ропатологией ЦНС, A. Sinclair и соавт. [23] выявили (методом изоэлектрического фокусирования в агарозе с последующим иммуноблотингом) ОКП в ЦСЖ и сыворотке крови 200 детей в возрасте от 2 мес до 16 лет с различными заболеваниями ЦНС. В основной группе с воспалительными заболеваниями (n=58) почти ¹/₂ (n=26) составляли дети с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС: клинически изолированном синдроме (КИС) (n=9), РС (n=6) и ОДЭМ (n=11). В группе сравнения (n=142) были дети с различными невоспалительными заболеваниями ЦНС. Положительным результатом одновременного тестирования ЦСЖ и сыворотки было наличие «интратекальных» ОКП (ОКП только в ЦСЖ) или «отраженных» (mirrored) ОКП (ОКП в сыворотке и ЦСЖ). Среди детей с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС «интратекальные» ОКП были обнаружены только при РС (у 3 из 6 пациентов), а «отраженные» — только при ОДЭМ (у 4 из 11 пациентов). Авторы заключают, что ОКП являются ценным неспецифическим биомаркером воспалительных заболеваний ЦНС у детей и могут оказать помощь в дифференциальной диагностике РС и ОДЭМ в подтверждение результатов более ранних исследований. В одном из них [24] авторы сравнили, кроме клинических и радиологических параметров, результаты лабораторного анализа ЦСЖ у детей с РС и ОДЭМ в начале болезни. Повышенный индекс (ЦСЖ/кровь), свидетельствующий об интратекальном синтезе IgG, был отмечен у 15 (83%) из 18 детей с РС и только у 3 (23%) из 13 детей с ОДЭМ (p<0,001). ОКП в ЦСЖ выявлены у 8 (44,4%) пациентов с РС и ни у одного — с ОДЭМ (p<0,01). Еще раньше R. Dale и A. Morovat [25] обнаружили «отраженные» ОКП у 8 из 14 детей с ОДЭМ, а «интратекальные» еще у 3. Интересно, что уровень IL-6 в ЦСЖ 8 пациентов с «отраженными» ОКП оказался значительно выше (p<0,05), чем у остальных 6 (с «интратекальными» ОКП или без ОКП), что позволяет рассматривать «отраженные» ОКП как дополнительный критерий выраженности воспалительного процесса при ОДЭМ.

В нашем исследовании [26] было проведено сравнение интратекального синтеза IgG у детей с РС (n=40) и ДЭМ (n=30) путем вычисления индекса интратекального синтеза (ИИС) по соотношению индексов ЦСЖ/кровь IgG и альбумина, с одновременным выявлением ОКП в сыворотке крови и ЦСЖ пациентов. ИИС IgG у пациентов с РС оказался значительно выше, чем с ДЭМ (4,2±0,6 против 1,5±0,2, p<0,05). ОКП были обнаружены только в ЦСЖ («интратекальные» ОКП) или одновременно в сыворотке и ЦСЖ («отраженные» ОКП). Анализ показал, что «интратекальные» ОКП обнаружены у большинства пациентов с РС, но не ДЭМ (32 из 40, 80% против 2 из 30, 6,7%, p<0,01), тогда как «отраженные» ОКП, напротив, выявлены у большинства пациентов с ДЭМ, но не РС (23 из 30, 76,7% против 5 из 40, 12,5%; p<0,01). Следовательно, выраженный интратекальный синтез IgG, подтвержденный высокими значениями ИИС и наличием «интратекальных» ОКП, может быть биомаркером РС при дифференциальной диагностике с ДЭМ, для которого характерны умеренно повышенный ИИС и «отраженные» ОКП. Позднее было проведено сравнение значений ИИС IgG у детей с РС (n=28), ДЭМ (n=14) и группы контроля (дети с ОРВИ и синдромом менингизма, n=16) [27]. Повышенные значения ИИС (>1) отмечены у 74% пациентов с РС в стадии обострения и 67% — в стадии ремиссии, а также у 6 (55%) из 11 детей в стадии обострения ДЭМ. Пациенты этой подгруппы отличались благоприятным течением ДЭМ с регрессом симптомов в течение 2 мес, тогда как у остальных 5 пациентов (с ИИС <1) обратная динамика очаговых симптомов продолжалась в течение 4—5 мес, с исходом в двигательный дефицит. Это позволяет предположить протективную роль интратекального синтеза IgG в патогенезе ДЭМ в отличие от РС, при котором повышенный ИИС характерен для большинства пациентов в стадии как обострения, так и ремиссии.

Наряду с ОКП известен другой биомаркер РС — к κ-СЛЦ, концентрации которых определяют методом нефелометрии [28] или ИФА [29, 30] в ЦСЖ и сыворотке пациентов, с подсчетом индекса κ-СЛЦ ЦСЖ/кровь. S. Presslauer и соавт. [28] сравнили диагностическую ценность определения интратекального синтеза κ-СЛЦ у пациентов с КИС (n=60) или РС (n=60) относительно группы контроля (другие заболевания ЦНС, n=60). У пациентов с КИС κ-СЛЦ определены в 82% случаев, у пациентов с РС — в 95%, тогда как в группе контроля — только в 5%. По результатам многолетнего изучения информативности разных методов оценки интратекального синтеза Ig при воспалительных заболеваниях ЦНС Н.А. Тотолян и соавт. [29] заключили, что определение концентрации κ-СЛЦ в ЦСЖ является надежным тестом диагностики РС, с чувствительностью 84% уже в дебюте болезни. У детей с РС (n=24) средние концентрации κ-СЛЦ заметно ниже, чем у взрослых (n=349), однако без различий количества (%) случаев превышения контрольных значений. Среди пациентов с ОДЭМ (n=12) интратекальный синтез κ-СЛЦ выявлен только у 5 (41,7%), при этом лишь у 1 из 6 пациентов с монофазным ОДЭМ. Позднее В.Д. Назаров и соавт. [30] оценили прогностическую значимость теста, определив содержание κ-СЛЦ в ЦСЖ 160 пациентов с КИС в возрасте от 15 до 64 лет, разделенных на две подгруппы: с конверсией в РС в течение 2 лет (n=111) и без конверсии (n=49). Концентрации κ-СЛЦ в ЦСЖ и индекс ЦСЖ/кровь оказались значительно выше в 1-й подгруппе, чем во 2-й, независимо от наличия или отсутствия ОКП. Таким образом, κ-СЛЦ могут служить независимым маркером интратекального синтеза Ig, обладая высокой диагностической и прогностической ценностью [28—30].

Сведения об аутоантителах (ААТ) к нейроантигенам при РС суммированы в обзорах [18, 31, 32], однако их патогенетическая роль до сих пор точно не установлена. В качестве основных возможных мишеней ААТ в процессе демиелинизации изучались антигены миелина: основной белок миелина (ОБМ), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), PLP (proteolipid protein), MAG (myelin-associated glycoprotein), а также липиды миелина.

Антитела (АТ) к ОБМ при педиатрическом РС исследовали K. O’Connor и соавт. [33], сравнив их содержание в сыворотке крови 94 детей с РС и группы контроля (n=106). Не обнаружено различий уровня анти-ОБМ АТ в двух группах детей, но отмечен неожиданно высокий аффинитет (способность к связыванию антигена) «педиатрических» анти-ОБМ АТ. По данным тестирования сыворотки и ЦСЖ у 25 пациентов с первым эпизодом острой ДМ обнаружена значительная корреляция уровня анти-ОБМ АТ в этих двух биосредах. Интересно, что наличие анти-ОБМ АТ оказалось ассоциировано с большей частотой ОДЭМ-подобной клинической презентации РС. В нашем исследовании [26] титры анти-ОБМ IgM и IgG-АТ у детей с РС и ДЭМ были сходными, значительно превышая норму. K. Van Haren и соавт. [34] сравнили специфический профиль антимиелиновых IgM и IgG ААТ в сыворотке крови детей с ОДЭМ (n=15) или РС (n=11), а также взрослых с РС (n=15). Оказалось, что для детей с ОДЭМ в большей степени характерны высокореактивные IgG ААТ к пептидам ОБМ, PLP, MOBP (myelin-associated oligodendrocyte basic glycoprotein) и белка теплового шока альфа-B-кристаллина, тогда как для детей и взрослых с РС — высокореактивные IgM ААТ к ОБМ, PLP, MOBP и oligodendrocyte-specific protein. Авторы выделили алгоритмы комбинаций IgM и IgG АТ к различным антигенам миелина, позволяющие различить ОДЭМ и РС у детей и взрослых.

В области демиелинизирующих заболеваний ЦНС наибольшее внимание привлекают анти-MOG АТ, которые впервые были обнаружены у детей с ОДЭМ, но позднее — при многих клинических формах демиелинизирующих заболеваний у детей и взрослых. Сходство симптомов, течения болезни и реакции на терапию у пациентов с повышением концентрации анти-MOG АТ при различных демиелинизирующих заболеваниях ЦНС привело к выделению особого фенотипа — болезни, ассоциированной с MOG-АТ (MOG-Ab-associated disease), объединяющей часть пациентов с ОДЭМ, NMOSDs, КИС и реже РС [35]. Изучение большой когорты детей (n=139) и взрослых (n=148), серопозитивных по MOG-АТ, обнаружило дихотомию между MOG-АТ-ассоциированной болезнью у детей и взрослых в отношении распределения клинических синдромов. Если у детей с MOG-АТ часто диагностирован ОДЭМ (53 из 139, 38%), то среди взрослых пациентов с MOG-АТ доминировал оптический неврит (91 из 148, 61%), тогда как ОДЭМ установлен только в 1 случае [36].

Установлено, что патогенетическое значение имеют только анти-MOG АТ, связывающие нативный, но не денатурированный MOG, поэтому результаты в большой степени зависят от метода определения анти-MOG АТ. S. Presslauer и соавт. [28] определили анти-MOG IgG-АТ методом CBB (cell-based bioassay) (с проточной цитометрией живых клеток-трансфектантов, экспрессирующих разные протеины миелина) в сыворотке крови детей (n=131) и взрослых (n=254) с РС. Анти-MOG АТ были обнаружены у 28 (21,3%) детей (в основном младше 10 лет) и только 11 (4,3%) взрослых (p=4,5·10^–7). Авторы установили значительную корреляцию между наличием анти-MOG АТ и первым ОДЭМ-подобным эпизодом РС: первоначальный диагноз ОДЭМ имели 31% анти-MOG⁺ пациентов против 8% анти-MOG^– (p=0,005), что отмечено и в отношении анти-ОБМ АТ. По-видимому, анти-MOG АТ идентифицируют педиатрический РС с очень ранним ОДЭМ-подобным началом болезни [37]. Решающее значение метода определения анти-MOG IgG-АТ подтвердили F. Di Pauli и соавт. [38], сравнив результаты тестирования сывороток 78 детей и 188 взрослых с воспалительными заболеваниями ЦНС двумя методами: CBB с определением IgG-АТ к нативному MOG или ELISA — к рекомбинантному MOG. У пациентов с демиелинизирующими заболеваниями (ОДЭМ, КИС или РС) метод CBB выявил значительные различия анти-MOG ответа в зависимости от диагноза: высокие титры анти-MOG IgG-АТ (≥160) определены у 15 (44%) из 34 пациентов с ОДЭМ и гораздо реже у пациентов с КИС (3 из 38; 8%) или РС (2 из 89; 2%), тогда как методом ELISA различия между этими подгруппами не выявлены. Высокий анти-MOG ответ чаще определен у детей, чем взрослых (24% против 5%, p<0,001), причем снижение титра анти-MOG АТ со временем отмечено при ОДЭМ (но не РС), в ассоциации с благоприятным исходом болезни.

Используя метод CBB, Y. Hacohen и соавт. [39] обнаружили анти-MOG АТ у 23 (35%) из 65 детей с первым эпизодом демиелинизирующих заболеваний (ОДЭМ, оптический неврит, КИС). Наблюдение в течение 1 года выявило прогностическую ценность анти-MOG АТ в отношении конверсии в РС: только у 2 (9%) из 23 MOG-АТ⁺ пациентов верифицирован РС, против 16 (38%) из 42 MOG-АТ^– (p=0,02). Иными словами, обнаружение MOG-АТ при первом эпизоде демиелинизации у детей означает малую вероятность развития РС в течение 1 года.

Изучая патогенетическую роль анти-MOG АТ у детей с ОДЭМ (n=33), M. Oka и соавт. [40] сравнили показатели тяжести болезни и результаты МРТ у детей с анти-MOG АТ (в титрах ≥1:160, n=19) и без них (n=14). Исходные клинические параметры не имели различий, но у детей с анти-MOG АТ выявлен более высокий цитоз в ЦСЖ (p<0,05). Рецидивы эпизодов демиелинизации наблюдали только у детей с анти-MOG АТ. Все 19 пациентов с анти-MOG АТ имели типичные изменения на МРТ-изображении с вовлечением бóльшго числа анатомических областей. Тем не менее в этой подгруппе чаще наблюдали полное разрешение очагов демиелинизации и хороший исход (p<0,05). Особенности иммунопатогенеза ОДЭМ у детей с MOG-АТ иллюстрирует профиль цитокины/цитокины-хемоаттрактанты в ЦСЖ. У пациентов этой подгруппы оказался более выраженным, чем у детей без MOG-АТ, подъем соотношения цитокины/цитокины-хемоаттрактанты, ассоциированные с B-лимфоцитами и Th17 [41]. В уже упомянутом исследовании [42] было показано, что титры MOG-АТ гораздо выше у детей с монофазным эпизодом демиелинизирующего заболевания, чем с РС, в прямой корреляции с содержанием IL-6 в ЦСЖ.

Недавно установлено, что MOG-АТ у детей и взрослых принадлежат к IgG1-изотипу и имеют скорее периферическое, чем интратекальное, происхождение. Основной мишенью MOG-АТ является доминантный внеклеточный антигенный регион, окружающий пролин 42 (Proline 42), при этом аффинность АТ и реактивность к пролину 42 остаются стабильными в течение болезни, но более высокие титры MOG-АТ определяются в активную фазу, что свидетельствует об их патогенетической роли [36]. P. Waters и соавт. [42] изучили модуляции со временем уровня анти-MOG-АТ у 274 детей с демиелинизирующими заболеваниями, из них 67 с ОДЭМ. Среди пациентов с ОДЭМ 22 (33%) имели анти-MOG-АТ во время инцидента демиелинизации, но 17 (77%) из них стали серонегативными в течение ~6 мес наблюдения. Монофазное течение ОДЭМ имели большинство пациентов, включая 27 (96%) из 28 анти-MOG-АТ негативных, 17 (94%) из 18 изначально имевших анти-MOG-АТ, но утративших их, и 3 (60%) из 5 с персистенцией анти-MOG-АТ. Большинство пациентов с анти-MOG-АТ имели благоприятный исход болезни с почти полным разрешением очагов демиелинизации при МРТ мозга. Авторы заключают, что присутствие анти-MOG-АТ в периоде демиелинизации у детей с демиелинизирующими заболеваниями не требует немедленного назначения длительного курса иммунотерапии.

Нейроспецифические белки при РС и ОДЭМ

Нейроспецифические белки (НСБ) в ЦСЖ и сыворотке крови активно изучаются в качестве биомаркеров поражения клеток глии или нейронов при воспалительных заболеваниях мозга. Во второй декаде века многократно исследованы НСБ у взрослых пациентов с РС и лишь в отдельных работах — ОДЭМ. Клиническую информативность ряда НСБ при РС показали M. Mañé-Martínez и соавт. [44], определив концентрации маркеров поражения аксонов — NFL (neurofilament light protein), нейронов — t-tau (total tau) и p-tau (phosphorylated tau), активации глии — YKL-40 (chitinase 3-like 1 protein), а также маркеров повреждения астроцитов или астроглиоза GFAP (glial fibrillary acidic protein) и S-100B протеина в ЦСЖ 109 взрослых пациентов с КИС и 192 — с рецидивирующе-ремиттирующим РС, в сопоставлении с клиническими параметрами и данными МРТ. У пациентов с КИС и конверсией в РС менее чем через 1 год концентрации в ЦСЖ NFL и YKL-40 изначально были значительно выше, чем у пациентов без ранней конверсии, но регрессионный анализ выявил значимость только NFL как независимого фактора риска ранней конверсии КИС в РС (p<0,0001). Высокие уровни YKL-40 и GFAP были ассоциированы с ранним прогрессированием инвадидизацииности по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale) (p=0,001 и p=0,04 соответственно). Авторы выделяют три НСБ (NFL,YKL-40 и GFAP) в качестве наиболее перспективных биомаркеров КИС или РС у взрослых пациентов.

Нейрофиламенты (NF), представляющие собой основной компонент цитоскелета нейрона, привлекают особое внимание исследователей патогенеза РС. Из трех известных субъединиц NF — легкой, средней и тяжелой цепей — наиболее широко исследована при РС легкая цепь (NFL). Недавно установлена клиническая информативность уровня NFL в сыворотке крови взрослых пациентов с недавно диагностированными КИС (n=20) или рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС, n=43) [45]. Сывороточные концентрации NFL (sNFL), определенные с помощью технологии Simoa (Single Molecule Array), у пациентов с КИС были значительно ниже, чем с РРРС (28,4 пг/мл против 45,3 пг/мл, p<0,05), а исходный уровень sNFL коррелировал с количеством T2 очагов демиелинизации на МРТ изображениях (p<0,0001). При этом у пациентов с высоким исходным уровнем sNFL значительно быстрее росло количество очагов T2 и снижался объем паренхимы мозга (p<0,001). Показана также ассоциация уровня sNFL с острым воспалительным поражением нейронов: средний уровень sNFL был вдвое выше у пациентов с контрастируемыми очагами демиелинизации, чем без них (p<0,0001). Авторы [45] заключают, что исходно высокий сывороточный уровень NFL является перспективным биомаркером нейроаксонального поражения у взрослых пациентов с КИС и ранним РС, так как прогнозирует атрофию мозга в течение последующих 2 лет.

Отечественные авторы [46] определили методом ИФА содержание фосфорилированных тяжелых цепей NF (фНФТ) в ЦСЖ взрослых пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, среди них РРРС (n=56) и ОДЭМ (n=7). Обнаружено значительное увеличение концентраций фНФТ, сходное при рецидивирующе-ремиттирующем РС и ОДЭМ, относительно показаний в группе контроля (пациенты без заболеваний ЦНС, n=26). Авторы обращают внимание на рост уровня фНФТ у пациентов не только с РС, но и монофазным ОДЭМ, с выздоровлением в течение 1 мес от начала болезни. Это позволяет рассматривать фНФТ как маркер острого воспаления в ЦНС, а не только невоспалительной деструкции нейронов (нейродегенерации) при хронической патологии мозга, в частности РС.

Имеются лишь отдельные сообщения, касающиеся НСБ при РС или ОДЭМ у детей. Еще в первой декаде XXI века K. Rostasy и соавт. [47] определили в ELISA уровни tau, p-tau и S-100B протеина в ЦСЖ детей в возрасте от 8 до 16 лет с РРРС, n=25, группы сравнения (дети с другими воспалительными заболеваниями ЦНС, n=13) и групп сравнения (невоспалительные заболевания ЦНС у детей, n=19 или взрослых, n=9). Не обнаружено роста уровня S-100B протеина в ЦСЖ детей с РРРС. Клинически значимым оказался только уровень tau, с тенденцией к росту у пациентов с РС (в среднем 432 пг/мл против 274 пг/мл у детей или 242 пг/мл у взрослых с невоспалительными заболеваниями, p>0,05). Из общей группы детей с РС выделены 9 пациентов с повышенным уровнем tau (в среднем 620 пг/мл), из них все 9 имели выраженные неврологические симптомы (гемипарез, мозжечковая атаксия, когнитивные нарушения) и новые очаги демиелинизации в белом веществе мозга на МРТ, отличающие их от остальных 16 пациентов с РС. Интересно, что максимальный уровень tau (3165 пг/мл) отмечен у единственного ребенка с ОДЭМ из группы сравнения.

Позднее другие авторы [40] подтвердили факт накопления tau протеина в ЦСЖ детей с ОДЭМ (n=27). Медиана концентраций tau (в ELISA) при ОДЭМ составляла 355 пг/мл против 101 пг/мл (p<0,01) в группе контроля (дети с другими заболеваниями ЦНС, n=31). Не обнаружено различий уровня tau у детей с энцефалопатией (n=15) и без нее (n=12). По критерию отсутствия энцефалопатии заболевание у детей второй подгруппы сходно с КИС, но все остальные параметры не отличали их от основной группы с ОДЭМ. Не различались также уровни tau у пациентов с повышенным (n=18) и нормальным (n=9) содержанием ОБМ в ЦСЖ. Выявлена связь между уровнем tau в ЦСЖ и динамикой МРТ: у пациентов с полным разрешением очагов демиелинизации в контрольной МРТ (n=13) содержание tau было изначально ниже (p=0,014), чем у пациентов с частичным их разрешением (n=7). Однако ОДЭМ почти у всех (26 из 27) пациентов завершился полным выздоровлением без неврологических последствий. Авторы предполагают, что накопление в ЦСЖ tau протеина может отражать поражение аксонов у детей с ОДЭМ, хотя и не превышающее порога сохранения их физиологических функций.

Ранее было показано, что концентрации ОБМ в ЦСЖ детей с ОДЭМ превышают уровень контроля в 11 из 15 случаев [48]. В нашем исследовании [26] установлено, что содержание ОБМ в ЦСЖ детей с РС в среднем вдвое выше, чем с ДЭМ, и значительно выше, чем в группе контроля. Позднее было проведено сравнение (в ИФА) уровней ОБМ, нейронспецифической энолазы (NSE), GFAP и S-100 протеина в сыворотке крови и ЦСЖ 48 детей с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС (ДЭМ, n=28 и РС, n=20) на 1—5-й день от начала или обострения болезни [49, 50]. Группу ДЭМ составили 10 пациентов с ОДЭМ и 18 — с хроническим течением болезни. Концентрации NSE, GFAP и S-100 в сыворотке крови или ЦСЖ не имели различий у пациентов с ДЭМ, РС и группы контроля (дети с ОРВИ и менингеальными явлениями, n=25). Только уровень ОБМ в ЦСЖ оказался вдвое выше у детей с ДЭМ (n=13) или РС (n=9), чем в группе контроля (n=15) (5,6 и 5,0 нг/мл против 2,5 нг/мл, p<0,05). Относительно высокое содержание ОБМ в группе пациентов с ДЭМ в отличие от прежних данных [26], по-видимому, связано с преобладанием в ней (64%) детей с хроническим течением болезни.

Заключение

Изучается диагностическая значимость ААТ к различным белкам миелина при РС или ОДЭМ. Показано, что для ОДЭМ у детей характерны реактивные IgG-АТ, а для РС у детей и взрослых — IgM-АТ к различным антигенам миелина. Выделены паттерны комбинаций IgM и IgG-АТ, позволяющие различить ОДЭМ и РС [34]. Патогенетическое значение имеют АТ к нативному MOG, которые у детей в большей степени характерны для ОДЭМ, а у взрослых — для оптического неврита [36], но не для РС [38]. Если у взрослых пациентов высокий уровень анти-MOG АТ может служить критерием подтверждения диагноза ОДЭМ, но не РС, то у детей анти-MOG АТ идентифицируют не только ОДЭМ, но и РС с ранним ОДЭМ-подобным дебютом [37], что снижает их диагностическую ценность. С другой стороны, наличие анти-MOG АТ при первом эпизоде демиелинизации у детей с ОДЭМ прогнозирует повторные эпизоды демиелинизации при, однако, благоприятном исходе болезни [40] и низкой вероятности конверсии ОДЭМ в РС в течение года [39]. По-видимому, изначально высокий уровень анти-MOG АТ у детей с ОДЭМ отражает более выраженный протективный иммунный ответ с накоплением в ЦСЖ лейкоцитов и цитокинов (включая интерлейкин-6) [41, 42, 51] и может рассматриваться как критерий прогноза благоприятного течения и исхода болезни после короткого курса иммунотерапии [43].

Установлены клиническая информативность ряда НСБ (NFL, S-100, GFAP) при РС у взрослых [44, 45] и накопление tau протеина в ЦСЖ детей с РС [47] или ОДЭМ [40]. Сравнение уровней НСБ при РС и ОДЭМ предпринято в единичных исследованиях, причем не обнаружено различий уровня фНФТ в ЦСЖ взрослых пациентов с РС или ОДЭМ [46], как и концентраций NSE, GFAP, S-100 и ОБМ в крови или ЦСЖ детей с РС и ДЭМ [49], хотя есть указание на более высокий уровень ОБМ в ЦСЖ детей с РС, чем ОДЭМ [26].

Благодаря изучению различных звеньев патогенеза воспалительно-демиелинизирующих заболеваний у детей совершенствуется тактика ведения пациентов, что обусловливает расширение списка препаратов, разрешенных к применению в детском возрасте, что в свою очередь позволит улучшить исходы заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.