Спастичность — наиболее частый симптомокомплекс при повреждении верхнего мотонейрона и нарушением сенсо-моторного контроля движений, проявляющийся перемежающейся или длительной непроизвольной активацией мышц [1, 2]. Спастичность является частым следствием очагового поражения ЦНС, что в последнее время становится все более значимой проблемой ввиду широкой распространенности неврологических заболеваний, в клинической картине которых преобладают двигательные нарушения в виде спастического пареза. Он развивается примерно у трети пациентов, перенесших инсульт, у 60% пациентов с рассеянным склерозом и у 75% пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой [3].

Одним из наиболее эффективных методов лечения фокальной спастичности является ботулинотерапия. Ботулинический токсин типа A (БТА, ботулотоксин) вырабатывается бактериями Clostridium botulinum, основным механизмом действия является блокирование холинергической передачи в нервно-мышечном синапсе, что проявляется локальным снижением мышечного тонуса, сохраняющимся в течение нескольких месяцев [2—6]. Этот эффект широко используется в лечении пациентов с фокальной дистонией и спастичностью. На территории РФ зарегистрировано несколько препаратов БТА. Наиболее часто используются абоботулотоксин A (Диспорт), онаботулотоксин A (Ботокс) и инкоботулотоксин A (Ксеомин).

Эффективность и благоприятный профиль безопасности применения препаратов БТА для лечения спастичности показана в многочисленных контролируемых клинических исследованиях [2, 3, 5, 6]. Однако методы оценки эффективности лечения, использовавшиеся в них до недавнего времени, позволяли выявить лишь динамику степени выраженности неврологических нарушений, а не изменений функционирования пациента — степени его активности в быту и в социуме. Измерение функциональных нарушений представляет собой определенные сложности, во многом обусловленные неоднородностью пациентов со спастичностью и разнообразием индивидуальных ожиданий от лечения [7]. Для оценки изменений функционального статуса пациентов была предложена шкала достижения индивидуальных целей (англ.: Goal Attainment Scale, GAS), позволяющая выявить и оценить достижение индивидуальных, ориентированных на нужды конкретного пациента, целей лечения [2, 8, 9]. Такой метод оценки результатов лечения спастичности все более широко используется при проведении исследований во всем мире, в том числе и в России [10—14, 16].

Российские исследовательские центры более 10 лет являются участниками Международной программы исследований спастичности верхней конечности ULIS (англ.: Upper Limb International Spasticity), в которых применяется шкала GAS. Программа разработана при поддержке компании Ипсен и представляет собой серию из трех международных наблюдательных исследований, проводившихся с целью изучения применения препаратов БТА в рутинной клинической практике для лечения синдрома спастичности верхней конечности [12—16]. Целью первого исследования (ULIS I) был сбор информации о характеристиках пациентов и клинической практике применения инъекций БТА в лечении спастичности верхней конечности. В нем были определены наиболее распространенные цели и методы оценки результатов лечения спастичности верхней конечности при применении инъекций БТА. Второе проспективное, наблюдательное исследование (ULIS II) посвящено изучению исходов лечения постинсультной спастичности верхней конечности с использованием ботулинотерапии, в ходе которого проводилась оценка достижения целей лечения с помощью шкалы GAS после одного цикла инъекций препаратов БТА [13]. Цель третьего исследования (ULIS-III) — оценка достижения индивидуальных целей лечения после многократных инъекций БТА в течение 2 лет у пациентов со спастичностью верхней конечности любой этиологии. Для оценки результатов лечения в исследовании использовался индекс спастичности верхних конечностей, который объединил шкалу GAS с показателями стандартных шкал, выбранными в соответствии с индивидуальными целями пациента [14]. В исследовании приняли участие 1004 пациента из 14 стран, в том числе из России. Поскольку до проведения исследования ULIS-III в нашей стране не изучалось влияние комплексной программы реабилитации, включающей в себя повторные инъекции БТА, на достижение функциональных, ориентированных на нужды пациента, целей, анализ результатов российской подгруппы пациентов и сравнение их с данными общей популяции представляет значительный интерес для различных специалистов: неврологов, врачей физической и реабилитационной медицины, врачей ЛФК и других специалистов, занимающихся лечением и реабилитацией пациентов со спастичностью верхней конечности.

Цель исследования — оценка достижения функциональных, ориентированных на нужды пациента, целей комплексного лечения спастичности верхней конечности, включающего многократные циклы инъекций БТА, в условиях реальной клинической практики в течение 2 лет. Дополнительными задачами были описание исходных характеристик пациентов, анализ рутинной практики проведения инъекций БТА, оценка выраженности функциональных нарушений, их динамики на фоне лечения.

Материал и методы

Индекс спастичности верхней конечности (ULS индекс), использовавшийся для сбора данных в исследовании, представляет собой набор оценок, отражающих выраженность клинических проявлений спастичности, индивидуальные, ориентированные на нужды пациента, цели лечения и степень их достижения, показатели стандартизированных методов оценки, соответствующих приоритетным целям, а также качество жизни пациента (рис. 1). Структура инструмента подробно описана ранее [12, 14].

Рис. 1. Индекс спастичности верхних конечностей.

На каждом визите исследования (перед каждым циклом инъекций БТА) с пациентом проводилась беседа для определения наиболее значимых проблем и согласования с ним и/или его родственниками/ухаживающими лицами двух или трех целей лечения. Согласованные цели фиксировались с помощью GASeous — структурированного инструмента для установления и регистрации достижения целей лечения по областям, соответствующим международной классификации функционирования, нетрудоспособности и здоровья (МКФ). На исходном визите каждой цели присваивалась оценка (–1) или (–2). Исследователь оценивал достижение цели с помощью шкалы GAS с диапазоном оценки от (–2) до (+2) баллов, результат рассчитывался по стандартной формуле и составлял суммарный T-показатель для определенного цикла. Если ожидаемая цель была достигнута, T-показатель GAS составлял 50 баллов. Для анализа удовлетворенности пациентов процессом постановки целей использовалась вербальная рейтинговая шкала с категориями «плохо», «средне», «хорошо», «очень хорошо», «превосходно».

У всех включенных в исследование пациентов проводилась оценка мышечного тонуса с помощью модифицированной шкалы Эшворта (англ.: Modified Ashworth Scale, MAS). Показатель MAS (от 0 до 4 баллов) оценивался для плечевого, локтевого суставов, суставов запястья, пальцев и большого пальца кисти. Суммарное значение рассчитывалось как сумма показателей для всех пяти суставов, его значение могло варьировать от 0 до 20 баллов. У пациентов анализировалась выраженность функциональных нарушений по шкале оценки нетрудоспособности (англ.: Disability Assessment Scale, DAS) в четырех доменах: гигиена, одевание, положение конечностей, боль. По этим же доменам на каждом визите регистрировалась основная цель лечения (англ.: Principal Target of Treatment, PTT). Степень выраженности нарушения оценивалась по 4-балльной шкале с диапазоном значений от 0 (трудоспособность) до 3 (тяжелая нетрудоспособность).

В исследовании принимали участие пациенты 18 лет и старше со спастичностью верхней конечности любой этиологии, которым было необходимо проведение инъекций БТА, причем были включены как пациенты, которые получали инъекции БТА ранее, так и те, кому ботулинотерапия была назначена впервые. Результаты обработаны статистически с использованием программы SPSS 21.0. Достоверными считались отличия при p<0,05.

Результаты

Исходные характеристики пациентов

В исследовании ULIS-III на территории России приняли участие 7 клинических центров, данные 168 пациентов вошли в финальный анализ эффективности. Среди них — 108 (64,3%) мужчин и 60 (35,7%) женщин, возраст — 49,8±14,6 года (от 18 до 77 лет). Средний возраст пациентов в общей популяции в целом был несколько выше (54,0±15,3 года), доля мужчин — меньше (56,3%) [14]. Время развития спастичности верхней конечности от начала заболевания до включения в исследование у российских пациентов было почти в два раза меньше, чем в общей популяции (3,9±4,9 и 7,6±9,4 года соответственно). Причиной развития спастичности у большинства пациентов как в российской подгруппе, так и в общей популяции было острое очаговое поражение головного мозга (95,2 и 91,3% соответственно).

Менее половины российских пациентов (45,2%) получали инъекции БТА по поводу спастичности верхней конечности до включения в исследование, в общей популяции у 66,6% пациентов ранее проводилась ботулинотерапия. Большинство российских пациентов (81,6%), которым ранее проводилась ботулинотерапия, получали инъекции абоботулотоксина A (або-БТА), другие препараты использовались значительно реже: онаботулотоксин A (она-БТА) — у 7,9% пациентов, инкоботулотоксин A (инко-БТА) — у 10,5%. В общей популяции або-БТА применялся у 56,0% пациентов, получавших инъекции БТА до включения в исследование, она-БТА — у 28,7%, инко-БТА — у 14,6% пациентов. При этом у пациентов российской подгруппы при проведении предшествующих исследованию инъекций применялись более высокие дозы або-БТА, чем в общей популяции (медиана дозы 1000,9 и 800,0 Ед. соответственно). Интервалы между инъекциями по сравнению с общей популяцией были более длительными (210,2±124,6 и 187,2±97,1 дней соответственно).

Практика проведения инъекций БТА

Большинство пациентов российской подгруппы в ходе исследования получали инъекции абоботулотоксина A. На первом цикле он был назначен 142 (85%) из 168 пациентам, онаботулотоксин A — 14 (8%), а инкоботулотоксин A — 12 (7%) пациентам. В общей популяции або-БТА также использовался чаще других препаратов — у 602 (63%) из 953 пациентов, но доля пациентов, получавших инъекции она-БТА и инко-БТА, была выше, чем в российской подгруппе — 241 (25%) и 104 (11%) пациентов соответственно. У большинства российских пациентов за 2 года наблюдения было проведено 4 цикла инъекций БТА (n=131), пятый цикл инъекций был проведен у 40, а шестой — только у 4 пациентов.

Дозы або-БТА у российских пациентов были выше, чем в общей популяции: средние дозы або-БТА на циклах 1—4 составили 909—934 ЕД в российской подгруппе и 814—859 ЕД в общей популяции. Для она-БТА и инко-БТА дозы были идентичными как в российской подгруппе, так и в общей популяции. С учетом небольшого количества российских пациентов, у которых использовались эти препараты, полученные данные не являются в полной мере сопоставимыми.

Важным фактором успешного лечения спастичности является длительность действия БТА. Следует отметить, что интервалы между инъекциями або-БТА были больше, чем у других препаратов БТА. Продолжительность интервалов между инъекциями або-БТА в общей популяции составила 188,6±83,0) дней, она-БТА — 156,4±79,9 дней, а инко-БТА — 152,3±61,5 дня. В российской подгруппе средняя продолжительность интервалов между инъекциями або-БТА — 190,4±60,8 дней, что соответствует данным общей популяции.

Наиболее часто инъецируемые мышцы были сходными в общей и российской популяциях. Преимущественно инъекции БТА проводились в мышцы предплечья (94,5 и 96,2%) и плеча (78,1 и 82,4%), мышцы кисти — 38,4 и 42,7%, плечевого пояса — 34,8 и 37,4% пациентов. Наиболее часто инъецируемыми мышцами в российской подгруппе были сгибатели плеча и предплечья: flexor digitorum superficialis (88,8 и 90,1%), flexor digitorum profundus (80,9 и 84,8%), flexor carpi radialis (77,4 и 83,2%) и biceps brachii (66,9 и 71,8%) (табл. 1).

Таблица 1. Наиболее часто инъецируемые мышцы и применяемые дозы БТА в российской подгруппе

Примечание. Н/П — неприменимо.

У 91,6—95,0% российских пациентов и у 73,1—76,2% больных общей популяции инъекции БТА проводились под навигационным контролем (электромиографическим, ультразвуковым или электростимуляции), что, несомненно, повышало качество и точность выполнения инъекций. В общей популяции преобладало использование в качестве метода навигации электрической стимуляции, в то время как в российской подгруппе чаще использовался электромиографический контроль.

Оценка достижения целей лечения

Анализ достижения индивидуальных целей лечения, ориентированных на нужды пациента, по шкале GAS показал, что пациенты в целом успешно достигали поставленных целей. В общей популяции среднее значение суммарного T-показателя на исходном визите составляло 36,7±3,8 баллов, в конце двухлетнего периода наблюдения — 49,5±5,9 баллов. В российской подгруппе степень достижения поставленных целей несколько превосходила результаты в общей популяции: среднее значение суммарного T-показателя увеличилось с 37,0±2,4 баллов на исходном визите до 51,1±3,0 баллов через 2 года наблюдения (рис. 2).

Рис. 2. T-показатель шкалы GAS.

В ходе исследования российскими пациентами наиболее часто выбирались цели, связанные с улучшением пассивной функции конечности, т.е. облегчением ухода за пораженной конечностью (n=131), увеличением объема активных и пассивных движений (n=93), уменьшением выраженности болевого синдрома (n=67) и непроизвольных движений (n=61). Гораздо меньше пациентов в качестве цели лечения выбрали улучшение активной функции конечности, т.е. использование пораженной конечности для выполнения определенных задач, связанных с движением (n=37) и совсем небольшое число пациентов приоритетной целью считали увеличение мобильности (n=8). Исходя из поставленных целей лечения, через 2 года наблюдения среднее значение T-показателя GAS самым высоким было у пациентов, целью лечения которых было выбрано улучшение пассивной функции конечности (51,8±4,2) и снижение боли (51,6±4,8) и самым низким у пациентов, целью лечения которых ставилось улучшение активной функции верхней конечности (48,3±5,5 балла). В общей популяции максимальные значения T-показателя шкалы GAS были у пациентов, целью лечения которых было уменьшение непроизвольных движений (50,5±5,6) и снижение боли (50,4±6,2), минимальное — у пациентов, целью лечения которых было улучшение активной функции верхней конечности (46,6±7,4 балла) (рис. 3). Таким образом, выбор приоритетных целевых областей у российских пациентов в целом совпадал с таковыми у пациентов в общей популяции, а по степени достижения поставленных целей результаты российской подгруппы немного превышали аналогичные показатели в общей популяции, в особенности по достижению целей, связанных с улучшением пассивной функции конечности (51,8±4,2 и 49,8±5,7 балла соответственно) и уменьшением боли (51,6±4,8 и 50,4±6,2 балла соответственно).

Рис. 3. T-показатели шкалы GAS по целевым доменам.

Анализ впечатлений пациентов от процесса постановки целей показал высокий уровень их удовлетворенности использованием инструмента GASeous при планировании ботулинотерапии; 95,6—96,9% пациентов оценили необходимость и удобство постановки целей лечения как «превосходно», «очень хорошо» и «хорошо» на всех 4 лечебных циклах.

Оценка мышечного тонуса

В целом в российской подгруппе пациентов было достигнуто стойкое снижение мышечного тонуса после проведения нескольких циклов инъекций БТА. Среднее значение суммарного показателя шкалы MAS на исходном визите составляло 10,6±2,6 балла, по истечении двухлетнего периода наблюдения оно снизилось до 8,3±2,6 баллов, таким образом, динамика составила –2,6±2,4 балла. В общей популяции среднее значение суммарного показателя MAS снизилось с 9,8±3,2 баллов на исходном визите до 8,2±3,4 баллов в конце 2 года наблюдения, то есть изменение суммарного показателя MAS было меньше, чем в российской подгруппе и составило –1,8±2,8 балла.

Оценка нетрудоспособности

Выраженность функциональных нарушений проводилась по шкале оценки нетрудоспособности DAS, по всем доменам у пациентов российской подгруппы прослеживалась положительная динамика в ходе исследования. Так, среднее значение показателя DAS в домене «гигиена» снизилось с 1,9±0,9 баллов на исходном визите до 1,2±0,7 баллов в конце 2 года наблюдения (изменение составило –0,9±0,8 баллов). От 20,6 до 32,1% пациентов выбрали улучшение гигиенических навыков в качестве основной цели лечения (PTT). 18,1—20,2% пациентов в качестве основной цели лечения выбрали улучшение процесса одевания. Среднее значение показателя DAS в домене «одевание» снизилось с 2,0±0,6 до 1,4±0,7 баллов (динамика –0,7±0,7 баллов). Наибольшее количество пациентов (29,8 и 42,7%) в качестве основной цели лечения выбрали улучшение позиции верхней конечности. Значение показателя DAS в домене «положение конечности» снизилось с 1,7±0,7 до 1,1±0,7 баллов (динамика –0,7±0,8) баллов). Снижение интенсивности боли в качестве PTT выбрали 13,8 и 18,3% пациентов. Среднее значение интенсивности болевого синдрома по шкале DAS снизилось с 0,9±1,1 до 0,5±0,7 баллов (динамика — 0,5±0,8 балла). Результаты оценки выраженности функциональных нарушений по четырем доменам шкалы DAS для российской подгруппы в целом соответствуют данным, полученным в общей популяции исследования (рис. 4).

Рис. 4. Показатели шкалы DAS по доменам.

Обсуждение

ULIS III — крупнейшее международное проспективное наблюдательное исследование, целью которого явилось изучение клинической практики длительного применения препаратов БТА у пациентов со спастичностью верхней конечности. Необходимость анализа данных российской подгруппы обусловлена актуальностью выработки четких алгоритмов оценки пациентов со спастичностью, правильности постановки целей лечения и организации эффективного реабилитационного процесса. При сравнении исходных характеристик пациентов российской подгруппы с общей популяцией пациентов установлено, что в российской подгруппе участники были моложе, в большей степени преобладали пациенты мужчины, время развития спастичности от начала заболевания до включения в исследование было меньше. Возможно, это связано с тем, что пациенты более молодого возраста охотнее соглашались на участие в исследовании, лучше понимали суть предлагаемых методов обследования, алгоритм постановки целей лечения и оценку степени их достижения. По-видимому, выявленные различия являются причиной того, что доля пациентов, которым проводилась ботулинотерапия до включения в исследование, в российской подгруппе была существенно ниже, чем в общей популяции. Также нельзя исключить, что в рутинной практике российских центров инъекции препаратов БТА при спастичности верхней конечности назначаются не всем пациентам, имеющим показания для использования этого метода лечения.

Клиническая практика применения препаратов БТА в России также имела свои особенности. Абсолютному большинству российских пациентов (более 80%) в рамках исследования ULIS III проводилась ботулинотерапия або-БТА. Лишь небольшое число пациентов получали инъекции она-БТА или инко-БТА, что делает невозможным проведение сравнительной оценки как практики проведения инъекций, так и результатов анализа оценочных шкал. Такое распределение пациентов по группам в зависимости от применяемого препарата можно объяснить тем, что або-БТА (Диспорт) занимает ведущее положение среди препаратов БТА в России. Препарат был зарегистрирован для применения в неврологической практике в 1999 г. и с тех пор получил широкое распространение, зарекомендовав себя среди врачей и пациентов как высокоэффективное и безопасное лекарственное средство. Согласно инструкции по медицинскому применению, Диспорт имеет показание для «симптоматического лечения фокальной спастичности», что дает возможность его использования у пациентов со спастическим парезом верхних и нижних конечностей не только после перенесенного инсульта, но и вследствие черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза и онкологических заболеваний. Это обстоятельство могло повлиять на выбор препарата специалистами. В общей популяции або-БТА также применялся чаще других препаратов, однако доля пациентов, получавших инъекции або-БТА, была меньше, чем в российской подгруппе и составляла чуть больше половины пациентов, включенных в исследование во всем мире.

Обращает на себя внимание тот факт, что, согласно результатам настоящего исследования, дозы або-БТА, использовавшиеся в российских клинических центрах, в среднем были выше, чем в исследовании в целом, не превышая, однако, при этом максимальную суммарную разовую дозу препарата, предусмотренную действующей инструкцией по медицинскому применению Диспорта (1000 ЕД). Частота применения методов навигационного контроля в российской подгруппе превышала аналогичный показатель в общей популяции, достигая 95%.

Несмотря на то что руководства по ботулинотерапии и официально утвержденные инструкции по медицинскому применению препаратов БТА рекомендуют проведение повторных инъекций через каждые 12 нед, результаты данного исследования показали, что в реальной клинической практике при применении або-БТА используются более длительные интервалы между инъекциями. Эти данные подтверждают и результаты других исследований, включая предыдущие этапы программы ULIS [13, 14, 17]. Так, в работе Esquenazi с соавт. было показано, что у 24,0—36,9% пациентов со спастичностью верхней конечности, получавших терапию або-БТА, не требовалось проведение повторной инъекции раньше 16 нед после предыдущей. Препарат обеспечивал более длительный период уменьшения симптомов спастического пареза и цервикальной дистонии по сравнению с имеющимся в рекомендациях стандартным 12-недельным интервалом, о чем свидетельствовало удлинение времени между циклами инъекций [17]. Принимая во внимание то, что терапевтический эффект БТА является дозозависимым, возможным объяснением более длительного эффекта препарата может быть большее количество активного нейротоксина, содержащегося в препарате або-БТА. Показано, что в официально одобренных к применению дозах або-БТА содержится большее количество активного нейротоксина, чем в рекомендованных дозах других препаратов БТА [18]. Результаты данного исследования также подтверждают то, что инъекции або-БТА дают возможность сохранения более длительного эффекта между инъекционными циклами по сравнению с другими препаратами БТА, что, в свою очередь, может позволить обеспечить лечением большее количество неврологических пациентов.

При проведении оценки эффективности лечения пациентов со спастичностью все большее значение придается мнению непосредственно самих пациентов, а также ухаживающих за ними лиц. Их впечатления являются важными индикаторами эффективности выбранной лечебной тактики и изменения качества жизни пациентов [7, 9—11]. В исследовании ULIS III в качестве такого показателя использовался суммарный T-показатель шкалы GAS, отражающий степень достижения индивидуальных, ориентированных на нужды пациента, целей лечения. В российской подгруппе пациенты в целом успешно достигали поставленных целей, а среднее значение суммарного T-показателя было выше, чем в общей популяции (51,1 и 49,5 баллов соответственно). Как и в предыдущих исследованиях программы ULIS [13—16], наиболее часто в качестве приоритетных целей лечения российские пациенты выбирали улучшение пассивной функции конечности, увеличение объема активных и пассивных движений и уменьшение выраженности боли. По данным исследования ULIS II, пациенты с главной целью лечения, относящейся к категории улучшения пассивной функции конечности, имели более выраженные двигательные нарушения, контрактуры и большее повышение мышечного тонуса. Пациенты, целью лечения которых было улучшение активной функции верхней конечности, имели меньшую выраженность пареза и повышения мышечного тонуса [19]. Показатель достижения целей по шкале GAS по целевым областям, связанным с улучшением пассивной функции конечности и снижением боли в российской подгруппе, был выше, чем в общей популяции, что свидетельствует о рациональном подходе к выбору целей и адекватной оценке их достижения. Это подтверждается значительным снижением спастичности по шкале MAS и уменьшением выраженности функциональных нарушений по шкале оценки нетрудоспособности DAS. Низкие показатели достижения целей, связанных с активной функцией конечности, в свою очередь, говорят зачастую о завышенных ожиданиях пациентов и требуют дальнейшей работы по отработке постановки правильных целей лечения.

Заключение

Анализ полученных данных у пациентов российской подгруппы в исследования ULIS III показал, что важными факторами, обеспечивающими высокий уровень достижения целей лечения по шкале GAS, помогающими получать позитивные результаты как в отношении снижения мышечного тонуса, так и увеличения объема активных и пассивных движений, улучшения пассивной и активной функции конечности, а также снижения интенсивности болевого синдрома, что, несомненно, способствует улучшению качества жизни пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, являются:

— повторные инъекции оптимальных доз БТА;

— использование методов навигационного контроля инъекций;

— удлинение интервалов между инъекционными сессиями благодаря использованию препарата с наибольшей длительностью сохранения эффекта, каковым является Диспорт.

Результаты проведенного исследования подчеркивают важность правильной постановки целей при планировании программы лечения и реабилитации пациентов со спастическим парезом верхней конечности. Это мультидисциплинарная задача, в решении которой необходимо учитывать не только особенности клинических проявлений синдрома спастичности у конкретного пациента и правильности его оценки специалистами, но и другие аспекты, такие как психосоциальные факторы, ожидания от лечения, факторы окружающей среды и т.д. Полученные данные требуют проведения дальнейших наблюдений и исследований.

Конфликт интересов

С.Е. Хатькова., Д.Р. Хасанова принимали участие в исследовании при финансовой поддержке компании Ипсен. В написании статьи принимали участие сотрудники компании Ипсен в соответствии с Руководством по надлежащей практике подготовки научной публикации.

Финансирование

Исследование выполнено при финансовой поддержке компании Ипсен.

¹ Международное непатентованное или группировочное наименование препарата Диспорт: ботулинический токсин типа A-гемагглютинин комплекс и абоботулотоксин A — в США.