В мире мигренью страдают 11—15% взрослого населения [1, 2], в России этот показатель достигает 20,3% [3]. Снижение повседневной активности и качества жизни при мигрени может быть вызвано не только частыми приступами сильной головной боли (ГБ), но и когнитивными нарушениями (КН) [4, 5]. Пациенты с мигренью (особенно хронической мигренью — ХМ) часто предъявляют жалобы на нарушения памяти, концентрации внимания, трудности планирования и снижение скорости обработки информации [4]; патогенез развития КН продолжает обсуждаться [6, 7]. У значительного числа пациентов с мигренью при МРТ выявляются участки повреждения белого и в меньшей степени серого вещества головного мозга, однако не доказана степень их воздействия на когнитивные функции [8—11]. Не выявлено связи между полом, возрастом, клиническими характеристиками приступа мигрени и КН [4]. Показано, что депрессивные и тревожные нарушения достоверно чаще встречаются при наличии мигрени, чем при ее отсутствии [4, 8], риск депрессии при ХМ повышен в 3,8 раза [12]. Эмоциональные расстройства (депрессия, тревога) способны ухудшать когнитивные функции [13, 14]. При МРТ гиперинтенсивные участки чаще наблюдаются в белом веществе, в глубоких отделах лобной и теменной долей, которые кровоснабжаются передней мозговой артерией; они напоминают ишемические поражения белого вещества [9, 15—19]. В настоящий момент клиническое значение повреждений вещества головного мозга в развитии КН при мигрени остается неясным и требует дальнейшего изучения. Вопросы частоты и возможных причин КН у пациентов с мигренью, у которых при МРТ обнаруживаются неспецифические изменения, и их динамики на фоне профилактической терапии, приводящей к снижению частоты и интенсивности приступов, остаются малоизученными.

Целью исследования было выявление наличия когнитивных и (или) эмоциональных нарушений, а также их взаимосвязи с нейровизуализационными характеристиками при хронической мигрени.

Материал и методы

Обследованы 50 пациентов (8 мужчин и 42 женщины) в возрасте от 20 до 64 лет (средний возраст 41,9±11,9 года) с различными формами мигрени, у которых по данным МРТ выявлены изменения вещества головного мозга.

В исследование не включались пациенты с мигренью, которые имели заболевания, приводящие к поражению белого вещества головного мозга (рассеянный склероз, артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, системные аутоиммунные заболевания и т.д.), в возрасте до 18 лет или старше 65 лет.

Контрольную группу составили 13 здоровых мужчин и 27 женщин в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 42,6±12,0 года), которые не имели мигрени и заболеваний, приводящих к поражению белого вещества головного мозга.

Анализировались пол, возраст, уровень образования и профессия пациента, вредные привычки (курение, употребление алкоголя или наркотиков), наличие сопутствующих заболеваний, принимаемые лекарственные средства, наследственный анамнез. Всем пациентам проводилось нейропсихологическое обследование: тест запоминания 12 слов, тест Мюнстерберга, Монреальская когнитивная шкала (MoCA), тест прокладывания пути (Trail Making Test, TMT), тест Струпа. Также у всех пациентов проводилось исследование аффективных нарушений (оценка уровней тревоги и депрессии) с использованием Шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI), шкалы оценки депрессии Центра эпидемиологических исследований (Center for Epidemiological Studies Depression Scale, CES-D), Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалы личностной и ситуативной тревожности (ШЛСТ) Спилбергера—Ханина. Оценивали связь между КН и течением мигрени, частоту приступов, интенсивность ГБ по ВАШ. Также проводилась оценка связи между КН и объемом поражения белого вещества головного мозга по данным МРТ и оценка связи КН со степенью тревоги и депрессии.

Все пациенты с мигренью получили рекомендации по нелекарственной профилактике приступов мигрени, купированию мигренозного приступа, а также профилактическое лечение (β-блокаторы, противоэпилептические препараты). Эффективность лечения оценивалась по среднему количеству дней с ГБ в месяц исходно и через 6 мес терапии.

Статистическая обработка данных проведена в программном пакете Statistica 12.0 («StatSoft Inc.», США). Описательная статистика применялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной: при анализе количественных переменных вычислялись среднее арифметическое, стандартное отклонение, среднеквадратическое отклонение, минимальное и максимальное значения, а при анализе качественных переменных — частота и доля (%) от общего числа. Ряд полученных данных был представлен в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, σ — среднеквадратическое отклонение, которое описывает характерный разброс величины. Статистический анализ осуществлялся в зависимости от распределения выборочной совокупности при помощи непараметрических критериев Манна—Уитни (для сравнения контрольной и экспериментальной групп), критерий Пирсона (для сопоставления эмпирического распределения признака с теоретическим в группе пациентов до и после лечения, определения доли пациентов с положительным эффектом от лечения), критерий Вилкоксона (для парных зависимых групп) с использованием пакета статистических программ Statistica 12.0 для Windows. Также с помощью пакета Statistica 12.0 рассчитывались точные величины соответствующей доверительной вероятности (p), достоверные различия средних арифметических значений.

Результаты

Все 50 пациентов предъявляли жалобы на снижение памяти и/или концентрации внимания и имели более низкие показатели по большинству нейропсихологических тестов (за исключением части A TMT, а также значений T₁ и T₂ теста Струпа) в сравнении с контрольной группой (табл. 1). Через 3 мес отмечена положительная тенденция к снижению частоты ГБ и улучшению когнитивных функций. Через 6 мес установлено снижение частоты ГБ с 19,4±2,9 до 12,6±4,4 дня в месяц (p<0,05), достоверное улучшение когнитивных функций по большинству нейропсихологических тестов (MoCA, тест 12 слов, тест Мюнстерберга, часть B TMT) в сравнении с исходными данными, однако показатели оставались достоверно ниже, чем в контрольной группе (см. табл. 1).

Таблица 1. Показатели нейропсихологических тестов у пациентов с мигренью исходно, через 3 и 6 мес профилактической терапии

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — p<0,005 при сравнении пациентов с мигренью исходно с контрольной группой; ** — p<0,05 при сравнении пациентов с мигренью исходно и через 6 мес; ^# — p<=0,01 при сравнении пациентов с мигренью через 6 мес с контрольной группой.

Согласно полученным данным, у пациентов с мигренью и признаками лейкоэнцефалопатии отмечены нарушение внимания (68%) и замедление скорости психических процессов (82%). Выявлена статистически значимая корреляция средней силы (r=0,5, p<0,05) между уровнем внимания и степенью нарушений запоминания.

Оценка связи между объемом поражения белого вещества головного мозга по данным МРТ и степенью КН, определяемой по MoCA-тесту, не показала достоверных (p=0,07) изменений; отмечена лишь слабая тенденция к нарастанию КН при увеличении объема поражения.

В качестве активных жалоб только 12 (24%) пациентов отмечали наличие тех или иных эмоциональных нарушений, однако при обследовании они выявлены у 48 (96%) пациентов. Исходно 22 (44%) пациента имели депрессию различной степени выраженности: 13 (26%) — легкой степени, 3 (6%) — средней степени, 6 (12%) — клинически выраженную депрессию (рис. 1). В течение 6 мес наблюдалась тенденция к увеличению доли пациентов без клинических признаков депрессии и уменьшению доли пациентов с клинически значимой степенью депрессии.

Рис. 1. Сравнение выраженности депрессии у пациентов с мигренью и лейкоэнцефалопатией до начала лечения и через 3 и 6 мес терапии

Исходно большинство — 48 (96%) пациентов имели тревожное расстройство, в том числе 26 (52%) — высокую, 22 (44%) — умеренную степень тревожности (рис. 2). В течение 6 мес профилактической терапии наблюдалась тенденция к уменьшению доли пациентов с клинически выраженным тревожным расстройством.

Рис. 2. Сравнение выраженности тревожного расстройства у пациентов с мигренью и лейкоэнцефалопатией до начала лечения и через 3 и 6 мес терапии.

В группе пациентов с мигренью отмечены более высокие уровни тревоги и депрессии, чем в контрольной группе (табл. 2). Через 3 мес наблюдения в группе пациентов с мигренью не отмечено существенных изменений. Через 6 мес наблюдения обнаружено достоверное улучшение эмоциональных функций, уменьшение показателей по шкалам (HADS, BDI, CES-D, ШЛСТ) в сравнении с исходными данными, однако показатели тревоги и депрессии по большинству шкал (кроме депрессии по HADS) оставались достоверно более низкими, чем в контрольной группе.

Таблица 2. Показатели эмоционального состояния у пациентов с мигренью исходно, через 3 и 6 мес профилактической терапии

Оценка связи между уровнями тревоги и депрессии и степенью КН показала достоверное (p=0,007) влияние уровня депрессивного расстройства средней и тяжелой степени на выраженность КН (рис. 3).

Рис. 3. Связь уровня КН пациентов со степенью выраженности тревоги и депрессии*.

* — по оси ординат отмечен общий суммарный балл уровня депрессии по шкалам BDI, HADS, CES-D и тревоги по шкалам HADS, ШЛСТ.

Наиболее значимое влияние на когнитивные функции оказывает депрессия средней и тяжелой степени, поскольку выявлена статистически значимая обратная связь между уровнем депрессии и степенью КН. Оценка связи между выраженностью тревожных расстройств и степенью КН, оцениваемой по тесту MoCA, не показала достоверных (p>0,05) изменений, отмечена только слабая тенденция к нарастанию КН при увеличении выраженности тревоги.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показали наличие легко выраженных КН у пациентов с мигренью, имеющих признаки поражения белого вещества головного мозга при МРТ. В структуре КН у пациентов с мигренью преобладали ухудшение внимания, сложность при концентрации на выполнении задания, замедление скорости психических процессов, что согласуется с данными других авторов о характере изменений когнитивных функций у пациентов с мигренью [4, 8, 13, 20—26].

Мигрень повышает риск поражения белого вещества головного мозга (по данным МРТ) [9, 15—17], которое может вызвать развитие КН [9, 18] и обсуждается как их причина [19]. Однако результаты проведенного исследования не показали наличия достоверной связи между объемом бессимптомных инфарктоподобных изменений белого вещества головного мозга и степенью КН у пациентов с мигренью.

В проведенном исследовании показано, что при профилактической терапии на фоне уменьшения количества дней с ГБ у пациентов с мигренью улучшаются когнитивные функции. Полученные данные указывают на важную роль хронической боли в развитии КН вследствие возникающих процессов центральной сенситизации, что согласуется с данными других авторов, которые предполагают, что депрессия, выявляемая у значительного числа пациентов с ХМ и другими расстройствами, ассоциированными с хронической болью (фибромиалгия, лекарственно-индуцированная ГБ), не является единственной причиной КН [27—32]. В частности, некоторые исследователи не выявили связь эмоциональных расстройств (депрессии и тревоги) и КН, при этом продемонстрировав более высокую частоту КН у пациентов с длительным течением ХМ и высокой частотой приступов ГБ и подтвердив роль возникающих процессов центральной сенситизации в развитии КН [28]. Показано, что частые приступы мигрени также воздействуют на функциональные связи между околоводопроводным серым веществом и другими отделами мозга, обеспечивающие ноцицептивные и когнитивные функции (префронтальная кора, передняя поясная извилина, миндалевидное тело и инсулярная область), нарушая их функцию, повышая возбудимость и ухудшая когнитивные процессы [29]. Также в некоторых исследованиях продемонстрировано снижение объема серого вещества в данных структурах, особенно при лекарственно-индуцированной ГБ у пациентов с ХМ [30]. Обнаруженные дезадаптивные нейропластические изменения частично обратимы после излечения болевого синдрома и, вероятно, являются следствием постоянной дисфункции ноцицептивных структур и центральной сенситизации, представляющей собой основу хронической боли [31, 32].

В наблюдаемой группе пациентов через 6 мес профилактической терапии количество дней с ГБ оставалось еще существенным, что и объясняет более низкие показатели когнитивных функций по сравнению с контрольной группой. Однако можно предположить, что при существенном снижении частоты приступов мигрени, уменьшении количества дней с ГБ когнитивные функции нормализуются.

В патогенезе КН при мигрени важную роль играют и эмоциональные нарушения (тревога и депрессия), которые ассоциируются с хронической болью и могут быть причиной КН [24—26, 33]. Результаты проведенного исследования показали наличие достоверной связи между выраженностью депрессивного расстройства и степенью КН среди пациентов с мигренью. На фоне уменьшения количества дней с ГБ у пациентов с мигренью уменьшаются эмоциональные расстройства, что также может привести к улучшению когнитивных функций. Однако КН у пациентов с мигренью нельзя объяснить только наличием эмоциональных нарушений [34, 35].

Ограничениями данного исследования служат отсутствие существенного уменьшения количества дней с ГБ на фоне профилактической терапии, неиспользование психологических методов лечения мигрени и эмоциональных расстройств у пациентов с мигренью, относительно небольшой размер группы и короткий период наблюдения. Можно предположить, что комбинированная терапия, включающая лекарственные и нелекарственные методы терапии как мигрени, так и ассоциированных с мигренью эмоциональных расстройств, могла бы привести к более существенному уменьшению количества дней с ГБ, выраженности эмоциональных нарушений и вследствие этого нормализации когнитивных функций.

Заключение

Таким образом, у пациентов с мигренью и признаками лейкоэнцефалопатии имеются КН, которые не могут быть объяснены поражением вещества головного мозга. В развитии КН большую роль играет негативное влияние хронической боли, вероятно, опосредованное процессами центральной сенситизации, а также эмоциональные нарушения, которые ассоциируются с хронической болью и приводят к дополнительному ухудшению когнитивных функций. Профилактическое лечение мигрени сопровождается как уменьшением количества дней с ГБ, так и снижением выраженности эмоциональных расстройств, улучшением когнитивных функций. Профилактическое лечение мигрени и сопутствующих эмоциональных расстройств представляется наиболее эффективным направлением улучшения когнитивных функций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.