Результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250

Хронические цереброваскулярные заболевания, в частности, хроническая ишемия мозга (ХИМ), широко распространены в популяции [1—4]. Наиболее частыми клиническими проявлениями ХИМ являются когнитивные расстройства, а также такие симптомокомплексы, как тревога, депрессия, астения и двигательные расстройства прежде всего нарушения равновесия и ходьбы [5—7]. Лечение ХИМ включает патогенетическую и симптоматическую терапию [8, 9]. В комплексном лечении пациентов с ХИМ широко используются препараты с мультимодальным действием, которые способствуют оптимизации церебральной микроциркуляции и создают нейрометаболическую защиту нейронов в условиях ишемии и гипоксии. Однако до сегодняшнего дня количество рандомизированных исследований эффективности и безопасности медикаментозной терапии ХИМ невелико.

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) — оригинальный российский антиоксидант и антигипоксант, синтезирован в НИИ фармакологии РАМН в середине 80-х годов [10]. Мексидол состоит из двух связанных и функционально значимых соединений: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и сукцината, сочетание которых обусловливает его мультимодальные свойства [10—13]. Основные эффекты Мексидола — антиоксидантный, антигипоксантный и мембраностабилизирующий, а также уменьшение глутаматной эксайтотоксичности [10—14]. Благодаря их сочетанию, Мексидол оказывает ноотропный, антиамнестический, анксиолитический и другие эффекты [10, 14]. Эффективность Мексидола у пациентов с острой и хронической цереброваскулярной патологией продемонстрирована в ряде клинических исследований [5, 15—18]. Преимуществами препарата являются сочетание широты терапевтического эффекта с высоким профилем безопасности, отсутствие седативного, миорелаксирующего, стимулирующего действия [10, 14, 15].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность последовательной терапии препаратами Мексидол парентерально и Мексидол ФОРТЕ 250 перорально у пациентов с ХИМ.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (исследование МЕМО — МЕксидол — хроническая ишемия МОзга) было проведено в 15 клинических центрах, расположенных на территории Российской Федерации и Республики Узбекистан. В исследовании участвовали 318 пациентов в возрасте от 40 до 90 лет.

Критерии включения в исследование: установленный клинический диагноз ХИМ; синдром умеренных когнитивных нарушений (КН) в соответствии с DSM-5; оценка когнитивных функций по шкале MoCA до 25 баллов включительно; наличие признаков сосудистого поражения мозга по данным МРТ/КТ; давность клинических признаков ХИМ от 1 года до 5 лет.

Критерии невключения в исследование: любой диагноз заболевания менее чем за 6 мес до включения, которое может вызывать симптомы, схожие с исследуемой нозологией, острое нарушение мозгового кровообращения в течение 1 года до скрининга, воспалительные, демиелинизирующие заболевания головного мозга во время скрининга или в анамнезе, уровень депрессии по шкале Гамильтона на скрининге ≥14 баллов, тяжелые когнитивные нарушения/деменция, психические расстройства (кроме синдрома умеренных КН), соматические заболевания в стадии декомпенсации во время скрининга, непереносимость любого из компонентов исследуемых препаратов в анамнезе, беременность, период лактации.

В качестве первичного критерия эффективности было выбрано среднее значение изменения балла по шкале MoCA на этапе завершения пациентом исследования по сравнению с исходным уровнем. В качестве вторичных критериев эффективности использовалась оценка динамики по тесту замены цифровых символов, субъективной шкале оценки астении MFI-20, шкале тревоги Бека, шкале вегетативного статуса Вейна, шкале равновесия и ходьбы Тинетти, опроснику для оценки качества жизни SF-36, шкале общего клинического впечатления CGI (англ.: Clinical Global Impressions Scale). Безопасность терапии оценивалась на основании наличия и тяжести нежелательных явлений (НЯ), регистрируемых в ходе исследования.

Схема исследования включала визит 0 (период скрининга не более 7 дней), визит 1 (начало парентеральной терапии), визит 2 (завершение парентеральной терапии), визит 3 (телефонный контакт), визит 4 (завершение 1-го месяца таблетированной терапии), визит 5 (завершающий визит). После проведения клинико-нейропсихологического исследования в соответствии с протоколом больные 1-й группы получали Мексидол внутривенно по 500 мг в 100—200 мл 0,9% раствора NaCl 1 раз в сутки на протяжении 14 сут, далее назначался Мексидол ФОРТЕ 250 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) по 250 мг 3 раза в сутки в течение последующих 60 сут. Больные 2-й группы в аналогичном режиме получали плацебо.

Все пациенты на протяжении предшествующего месяца получали в неизменных дозах и комбинациях препараты базисной терапии (антиагреганты, антигипертензивные, гиполипидемические и прочие средства).

Статистическая обработка данных, полученных в ходе проведения исследования, проводилась с использованием валидированного специализированного программного обеспечения — статистического пакета Tibco Statistica v.13.

Распределение пациентов в группы исследования представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов в группы исследования.

ITT (англ.: Intent-to-treat population) — популяция по назначенному лечению.

Досрочно завершили исследование 6 пациентов. Причинами досрочного завершения в 1-й группе оказались невозможность или отказ пациента следовать требованиям протокола (n=1, 0,6%), отзыв информированного согласия (n=1, 0,6%), во 2-й группе: невозможность или отказ пациента следовать требованиям протокола (n=1, 0,6%) и отзыв информированного согласия (n=3, 1,9%).

Группы были сопоставимы по исходным характеристикам пациентов. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ^at-критерий Стьюдента; ^bкритерий Манна—Уитни, ^cкритерий χ² Пирсона.

Также исходно группы были сопоставимы между собой по изучаемым клиническим показателям (табл. 2).

Таблица 2. Результаты исходного обследования пациентов (популяция ITT)

Примечание. ^at-критерий Стьюдента; ^bкритерий Манна—Уитни.

Статистически значимые изменения баллов по шкале MoCA на этапе завершения исследования пациентом (визит 5) были выявлены при сравнении динамики между 1-й и 2-й группами (p<0,000001, t-критерий для независимых выборок). По результатам исследования первичной конечной точки динамика теста MoCA между скрининговым и завершающим визитами в 1-й группе составила 4,22±2,59 балла, во 2-й группе — 2,17±2,20 балла (среднее значение разности между группами 2,05 балла). Нижняя граница 95% доверительного интервала для разности средних основного показателя эффективности в группах является положительной величиной 1,51, что свидетельствует о превосходящей эффективности терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 над плацебо (табл. 3).

Таблица 3. Разница значений по шкале MoCA между визитом 5 и визитом 0

При сравнении медианы изменения баллов по шкале MoCA по визитам, по сравнению с исходным уровнем, уже начиная со 2-го визита отмечены статистически достоверные различия динамики баллов между группами. Далее на фоне длительной последовательной терапии была отмечена нарастающая положительная динамика в 1-й группе (рис. 2). Во 2-й группе по завершении исследования медиана абсолютного значения не достигла показателей нормы при оценке по шкале MoCA, различия между группами статистически значимы (p=0,000).

Рис. 2. Динамика баллов по шкале MoCA по сравнению с исходным уровнем (медианы абсолютной динамики, 25-й и 75-й процентили, p — значения критерия Манна—Уитни).

Изменения при оценке по тесту замены цифровых символов оценивались по результатам, полученным на визитах 2, 4 и 5, по сравнению с результатами, полученными на визите рандомизации (визит 1) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика баллов по тесту замены цифровых символов по сравнению с исходным уровнем.

Здесь и на рис. 5—8: медианы абсолютной динамики, 25-й и 75-й процентили, p — значения критерия Манна—Уитни.

Статистически достоверные различия между группами при сравнении медиан абсолютной динамики по тесту замены цифровых символов отмечаются уже с визита 4 (спустя 1 мес таблетированной терапии). Медианы абсолютной динамики баллов по тесту замены цифровых символов на визите 5 по сравнению с исходным уровнем составили 8,00 [4,00; 15,00] балла в 1-й группе и 5,00 [0,00; 10,00] балла во 2-й группе. Различия между группами статистически значимы (p=0,000). Таким образом, отмечается нарастающая положительная динамика при оценке по данному тесту на фоне длительной последовательной терапии.

Изменения при оценке по шкале астении MFI-20 оценивались по результатам, полученным на визитах 2, 4 и 5, по сравнению с результатами, полученными на визите рандомизации (визит 1) (рис. 4). Средние значения абсолютной динамики баллов по шкале астении MFI-20 на визите 5 по сравнению с исходным уровнем составили –8,33±12,68 балла в 1-й группе и –4,80±11,42 балла во 2-й группе, различия между группами статистически значимы (p=0,010).

Рис. 4. Динамика баллов по шкале MFI-20 по сравнению с исходным уровнем (средние значения абсолютной динамики, 95% доверительные интервалы, значения t-критерия Стьюдента).

Было выявлено, что статистически достоверные различия между группами при сравнении средних значений абсолютной динамики по шкале астении MFI-20 отмечаются уже с визита 4 (спустя 1 мес таблетированной терапии). Также отмечается нарастающая положительная динамика при оценке по данной шкале на фоне длительной последовательной терапии.

Изменения при оценке по шкале тревоги Бека оценивались по результатам, полученным на визитах 2, 4 и 5, по сравнению с результатами, полученными на визите рандомизации (визит 1) — (рис. 5). Несмотря на то, что пациенты, включенные в исследование, характеризовались незначительным уровнем тревоги, статистически достоверные различия между группами при сравнении медиан абсолютной динамики по шкале тревоги Бека отмечаются уже с визита 2 (завершение парентеральной терапии). Также отмечается нарастающая положительная динамика при оценке по шкале тревоги Бека на фоне длительной последовательной терапии. Медианы абсолютной динамики баллов по шкале тревоги Бека на визите 5 по сравнению с исходным уровнем составили –3,00 [–8,00; –1,00] балла в 1-й группе и –1,00 [–4,00; 1,00] балла во 2-й группе, различия между группами статистически значимы (p=0,000).

Рис. 5. Динамика баллов по шкале тревоги Бека по сравнению с исходным уровнем.

Изменения при оценке по опроснику Вейна оценивались по результатам, полученным на визитах 2, 4 и 5, по сравнению с результатами, полученными на визите рандомизации (визит 1) (рис. 6).

Рис. 6. Динамика баллов по опроснику Вейна по сравнению с исходным уровнем.

Медианы абсолютной динамики баллов на визите 5 по сравнению с исходным уровнем составили –5,00 [–12,00; 0,00] балла в 1-й группе и –2,00 [–10,00; 0,00] балла во 2-й группе. Различия между группами статистически значимы (p=0,035).

Изменения при оценке по шкале Тинетти оценивались по результатам, полученным на визитах 2, 4 и 5, по сравнению с результатами, полученными на визите 1 (рис. 7).

Рис. 7. Динамика баллов по шкале Тинетти по сравнению с исходным уровнем.

Статистически достоверные различия между группами при сравнении медиан абсолютной динамики отмечаются уже с визита 2 (завершение парентеральной терапии). Медианы абсолютной динамики баллов по шкале Тинетти на визите 5 по сравнению с исходным уровнем составили 3,00 [1,00; 5,00] балла в 1-й группе и 1,00 [0,00; 4,00] балла во 2-й группе. Различия между группами статистически значимы (p=0,000). Таким образом, отмечается нарастающая положительная динамика при оценке по шкале Тинетти на фоне длительной последовательной терапии.

Изменения при оценке по опроснику SF-36 оценивались по результатам, полученным на визитах 2, 4 и 5, по сравнению с результатами, полученными на визите 1. Отдельно оценивали физический и психологический компоненты. Согласно полученным результатам, по физическому компоненту отмечена тенденция к более высокому показателю в 1-й группе, однако статистическая значимость по сравнению со 2-й группой не была достигнута.

Статистически достоверные различия между группами при сравнении медиан абсолютной динамики по опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья) отмечаются уже с визита 4 (спустя 1 мес таблетированной терапии) (рис. 8). Медианы абсолютной динамики баллов по опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья) на визите 5 по сравнению с исходным уровнем составили 5,00 [0,00; 12,00] балла в 1-й группе и 1,00 [–2,00; 9,00] балла во 2-й группе, различия между группами статистически значимы (p=0,001). Таким образом, отмечается нарастающая положительная динамика при оценке по данному опроснику на фоне длительной последовательной терапии.

Рис. 8. Динамика баллов по опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья) по сравнению с исходным уровнем.

Динамика при оценке по шкале общего клинического впечатления (CGI) оценивалась по результатам, полученным на визитах 2 и 5, по сравнению с результатами, полученными на визите 1 (табл. 4). При оценке по шкале CGI установлены статистически достоверные различия между группами.

Таблица 4. Статистический анализ оценки по шкале CGI

Таким образом, статистически достоверные различия между группами при сравнении медиан абсолютной динамики, уже начиная с визита 2 (завершение парентеральной терапии), отмечаются при оценке по шкале MoCA, шкале тревоги Бека, шкале равновесия и ходьбы Тинетти, а также статистически достоверные различия между группами отмечаются при оценке по шкале CGI. Статистически достоверные различия между группами при сравнении медиан абсолютной динамики, уже начиная с визита 4 (спустя 1 мес таблетированной терапии), отмечаются при оценке по тесту замены цифровых символов, опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья). В эти же сроки отмечаются статистически достоверные различия между группами при сравнении средних значений абсолютной динамики при оценке по шкале MFI-20. Статистически достоверные различия между группами при сравнении медиан абсолютной динамики при оценке по опроснику Вейна отмечались на визите 5. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 по сравнению с плацебо (см. рис. 2—8, табл. 4, 5).

Таблица 5. Результаты оценки вторичных критериев эффективности

Примечание: ^at-критерий Стьюдента; ^bкритерий Манна—Уитни.

В результате анализа безопасности лечения всего было зарегистрировано 53 НЯ, ни одно из которых не было серьезным. НЯ были выявлены у 15 (9,43%) пациентов 1-й группы (всего 19 НЯ) и у 21 (13,21%) — 2-й группы (всего 34 НЯ), различия частоты НЯ статистически незначимы (p=0,288 критерий χ² Пирсона). Относительный риск возникновения НЯ в 1-й группе по сравнению со второй группой составил 0,82; 95% ДИ [0,55; 1,22]. Статистически значимых различий между сравниваемыми группами в отношении риска возникновения НЯ выявлено не было.

Все зарегистрированные в настоящем исследовании НЯ имели легкую и умеренную степень тяжести; в обеих группах подавляющее большинство НЯ (47) соответствовало легкой степени тяжести. В 1-й группе 19 (100%) НЯ и во 2-й группе 28 (82,4%) НЯ имели легкую степень тяжести, различия между группами были статистически незначимы (p=0,077 точный критерий Фишера). В подавляющем большинстве случаев НЯ купировались самостоятельно (из них 16 (84,2%) — в 1-й и 21 (61,8%) — во 2-й группе; p=0,223). Обобщенная информация по всем зарегистрированным НЯ представлена в табл. 6. Результаты лабораторных анализов, физикального обследования также свидетельствовали об отсутствии значимых различий между сравниваемыми группами.

Таблица 6. Число пациентов с нежелательными явлениями

Примечание. ^aЗначения рассчитаны как число пациентов, у которых возникло НЯ, и их доля от популяции безопасности (n=159) для каждой из групп.

Результаты проведенного исследования убедительно свидетельствуют о высокой клинической эффективности длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с ХИМ и о безопасности, сопоставимой с плацебо. В ходе исследования была доказана превосходящая эффективность терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 над плацебо.

Статистически достоверные различия между группами по шкале MoCA, шкале тревоги Бека, шкале равновесия и ходьбы Тинетти, шкале CGI определялись уже со 2-й недели терапии (завершение парентерального введения). Статистически достоверные различия между группами по тесту замены цифровых символов, опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья) и шкале MFI-20 выявлялись с 4-й недели лечения (парентеральная фаза и месяц пероральной терапии). Статистически достоверные различия между группами по опроснику Вейна отмечены по завершении длительной последовательной терапии.

Положительная динамика на фоне длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 носила нарастающий характер при оценке по всем указанным шкалам, тесту и опросникам. Следовательно, терапия Мексидолом приводила к значимому регрессу выраженности таких важных проявлений ХИМ, как когнитивные, эмоциональные, вегетативные и двигательные нарушения. Одновременный значимый регресс всех основных клинических проявлений ХИМ является важным аргументом в пользу того, что терапия Мексидолом оказывает влияние на патогенетические основы хронического сосудистого поражения головного мозга, не ограничиваясь симптоматическим улучшением.

Результаты статистического анализа частоты возникновения НЯ, показателей лабораторных анализов, физикального обследования продемонстрировали отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности, что свидетельствует о хорошей переносимости последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 и о профиле безопасности, сопоставимом с плацебо, в том числе у пациентов, получавших препараты базисной терапии (антиагреганты, антигипертензивные, гиполипидемические).

Таким образом, клиническая эффективность, безопасность применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать применение Мексидола в повседневной практике для лечения пациентов с ХИМ в качестве средства патогенетической терапии когнитивных, эмоциональных, вегетативных и двигательных нарушений.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Векторфарм».

Conflict of interest: the article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Vectorpharm».