В мире мигренью страдают 11—15% взрослого населения [1, 2], в России этот показатель достигает 20,3% [3]. Снижение повседневной активности и качества жизни при мигрени может быть вызвано не только частыми приступами сильной головной боли (ГБ), но и когнитивными нарушениями (КН) [4, 5]. Пациенты с мигренью (особенно хронической мигренью — ХМ) часто предъявляют жалобы на нарушения памяти, концентрации внимания, трудности планирования и снижение скорости обработки информации [4]; патогенез развития КН продолжает обсуждаться [6, 7]. У значительного числа пациентов с мигренью при МРТ выявляются участки повреждения белого и в меньшей степени серого вещества головного мозга, однако не доказана степень их воздействия на когнитивные функции [8—11]. Не выявлено связи между полом, возрастом, клиническими характеристиками приступа мигрени и КН [4]. Показано, что депрессивные и тревожные нарушения достоверно чаще встречаются при наличии мигрени, чем при ее отсутствии [4, 8], риск депрессии при ХМ повышен в 3,8 раза [12]. Эмоциональные расстройства (депрессия, тревога) способны ухудшать когнитивные функции [13, 14]. При МРТ гиперинтенсивные участки чаще наблюдаются в белом веществе, в глубоких отделах лобной и теменной долей, которые кровоснабжаются передней мозговой артерией; они напоминают ишемические поражения белого вещества [9, 15—19]. В настоящий момент клиническое значение повреждений вещества головного мозга в развитии КН при мигрени остается неясным и требует дальнейшего изучения. Вопросы частоты и возможных причин КН у пациентов с мигренью, у которых при МРТ обнаруживаются неспецифические изменения, и их динамики на фоне профилактической терапии, приводящей к снижению частоты и интенсивности приступов, остаются малоизученными.
Целью исследования было выявление наличия когнитивных и (или) эмоциональных нарушений, а также их взаимосвязи с нейровизуализационными характеристиками при хронической мигрени.
Материал и методы
Обследованы 50 пациентов (8 мужчин и 42 женщины) в возрасте от 20 до 64 лет (средний возраст 41,9±11,9 года) с различными формами мигрени, у которых по данным МРТ выявлены изменения вещества головного мозга.
В исследование не включались пациенты с мигренью, которые имели заболевания, приводящие к поражению белого вещества головного мозга (рассеянный склероз, артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, системные аутоиммунные заболевания и т.д.), в возрасте до 18 лет или старше 65 лет.
Контрольную группу составили 13 здоровых мужчин и 27 женщин в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 42,6±12,0 года), которые не имели мигрени и заболеваний, приводящих к поражению белого вещества головного мозга.
Анализировались пол, возраст, уровень образования и профессия пациента, вредные привычки (курение, употребление алкоголя или наркотиков), наличие сопутствующих заболеваний, принимаемые лекарственные средства, наследственный анамнез. Всем пациентам проводилось нейропсихологическое обследование: тест запоминания 12 слов, тест Мюнстерберга, Монреальская когнитивная шкала (MoCA), тест прокладывания пути (Trail Making Test, TMT), тест Струпа. Также у всех пациентов проводилось исследование аффективных нарушений (оценка уровней тревоги и депрессии) с использованием Шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI), шкалы оценки депрессии Центра эпидемиологических исследований (Center for Epidemiological Studies Depression Scale, CES-D), Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалы личностной и ситуативной тревожности (ШЛСТ) Спилбергера—Ханина. Оценивали связь между КН и течением мигрени, частоту приступов, интенсивность ГБ по ВАШ. Также проводилась оценка связи между КН и объемом поражения белого вещества головного мозга по данным МРТ и оценка связи КН со степенью тревоги и депрессии.
Все пациенты с мигренью получили рекомендации по нелекарственной профилактике приступов мигрени, купированию мигренозного приступа, а также профилактическое лечение (β-блокаторы, противоэпилептические препараты). Эффективность лечения оценивалась по среднему количеству дней с ГБ в месяц исходно и через 6 мес терапии.
Статистическая обработка данных проведена в программном пакете Statistica 12.0 («StatSoft Inc.», США). Описательная статистика применялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной: при анализе количественных переменных вычислялись среднее арифметическое, стандартное отклонение, среднеквадратическое отклонение, минимальное и максимальное значения, а при анализе качественных переменных — частота и доля (%) от общего числа. Ряд полученных данных был представлен в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, σ — среднеквадратическое отклонение, которое описывает характерный разброс величины. Статистический анализ осуществлялся в зависимости от распределения выборочной совокупности при помощи непараметрических критериев Манна—Уитни (для сравнения контрольной и экспериментальной групп), критерий Пирсона (для сопоставления эмпирического распределения признака с теоретическим в группе пациентов до и после лечения, определения доли пациентов с положительным эффектом от лечения), критерий Вилкоксона (для парных зависимых групп) с использованием пакета статистических программ Statistica 12.0 для Windows. Также с помощью пакета Statistica 12.0 рассчитывались точные величины соответствующей доверительной вероятности (p), достоверные различия средних арифметических значений.
Результаты
Все 50 пациентов предъявляли жалобы на снижение памяти и/или концентрации внимания и имели более низкие показатели по большинству нейропсихологических тестов (за исключением части A TMT, а также значений T1 и T2 теста Струпа) в сравнении с контрольной группой (табл. 1). Через 3 мес отмечена положительная тенденция к снижению частоты ГБ и улучшению когнитивных функций. Через 6 мес установлено снижение частоты ГБ с 19,4±2,9 до 12,6±4,4 дня в месяц (p<0,05), достоверное улучшение когнитивных функций по большинству нейропсихологических тестов (MoCA, тест 12 слов, тест Мюнстерберга, часть B TMT) в сравнении с исходными данными, однако показатели оставались достоверно ниже, чем в контрольной группе (см. табл. 1).
Таблица 1. Показатели нейропсихологических тестов у пациентов с мигренью исходно, через 3 и 6 мес профилактической терапии
| Показатель (баллы, M±σ) | Контрольная группа (n=40) | Пациенты с мигренью (n=50) | ||
| исходно | через 3 мес | через 6 мес | ||
| Тест MoCA | 27,4±1,6 | 25,7±2,7* | 25,8±2,7 | 26,1±2,4** # |
| Тест 12 слов | ||||
| непосредственное воспроизведение | 10,9±1,0 | 9,7±1,9* | 10,0±1,7 | 10,3±1,2** # |
| отсроченное воспроизведение | 10,9±1,0 | 9,6±1,9* | 9,7±2,0 | 10,1±1,4** # |
| Тест Мюнстерберга | 23,8±1,0 | 19,3±4,4* | 19,7±3,9 | 20,6±3,3** # |
| TMT | ||||
| часть A | 45,2±11,7 | 46,0±22,0 | 45,6±20,5 | 45,4±17,8** |
| часть B | 95,4±23,6 | 127,7±26,9* | 124,56±24,2 | 115,4±13,2** # |
| TMT B — TMT A | 50,2±14,5 | 81,7±30,6* | 81,9±30,0 | 71,4±21,0** # |
| Тест Струпа | ||||
| T1 | 24,9±4,3 | 26,7±8,7 | 26,9±9,4 | 26,3±8,4 |
| T2 | 27,1±4,1 | 29,0±9,3 | 29,8±9,1 | 29,7±8,6 |
| T3 | 59,3±10,3 | 83,6±27,4* | 84,4±26,9 | 83,6±25,4# |
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — p<0,005 при сравнении пациентов с мигренью исходно с контрольной группой; ** — p<0,05 при сравнении пациентов с мигренью исходно и через 6 мес; # — p<=0,01 при сравнении пациентов с мигренью через 6 мес с контрольной группой.
Согласно полученным данным, у пациентов с мигренью и признаками лейкоэнцефалопатии отмечены нарушение внимания (68%) и замедление скорости психических процессов (82%). Выявлена статистически значимая корреляция средней силы (r=0,5, p<0,05) между уровнем внимания и степенью нарушений запоминания.
Оценка связи между объемом поражения белого вещества головного мозга по данным МРТ и степенью КН, определяемой по MoCA-тесту, не показала достоверных (p=0,07) изменений; отмечена лишь слабая тенденция к нарастанию КН при увеличении объема поражения.
В качестве активных жалоб только 12 (24%) пациентов отмечали наличие тех или иных эмоциональных нарушений, однако при обследовании они выявлены у 48 (96%) пациентов. Исходно 22 (44%) пациента имели депрессию различной степени выраженности: 13 (26%) — легкой степени, 3 (6%) — средней степени, 6 (12%) — клинически выраженную депрессию (рис. 1). В течение 6 мес наблюдалась тенденция к увеличению доли пациентов без клинических признаков депрессии и уменьшению доли пациентов с клинически значимой степенью депрессии.
Рис. 1. Сравнение выраженности депрессии у пациентов с мигренью и лейкоэнцефалопатией до начала лечения и через 3 и 6 мес терапии
Исходно большинство — 48 (96%) пациентов имели тревожное расстройство, в том числе 26 (52%) — высокую, 22 (44%) — умеренную степень тревожности (рис. 2). В течение 6 мес профилактической терапии наблюдалась тенденция к уменьшению доли пациентов с клинически выраженным тревожным расстройством.
Рис. 2. Сравнение выраженности тревожного расстройства у пациентов с мигренью и лейкоэнцефалопатией до начала лечения и через 3 и 6 мес терапии.
В группе пациентов с мигренью отмечены более высокие уровни тревоги и депрессии, чем в контрольной группе (табл. 2). Через 3 мес наблюдения в группе пациентов с мигренью не отмечено существенных изменений. Через 6 мес наблюдения обнаружено достоверное улучшение эмоциональных функций, уменьшение показателей по шкалам (HADS, BDI, CES-D, ШЛСТ) в сравнении с исходными данными, однако показатели тревоги и депрессии по большинству шкал (кроме депрессии по HADS) оставались достоверно более низкими, чем в контрольной группе.
Таблица 2. Показатели эмоционального состояния у пациентов с мигренью исходно, через 3 и 6 мес профилактической терапии
| Шкала (баллы, M±σ) | Контрольная группа (n=40) | Пациенты с мигренью (n=50) | ||
| исходно | через 3 мес наблюдения | через 6 мес наблюдения | ||
| Депрессия: | ||||
| HADS | 4,1±3,1 | 5,7±4,1 | 5,4±3,9 | 5,3±3,6** |
| BDI | 7,1±3,9 | 12,9±10,0* | 12,3±9,5 | 11,6±9,0** # |
| CES-D | 6,9±4,7 | 15,3±9,7* | 14,7±8,9 | 14,2±8,5** # |
| Тревога | ||||
| HADS | 4,9±2,9 | 9,2±3,8* | 8,8±3,7 | 8,4±3,4** # |
| Личностная тревожность | 28,6±7,3 | 45,6±10,3* | 44,7±9,9 | 43,5±9,1** # |
| Ситуативная тревожность | 29,5±6,8 | 43,8±9,1* | 42,8±9,1 | 42,2±8,5** # |
Оценка связи между уровнями тревоги и депрессии и степенью КН показала достоверное (p=0,007) влияние уровня депрессивного расстройства средней и тяжелой степени на выраженность КН (рис. 3).
Рис. 3. Связь уровня КН пациентов со степенью выраженности тревоги и депрессии*.
* — по оси ординат отмечен общий суммарный балл уровня депрессии по шкалам BDI, HADS, CES-D и тревоги по шкалам HADS, ШЛСТ.
Наиболее значимое влияние на когнитивные функции оказывает депрессия средней и тяжелой степени, поскольку выявлена статистически значимая обратная связь между уровнем депрессии и степенью КН. Оценка связи между выраженностью тревожных расстройств и степенью КН, оцениваемой по тесту MoCA, не показала достоверных (p>0,05) изменений, отмечена только слабая тенденция к нарастанию КН при увеличении выраженности тревоги.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования показали наличие легко выраженных КН у пациентов с мигренью, имеющих признаки поражения белого вещества головного мозга при МРТ. В структуре КН у пациентов с мигренью преобладали ухудшение внимания, сложность при концентрации на выполнении задания, замедление скорости психических процессов, что согласуется с данными других авторов о характере изменений когнитивных функций у пациентов с мигренью [4, 8, 13, 20—26].
Мигрень повышает риск поражения белого вещества головного мозга (по данным МРТ) [9, 15—17], которое может вызвать развитие КН [9, 18] и обсуждается как их причина [19]. Однако результаты проведенного исследования не показали наличия достоверной связи между объемом бессимптомных инфарктоподобных изменений белого вещества головного мозга и степенью КН у пациентов с мигренью.
В проведенном исследовании показано, что при профилактической терапии на фоне уменьшения количества дней с ГБ у пациентов с мигренью улучшаются когнитивные функции. Полученные данные указывают на важную роль хронической боли в развитии КН вследствие возникающих процессов центральной сенситизации, что согласуется с данными других авторов, которые предполагают, что депрессия, выявляемая у значительного числа пациентов с ХМ и другими расстройствами, ассоциированными с хронической болью (фибромиалгия, лекарственно-индуцированная ГБ), не является единственной причиной КН [27—32]. В частности, некоторые исследователи не выявили связь эмоциональных расстройств (депрессии и тревоги) и КН, при этом продемонстрировав более высокую частоту КН у пациентов с длительным течением ХМ и высокой частотой приступов ГБ и подтвердив роль возникающих процессов центральной сенситизации в развитии КН [28]. Показано, что частые приступы мигрени также воздействуют на функциональные связи между околоводопроводным серым веществом и другими отделами мозга, обеспечивающие ноцицептивные и когнитивные функции (префронтальная кора, передняя поясная извилина, миндалевидное тело и инсулярная область), нарушая их функцию, повышая возбудимость и ухудшая когнитивные процессы [29]. Также в некоторых исследованиях продемонстрировано снижение объема серого вещества в данных структурах, особенно при лекарственно-индуцированной ГБ у пациентов с ХМ [30]. Обнаруженные дезадаптивные нейропластические изменения частично обратимы после излечения болевого синдрома и, вероятно, являются следствием постоянной дисфункции ноцицептивных структур и центральной сенситизации, представляющей собой основу хронической боли [31, 32].
В наблюдаемой группе пациентов через 6 мес профилактической терапии количество дней с ГБ оставалось еще существенным, что и объясняет более низкие показатели когнитивных функций по сравнению с контрольной группой. Однако можно предположить, что при существенном снижении частоты приступов мигрени, уменьшении количества дней с ГБ когнитивные функции нормализуются.
В патогенезе КН при мигрени важную роль играют и эмоциональные нарушения (тревога и депрессия), которые ассоциируются с хронической болью и могут быть причиной КН [24—26, 33]. Результаты проведенного исследования показали наличие достоверной связи между выраженностью депрессивного расстройства и степенью КН среди пациентов с мигренью. На фоне уменьшения количества дней с ГБ у пациентов с мигренью уменьшаются эмоциональные расстройства, что также может привести к улучшению когнитивных функций. Однако КН у пациентов с мигренью нельзя объяснить только наличием эмоциональных нарушений [34, 35].
Ограничениями данного исследования служат отсутствие существенного уменьшения количества дней с ГБ на фоне профилактической терапии, неиспользование психологических методов лечения мигрени и эмоциональных расстройств у пациентов с мигренью, относительно небольшой размер группы и короткий период наблюдения. Можно предположить, что комбинированная терапия, включающая лекарственные и нелекарственные методы терапии как мигрени, так и ассоциированных с мигренью эмоциональных расстройств, могла бы привести к более существенному уменьшению количества дней с ГБ, выраженности эмоциональных нарушений и вследствие этого нормализации когнитивных функций.
Заключение
Таким образом, у пациентов с мигренью и признаками лейкоэнцефалопатии имеются КН, которые не могут быть объяснены поражением вещества головного мозга. В развитии КН большую роль играет негативное влияние хронической боли, вероятно, опосредованное процессами центральной сенситизации, а также эмоциональные нарушения, которые ассоциируются с хронической болью и приводят к дополнительному ухудшению когнитивных функций. Профилактическое лечение мигрени сопровождается как уменьшением количества дней с ГБ, так и снижением выраженности эмоциональных расстройств, улучшением когнитивных функций. Профилактическое лечение мигрени и сопутствующих эмоциональных расстройств представляется наиболее эффективным направлением улучшения когнитивных функций.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.