Одним из актуальных направлений современной психиатрии является поиск специфических биологических маркеров для определения риска развития психических заболеваний, выраженности клинических симптомов, особенностей течения и прогноза. Определение биомаркеров представляется важным для персонализации терапии с возможностью предварительной оценки эффективности фармакологических препаратов и комплексных терапевтических подходов [1].

С современных позиций депрессия рассматривается как сложный биологический феномен, включающий разнонаправленную дисрегуляцию нейро-эндокринно-иммунологических процессов [2] с существенным генетическим влиянием [3], что, вероятно, определяет феноменологическое разнообразие заболевания. Вовлечение в патогенез депрессии разнообразных биологических механизмов дает возможность предполагать наличие биомаркеров разных классов и с разным уровнем специфичности. Решение задачи поиска биомаркеров возможно двумя путями. Первый — создание феноменологически однородной выборки, что затруднительно в силу несовершенства диагностических подходов, клинического разнообразия депрессии и диагностической неустойчивости ее подтипов в течение жизни у конкретного пациента [4]. Второй путь — выделение стержневого феномена, изучение патофизиологических и генетических механизмов формирования которого позволит определить базовый биологически обоснованный фенотип депрессии, на основании которого в дальнейшем можно будет проводить выделение отдельных эндофенотипов с учетом косиндромальности с психическими нарушениями и коморбидности с широким кругом соматических заболеваний.

Одним из перспективных кандидатов в рамках такого подхода при изучении депрессии считается ангедония — снижение или утрата способности испытывать удовольствие [5]. Ангедония считается одним из ведущих симптомов депрессии и обладает высокой чувствительностью и специфичностью для выявления заболевания [6, 7], а также является предиктором ранней манифестации депрессии, особенно при наличии в личностных характеристиках нейротизма [8]. В ряде работ показано существенное влияние ангедонии на эффективность терапевтического процесса и поддержание ремиссии [9, 10], а также ее тесная связь с клинической тяжестью депрессии и ухудшением качества жизни пациентов с депрессией [11]. Было оббнаружено, что ангедония является одним из наиболее мощных предикторов снижения уровня психосоциального функционирования и нуждается в качественной оценке в процессе оказания медицинской помощи пациентам с депрессией [12]. О выраженной генетической связи данного клинического феномена и депрессии свидетельствует корреляция с риском заболевания депрессией у родственников первой степени родства [13]. У пациентов с сублклинической депрессией выявлено значительное влияние ангедонии на эмоциональную динамику и уровень стрессорной реактивности [14], что подчеркивает участие специфических патофизиологических механизмов в ее формировании.

Ангедония, по мнению L. Pelizza, A. Ferrari (2009) [15], является «чертой и характеристикой, стабильной во времени и индивидуальной по сути («trait»), связанной с клиническими характеристиками депрессии, но не временным, преходящим состоянием («state»). Так, наблюдение пациентов в течение 1 года показало, что проявления ангедонии в рамках рекуррентной депрессии идентичны таковым у пациентов с депрессивным эпизодом, и при существенном снижении тяжести депрессии уровень ангедонии остается постоянным, что позволило авторам рассматривать ее как специфическое свойство [13].

Эти данные подтверждают корректность и возможность анализа ангедонии как феномена и специфического эндофенотипа аффективных нарушений, которые можно успешно изучать, например, в рамках комбинированных исследований по нейровизуализации [16].

На сегодняшний момент механизмы формирования ангедонии при депрессии, а также конкретные биологические показатели, на которые можно опираться при оценке выраженности ангедонии, не выявлены [17]. В качестве таких биомаркеров в том числе могут выступать генетические особенности, биохимические показатели и данные нейровизуализации.

В патопсихологических исследованиях выделяется несколько феноменологически гомогенных подтипов ангедонии (физическая, социальная; актуальная (консумматорная) и ожидаемая (антипационная)), что определяет использование большого количества психометрических инструментов для оценки ангедонии, биологическая валидность которых не изучена.

Вероятно, имеются взаимосвязанные генетические, биохимические и нейробиологические механизмы формирования ангедонии, возможно, не зависящие от актуального диагноза пациента и способствующие высокому риску развития ангедонии в течение всей жизни индивидуума. Учитывая вышесказанное, представляется актуальным обзор современных исследований, касающихся биологических и генетических изменений при ангедонии, а также оценка их как потенциальных биологических маркеров.

Депрессия и нейробиология ангедонии

Нейробиологической основой ангедонии считаются нарушения системы «награды» или «вознаграждения» мозга (reward system) [18—21], которая играет важнейшую роль в этиологии и патогенезе депрессии [6, 22, 23].

Наиболее важными регионами мозга, которые связывают с патофизиологией ангедонии, считаются латеральный гипоталамус, бледный шар (globus pallidus), боковой поводок (habenula), с ведущей ролью основных элементов мезокортиколимбической системы — основы системы награды: вентральной покрышки среднего мозга (ventral tegmental area, VTA) и прилежащего ядра (nucleus accumbens) [18], а также префронтальной коры [24]. Интересно, что анализ транскриптома в боковом поводке (habenula) человека выявил активацию экспрессии генов, которые ранее были оценены как негативно коррелирующие с уровнем гедонистического благополучия, что имеет прямое отношение к феномену ангедонии [25].

Большинство современных исследований связывает ангедонию с нарушениями нейромедиации дофамина (ДА) в системе «награды» при существенном влиянии систем стрессорного реагирования вне зависимости от клинического контекста ангедонии при аффективных нарушениях [5, 19, 26—28]. Дополнительными нейромедиаторными системами, важными для развития и поддержания ангедонии, считаются также ГАМКергическая, эндогенная каннабиноидная и система нейрогормона орексина [18], а также система серотонина [19, 29].

С учетом вовлечения ДА нейромедиации в механизмы мотивации и вознаграждения можно предполагать, что ДА система имеет важное значение для формирования различных симптомов гипотимии и депрессии в целом [19, 30]. Имеются данные о вероятной дисфункции ДА системы при депрессии в виде ослабления ответа на подкрепляющие стимулы [19, 22, 31, 32]. Иными словами, в состоянии депрессии система награды работает неэффективно, нарушается нормальное функционирование связанной с эмоциями мотивационной системы, что клинически выражается в появлении ангедонических симптомов.

В рамках современной концепции Research Domain Criteria (RDoC), предполагающей переход от нозологического подхода к поиску фундаментальных нейробиологических, когнитивных, поведенческих систем, специфичных для психических заболеваний и их биомаркеров, активно используется концепция нарушений в системе награды мозга как важнейших механизмов формирования ангедонии вне конкретных диагнозов, что предполагает поиск транснозологических трансляционных схем для анализа [33]. Было проведено исследование мотивации, ангедонии и функционирования систем «награды» и «удовольствия» при депрессии в рамках мультидименсиональной модели с учетом особенностей личности на основе структуры «позитивной валентности» RDoC и показано, что различные клинические симптомы депрессии сопряжены с разными аспектами ангедонии [34]. Таким образом, получены независимые корректные доказательства центральной роли ангедонии в патофизиологических и нейробиологических механизмах депрессии.

Ангедония имеет существенную связь с уровнем реакции на стрессоры [5], хотя направления причинно-следственных связей не определены. Стресс-индуцированная ангедония успешно используется в качестве модели депрессии в исследованиях на животных [35—37], причем все больше исследований подтверждает важную роль ДА системы в этих механизмах [26, 35, 38—40]. Это показано в генетических, нейровизуализационных и клинических исследованиях на людях и животных [22, 38, 39, 41]. Таким образом, прослеживается важная связь между нарушением работы ДА нейромедиации, особенно в системе «награды», и депрессией, что может приводить к формированию феномена ангедонии.

Изучение ангедонии как нейробиологического феномена и потенциального эндофенотипа депрессии может дать возможности для практического применения полученных данных. Ангедония может быть непосредственным объектом терапевтического вмешательства и при депрессии [42—44], и в рамках трансляционного подхода при широком спектре психопатологии [45]. Систематический анализ доказательных исследований влияния психофармакотерапии на измеряемые с помощью психометрических шкал проявления ангедонии у пациентов с депрессией выявил, что 14 вариантов терапии имеют достаточную эффективность: мелатонинэргические агенты (агомелатин), моноаминэргические агенты (моклобемид, клорипрамин, бупропион, венлафаксин, флуоксетин, амитифадин и левомилнаципран, эсциатлопрам и сертралин) и психоделики (псилоцибин). Исключение составляет только комбинация эсциталопрам/рилузол, не показавшая эффекта на симптомы ангедонии [46].

Биологические маркеры связанные с ангедонией при депрессии

Нейровизуализация

Данные нейровизуализационных исследований показывают снижение функциональной активности проводящих путей от лобной доли к полосатому телу [47], вентрального стриатума [21], нейронов полосатого тела [48], задней вентромедиальной области префронтальной коры и мезолимбического пути [49] у пациентов с ангедонией. Помимо этого, она связана с пониженной функциональной реактивностью мезолимбической системы, участвующей в обработке вознаграждения (reward system) [50], а также со структурными изменениями в системе «награды» вне зависимости от диагноза, тяжести и течения депрессии и проводимой терапии [51].

В состоянии депрессии выраженность ангедонии коррелирует со снижением активности вентрального стриатума — важной компоненты нигростриальной дофаминергической системы мозга [21]. Исследование, объединившее ЭЭГ покоя, фМРТ и техники измерения объема структур головного мозга для доказательства возможности использования ангедонии как эндофенотипа депрессии показало, что ангедония в отличие от других симптомов депрессии и тревоги коррелировала со сниженным эффектом различных вариантов активации системы «награды» на прилежащее ядро и сниженным объемом самого ядра [52]. Другое комплексное исследование (фМРТ с протоколом blood oxygenation level-dependent (BOLD) и спектрометрией) установило, что нарушенный паттерн активации подколенной передней поясной извилины (pregenual anterior cingulate cortex (pgACC)) у пациентов с ангедонией при депрессии связан с дефицитом метаболизма глутамата и ГАМК [53].

При ангедонии описывается снижение активации ростральной части поясной извилины и повышение — в подколенной передней поясной извилине при выполнении фМРТ с предъявлением стимулов [54]. Описывается корреляция между выраженностью ангедонии и уменьшением активации в дофаминсодержащих областях прилежащего ядра и передних отделах поясной извилины [52], а также снижение активации вентрального стриатума [55]. При использовании фМРТ состояния покоя выявляется снижение коннективности между вентральным хвостатым ядром и верхней височной извилиной, верхней теменной долькой, а также повышение коннективности между левой верхней височной извилиной и предклиньем (precuneus), ангулярной извилиной и клином (cuneus) [56].

Современные исследования демонстрируют модулирующее влияние функциональной активности системы награды по данным фМРТ в отношении эффекта стрессоров на риск развития депрессии и ее тяжести [57]. У подростков женского пола снижение размеров и объемов области стриатума связано с имеющимися и будущими симптомами ангедонии [58], что может быть потенциальными вариантами нейровизуализационных биомаркеров ангедонии. В лонгитудинальном исследовании здоровых индивидуумов с использованием фМРТ показано, что ангедония связана со сниженной активацией стриатума в рамках спектра депрессивных расстройств, что может интерпретироваться в рамках системы «позитивной валентности» RDoC [59]. По данным нейровизуализационного исследования функциональной коннективности, показано, что выраженность ангедонии и ее тяжесть у пациентов с депрессией могут быть связаны с разбалансировкой взаимодействия двух типов нейрональных сетей — отвечающих за систему «награды» и за когнитивный контроль [60].

Лабораторные исследования

Имеются данные о связи нарушений липидного спектра и C-реактивного белка с ангедонией и депрессией [24, 61], а также о механизмах влияния воспаления на нейромедиацию дофамина и систему «награды» с формированием ангедонии [62], в том числе в рамках депрессии [24, 63]. Важнейшая роль как при депрессии, так и в рамках ангедонии и функционирования системы «награды» принадлежит нейротрофическому фактору мозга BDNF [64].

Определение гликированного гемоглобина у обследованных пациентов позволит выявить признаки сахарного диабета, при котором часто выявляются ангедония и депрессия [65]. Более того, инсулинорезистентность, которая является облигатным симптомом диабета 2-го типа и выявляется в разной степени выраженности у многих пациентов с депрессией, может быть одним из патофизиологических механизмов формирования ангедонии [44].

Очевидно, что комплексный характер нарушений различных биологических и патофизиологических систем при депрессии затрагивает и многочисленные звенья патогенеза многих соматических заболеваний, в том числе на уровне генетических механизмов [66]. В этом случае ангедония как потенциальный эндофенотип депрессии может быть выявлена у пациентов с соматическими заболеваниями, что косвенно подтвердит общность биологических и генетических механизмов формирования депрессии и этих заболеваний. Ангедония обладает транснозологическим характером в отношении ряда соматических заболеваний (болезнь Паркинсона, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания), также имеются доказательства снижения уровня ангедонии при противовоспалительной терапии [65, 67].

Генетические исследования

Ангедония является стабильной характеристикой индивидуума и обладает значительной межиндивидуальной вариабельностью как у здоровых субъектов [16], так и в рамках психопатологии [17], что предполагает значительный вклад генетических факторов. Например, в близнецовых исследованиях пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством выявлено сцепление ангедонии с хромосомным локусом на хромосоме 7 [68].

Популяционное исследование более чем 2000 подростков выявило уровень наследуемости ангедонии, оцениваемый через частоты однонуклеотиодных полиморфизмов (SNP heritability), в размере 20% [69]. Для сложного психологического и психопатологического конструкта, каким является ангедония, этот показатель достаточно высок и дает основания для генетических исследований ангедонии как специфического фенотипа и поиска прямых доказательств возможности ее использования в качестве эндофенотипа депрессии.

На сегодня вопрос о специфичности ангедонии как эндофенотипа именно для клинической депрессии остается дискутабельным. С учетом того, что депрессивная симптоматика характерна для широкого круга психических заболеваний, нужно ответить на вопрос: является ли ангедония специфическим эндофенотипом не только депрессии в рамках расстройств настроения (РДР, БАР, циклотимия и др.), но и депрессивной симптоматики в целом при различных нозологиях? Анализ данных генетических исследований позволяет ответить на этот вопрос утвердительно — да, скорее всего, это так. Наиболее важным свойством ангедонии как эндофенотипа является ее транснозологический характер в рамках как психопатологии, так и большинства хронических соматических заболеваний [15, 20].

Важнейшим аспектом исследований является метод выявления и оценки уровня ангедонии. Например, при использовании в качестве метода оценки ангедонии показателя «hedonic capacity» (гедонистическая емкость) в близнецовом исследовании показано, что вклад генетических факторов в вариабельность этого показателя составляет 45%, а коэффициент генетической корреляции с диагнозом депрессии — 0,29, при этом с показателем «восприятие стресса» («stress perception») — уже 0,72 [70]. Таким образом, разные методы оценки ангедонии как сложного феномена, вероятно, выявляют разные «фасетки» ангедонии, анализ которых и дает разные результаты. Очевидно, что наиболее оптимальным направлением исследований должны стать комплексные проекты с максимальной долей количественных оценок.

Например, для целей объективизации фенотипа ангедонии был предложен лабораторный подход на основе «ошибок ответа», позволяющий оценить некоторые проявления в работе системы награды и опосредованно связанный с ангедонией у пациентов с депрессией [71]. В рамках семейного исследования и анализа сиблингов в сочетании с методиками фМРТ показано влияние нейроанатомических особенностей коры головного мозга и механизмов ответа на стрессоры с участием системы награды [72]. У женщин семейная отягощенность депрессией и ангедония субклинической выраженности коррелируют с изменениями белого вещества в левой поясной извилине по данным МРТ [73]. Изучение молодых пациентов с депрессией и их здоровых сиблингов (братья и сестры) [74] показало, что ангедония действительно является устойчивой характеристикой депрессии и имеет важные черты эндофенотипа, т.е. ее можно выявить у здоровых сиблингов и оценивать как признаки высокого генетического риска. Близнецовые исследования показали, что дети, близкие к обоим родителям, имеют наименее выраженные симптомы депрессии и уровень ангедонии [75], что подчеркивает важность изучения в рамках комплексного дизайна также влияния внутрисемейных микросоциальных отношений на риск развития анегедонии вне концепции генетического влияния [76].

Широкомасштабных полногеномных исследований типа GWAS (Genome-Wide Association Studies) в отношении ангедонии до сих пор не проводилось, однако в подобном исследовании подросткового психотического опыта в рамках транснозологической модели изучалась также и ангедония, и был показан очень высокий уровень генетического «перекреста» между нозологическими формами, симптомами и синдромами [77].

Полногеномное исследование типа GWAS ангедонии как симптома депрессии на сравнительно небольшой когорте пациентов (n=759) из когорт, полученных в большом исследовании генетики депрессии GENDEP, выявило 18 генетических сигналов с максимумом для полиморфизма в гене PRPF4B (белок pre-mRNA processing factor 4B, важный для процесса модификации мРНК) [78]. Дополнительное исследование выявило сигнал гена, контролирующего аксональный транспорт. Примечательно, что полигенные шкалы риска (polygenic risk scores, PRSs), построенные на основе модели оценки риска ангедонии, оказались информативными для прогноза эффективности терапии антидепрессантами [78].

В широкомасштабном метаанализе данных полногеномного сканирования пациентов с депрессией (>1 млн человек) были выявлены генетические маркеры, связанные с синаптической пластичностью, нейромедиаторными системами и специфическими функциями в префронтальных отделах мозга [79]. Это подтверждает критическую роль системы «награды» в механизмах формирования депрессии, важность когнитивных нарушений при депрессии и дает дополнительные основания для изучения ангедонии как облигатного феномена при депрессии.

Наиболее важными направлениями современной генетики в области депрессии остаются изучение системы «контроля», системы «награды» и реакции на стрессоры в их тесном взаимодействии [80]. Серотонин-, дофамин- и норадренергическая нейромедиаторные системы тесно взаимодействуют как на анатомическом, так и на функциональном уровне. Это подтверждено в электрофизиологических, фармакологических и нейрохимических исследованиях, в том числе с использованием нейровизуализации [81, 82].

В рамках изучения генов-кандидатов наибольшее значение придается генам, контролирующим систему «награды» и важнейшие как для ангедонии, так и для депрессии нейромедиаторные системы: дофаминовую [83], серотониновую, систему ГАМК-глутамат. Кроме того, изучаются полиморфизмы генов мю- и каппа-опиоидных рецепторов, играющих важную роль в модуляции работы системы «награды» и мотивационной сферы и связанных с анегедонией [84, 85], функциональный полиморфизм 5-HTTLPR гена белка-трансмбранного переносчика серотонина [29, 86]. Представляют интерес для изучения полиморфизм гена нейротрофического фактора мозга (BDNF), важного биомаркера депрессии, а также гена рецептора кортикотропин-релизинг гормона типа 1 (CRHR1), являющегося интересным геном-кандидатом в отношении регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, стрессорной реактивности [87, 88], которые имеют значительные уровни генетического контроля и наследуемости [89]. Имеются сведения о связи эффектов этих полиморфизмов с данными нейровизуализации и биохимическими и нейроэндокринными показателями при депрессии и анализе стрессорной устойчивости [90—93], в том числе включая совместные эффекты с полиморфизмом гена СОМТ [94]; полиморфизмами BDNF Val66Met [95, 96] и 5-HTTLPR [97, 98]. Множество данных связано с эффектом функционального полиморфизма val158met гена фермента катехол-орто-метилтрансферазы (COMT) [99].

Отмечается важность генетических факторов и сложность взаимодействия геном—среда, в рамках которого, вероятно, генетические особенности модифицируют уровень и интенсивность реакции на стресс, что может служить пусковым механизмом развития депрессивных расстройств [100]. Значительная роль в большинстве гипотез формирования ангедонии отводится стрессорным факторам. Известно, что именно хронический стресс является наиболее адекватной экспериментальной моделью депрессивно-подобного поведения у лабораторных животных. Дофаминергическая система в рамках системы «награды» принимает активное участие в механизмах развития и регуляции ответа на стресс. При этом стресс напрямую влияет на несколько основных форм поведения, которые опосредованы дофаминергической системой, таких как двигательная активность, сексуальная активность, аппетит, эмоциональное подкрепление поведения [101]. Показано, что D2-дофаминовые рецепторы играют роль в регуляции синаптических изменений, вызванных стрессом [102]. Экспериментально показано, что генетически обусловленная повышенная восприимчивость к стрессу в виде сниженного уровня дофамина в мезокортиколимбической системе может способствовать развитию патологических поведенческих реакций [103]. Обнаружено, что оптогенетическое ингибирование или возбуждение нескольких ДА нейронов среднего мозга немедленно модифицирует (усиливает или устраняет) множественные независимые симптомы поведенческих коррелятов депрессии в модели хронического стресса [30]. Можно предположить, что специфические варианты реакции на стресс играют важную роль в нарушении работы дофаминергической системы, в частности системы «награды», и в развитии депрессии и ангедонии.

Экспериментальные генетические исследования с манипулированием некоторыми «ключевыми» белками в пределах важнейших компонентов системы «награды» (покрышка среднего мозга (VTA) и прилежащеео ядра (Nac)) создают у животных уникальные поведенческие фенотипы, некоторые из них имеют непосредственное отношение к депрессии. Среди этих белков основными являются CREB (cAMP response element-binding protein) — важнейший транскрипционный фактор, регулирующий, например, экспрессию гена тирозингидроксилазы, динорфинов — важного элемента эндогенной опиоидной системы, BDNF (нейротрофического фактора мозга), белок — продукт гена CLOCK — важнейшего гена, отвечающего за биохронологические процессы [104].

Заключение

Таким образом, ангедония действительно является патогенетически важным клиническим феноменом и перспективным эндофенотипом депрессии с очень высоким вкладом биологических и генетических факторов. Нейробиологическими механизмами ангедонии являются нарушения функционирования системы «награды» мозга, что подтверждается значительным объемом нейровизуализационных, генетических и экспериментальных исследований. Ангедония имеет транснозологический характер, что подтверждают современные данные генетических исследований о значительном генетическом «перекресте» большинства психических заболеваний. Вероятно, ангедония представляет собой спектр или континуум, что делает необходимым дальнейшее изучение механизмов и поиск адекватных биомаркеров ангедонии в рамках комплексных исследований пациентов с депрессией. Возможности оценки ангедонии как эндофенотипа депрессивных симптомов в рамках широкого круга психических и соматических заболеваний открывают уникальные возможности для понимания системного патогенеза депрессивных расстройств и направленного поиска адекватных и оптимальных терапевтических схем.

Учитывая вышесказанное, представляется важным корректная оценка ангедонии в рамках той или иной исследовательской парадигмы. Оптимальным представляется формирование нескольких взаимодополняющих исследовательских стратегий, оценивающих наиболее важные «фасетки» ангедонии вне зависимости от нозологической формы заболевания. Изучение этих «фасеток» или граней ангедонии для поиска адекватных биомаркеров перспективно только при использовании комплексного подхода. В настоящее время активно развивается направление Imaging Genetics and Genomics (геномика и генетика нейровизуализационных показателей), позволяющее совместить два наиболее важных биологических метода в оценке нейробиологичесекой и клинической валидности различных моделей формирования специфических фенотипов и эндофенотипов психических заболеваний [105] с учетом и при активном вовлечении моделей взаимодействия гены—среда [106] или в современной трактовке геном—энвиром. В современных генетических исследованиях активно применяются полигенные шкалы риска различных заболеваний и симптомов в области психологии и психиатрии, в том числе ангедонии, для оценки уровней генетического риска их развития [107]. В последнее время начались исследования эпигенетических механизмов как самой депрессии, так и специфических нарушений системы «награды» у пациентов с депрессией [108] и в экспериментальных моделях [109].

При условии качественной организации таких комплексных исследований на основе корректной методологии доказательной медицины вероятно получение в ближайшее время значимых систем биомаркеров, которые могут быть использованы для персонализации диагностики и лечения депрессии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.