Заболевание, клинически напоминавшее синдром хронической усталости (СХУ), впервые было описано в 1750 г. и получило название «фебрикула». Такое название в некоторой степени отражало симптомы заболевания: появление ознобоподобного состояния при отсутствии лихорадки, наличие слабости, усталости, болевых симптомов. Однако при наличии вышеперечисленной симптоматики изменения объективных показателей не отмечалось.

В течение последующих лет название синдрома неоднократно менялось: «нейроциркуляторная астения», «нейромиастения», «атипичный полиомиелит», «миалгический энцефаломиелит» (МЭ), «хронический Эпштейна—Барр-вирусный синдром», «системная непереносимость физических нагрузок» (СНФН) и «синдром хронической усталости» [1]. Все вышеописанные термины можно отнести к одному и тому же состоянию, при котором пациент испытывает длительное ощущение усталости и переутомления после привычной физической нагрузки, которое не регрессирует после полноценного сна и отдыха и сопровождается различными болевыми симптомами, вегетативными и когнитивными нарушениями.

Термин МЭ, появившийся в зарубежной литературе в 1950-х годах, многими авторами используется до сих пор. В 1980-х годах к нему добавился термин СХУ, и во многих современных публикациях эти термины используются вместе. В классификации МКБ-10 оба термина кодируются и классифицируются как «Другие заболевания нервной системы» [2]. С 2015 г. термин СНФН тоже встречается во многих публикациях, и большинством авторов эти термины употребляются как синонимы. В течение ряда лет во многих странах предпринимались попытки описать критерии и особенности клинической картины при этих синдромах, и, несмотря на схожесть клинических проявлений, между ними были отмечены некоторые различия [3, 4]. Суммируя результаты исследований последних лет, F. Twisk [5, 6] дал следующие определения:

— МЭ — нервно-мышечное заболевание, проявляющееся миалгией, длительной мышечной слабостью после минимальной физической нагрузки, болезненностью и повышенной чувствительностью мышц, а также когнитивными и вегетативными расстройствами. Чаще всего возникает после перенесенной респираторной и гастроинтестинальной инфекции;

— СХУ проявляется в основном повышенной утомляемостью и слабостью (>6 мес), сопровождающейся, по меньшей мере, 4 из 8 симптомов: ухудшением кратковременной памяти и концентрации внимания, болью в горле, чувствительностью лимфатических узлов, миалгией, артралгией, головной болью, нехарактерной для данного пациента, сном, не приносящим отдыха, и недомоганием в течение 24 ч после физической нагрузки. Наличие вегетативных нарушений для данного синдрома нехарактерно. Факторы, провоцирующие развитие СХУ, гетерогенны, к ним относятся инфекции, длительный стресс, травмы, аллергические реакции и хирургические операции;

— СНФН характеризуется хронической непреодолимой усталостью, выраженной слабостью после физической или интеллектуальной нагрузки, сном, не приносящим отдыха, ортостатической гипотензией и/или когнитивными нарушениями. Термин СНФН может быть применим для людей с другими неврологическими и психическими заболеваниями, например при рассеянном склерозе, депрессии.

Следует еще раз отметить, что такое разделение в настоящий момент не является общепризнанным и в большинстве исследований эти термины являются названиями одного и того же патологического состояния.

Целью обзора было рассмотреть возможные причины развития СХУ на фоне COVID-19, а также возможные пути его лечения и профилактики.

В 1980-х годах патогенез СХУ не был известен, а стандартные лабораторные тесты не выявляли никаких отклонений, в связи с чем постановка диагноза пациентам, страдающим повышенной утомляемостью, была затруднительна и многие врачи объясняли больным, что «ничего у них нет». Однако в течение последующих 35—40 лет проводилось большое количество исследований, в которых были выявлены изменения различных органов и систем организма у пациентов с СХУ в сравнении с контрольными группами [7]. Тем не менее объективного метода диагностики, способного подтвердить наличие у пациента СХУ, в настоящий момент нет, и выявляемые изменения биомаркеров в крови и цереброспинальной жидкости на сегодняшний день имеют низкую диагностическую ценность [8].

Учитывая отсутствие объективных диагностических инструментов для подтверждения диагноза, оценка распространенности заболевания весьма затруднительна [9]. Согласно исследованиям, от 0,2 до 6,4% населения во всем мире страдают СХУ. При этом следует отметить, что у пациентов с СХУ отмечается низкий уровень трудоспособности, только 27—41% пациентов сохраняют трудовую активность, а 25—29% — практически прикованы к постели, что приводит к экономически неблагоприятным последствиям как для больного, так и для государства [9, 10].

Женщины в 2—4 раза чаще страдают СХУ, чем мужчины [11—13]. При этом в разных исследованиях встречаются различные возрастные пики заболеваемости: 10—19 и 30—39 [11], 20—40 [12] лет. Однако следует отметить, что это в большей степени лица трудоспособного возраста.

СХУ можно классифицировать следующим образом:

— постинфекционный;

— на фоне психических расстройств (депрессии, тревожных расстройств, посттравматического стрессового расстройства, шизофрении);

— на фоне соматических заболеваний (аутоиммунных, нейродегенеративных, сосудистых, онкологических).

Наиболее частой причиной развития СХУ считается перенесенное ранее инфекционное заболевание — у 50—64% пациентов. Наиболее часто развитие СХУ провоцируют герпесвирусы (вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, герпесвирус человека 6-го типа), парвовирусы, энтеровирусы, микоплазма и боррелии [13, 14].

Кроме того, были получены данные о том, что и коронавирусы, вызывающие развитие тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), способны спровоцировать развитие СХУ. Так, например, после эпидемии SARS-CoV в 2003 г. у 54% пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, регистрировалась симптоматика, характерная для СХУ, через 6 мес после перенесенного заболевания, у 60% — через 12 мес [15]. При этом через 4 года симптомы сохранялись у 27,1—40,3% пациентов [16].

Также >1 года отмечались симптомы СХУ почти у ¹/₂ пациентов, перенесших MERS (ближневосточный респираторный синдром, эпидемия которого была в 2012 г.) [17].

Вирус SARS-CoV-2 также относится к семейству коронавирусов и способен вызывать развитие ТОРС, осложняющегося септическим шоком, ДВС-синдромом и полиорганной недостаточностью.

В настоящий момент отмечается, что 69% пациентов, госпитализированных с COVID-19, предъявляют жалобы на чувство постоянной усталости [18], многие пациенты испытывают симптомы СХУ и после выздоровления, однако в настоящий момент отсутствуют статистические данные о распространенности синдрома у переболевших COVID-19 пациентов. Схожесть в патогенезе коронавирусов позволяет предположить, что так же, как и другие коронавирусные инфекции, перенесенный COVID-19 в ближайшие годы продолжит оказывать негативное влияние на здоровье и трудоспособность населения.

Вирус SARS-CoV-2 имеет сродство с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) и использует его рецепторы для проникновения в клетку. Специфические рецепторы к АПФ2 находятся во многих тканях человека, например на мембранах пневмоцитов, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, нервов и глиальных клеток, а также гладкомышечных клеток большинства органов [19].

Прямое воздействие вируса на рецепторы АПФ2 на мембране эндотелиальных клеток сосудов провоцирует развитие системного воспалительного ответа [20] и приводит к повышению концентрации воспалительных цитокинов в крови. У пациентов с COVID-19 отмечается рост провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО), интерферон-гамма, интерлейкины (IL)-1, IL-2, IL-6 и IL-8) и противовоспалительные цитокины (IL-4 и IL-10) [21].

Ранее проведенное исследование показало, что при изучении аутопсийного материала в головном мозге были обнаружены частички вируса SARS-CoV-1 и вирусного генома. Учитывая, что патогенез коронавирусов очень схож, можно предположить, что вирус SARS-CoV-2 также является нейротропным и может оказывать прямое воздействие на ткань головного мозга у пациентов с COVID-19 [22]. Рецепторы к АПФ2, которые вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку, имеются на поверхности нейронов и глиальных клеток [23]. Рассматривают два возможных пути проникновения вируса в головной мозг: ретроградным аксональным транспортом от периферических обонятельных нейронов и через гематоэнцефалический барьер [24], который становится проницаемым из-за повреждения эндотелия сосудов и развития воспалительной реакции [21, 25]. Попав в центральную нервную систему, вирус может поражать астроциты и глиальные клетки, провоцируя выделение медиаторов воспаления, таких как ФНО, цитокины, активные формы кислорода и азота [26].

Для пациентов с СХУ характерно повышение уровня провоспалительных цитокинов. Так, например, спустя 24 мес после перенесенного мононуклеоза, у пациентов с СХУ отмечалось значительное повышение уровня IL-2 и IL-6 по сравнению с пациентами, не отмечавшими каких-либо последствий после перенесенного инфекционного заболевания [27].

Одним из ключевых звеньев патогенеза СХУ является активизация процессов окислительного и нитрозативного стресса в результате повышения уровня концентрации реактивных форм кислорода и азота (пероксидов, свободных радикалов). Так, в исследованиях у пациентов с СХУ отмечается повышение уровня маркеров окислительного стресса в крови и снижение концентрации маркеров, обладающих антиоксидантными свойствами. В результате активации окислительного стресса происходит нарушение работы митохондрий [2, 28], предполагается, что именно дисфункция митохондрий играет ключевую роль в патогенезе СХУ [29].

Митохондрии скелетных мышц являются наиболее чувствительными к воздействию свободных радикалов. Считается, что повышение концентрации активных форм азота и кислорода с возрастом приводит к нарушению работы митохондрий, а нарушение их работы — к развитию апоптоза и саркопении у пожилых людей. Похожая ситуация, по-видимому, происходит и у пациентов, страдающих СХУ. Увеличение концентрации свободных радикалов нарушает функционирование митохондрий с уменьшением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), приводя к мышечной слабости за счет уменьшения силы и мышечной массы [12]. У пациентов с СХУ наблюдается значительно меньшая концентрация внутриклеточного АТФ по сравнению со здоровыми людьми во время выполнения физических упражнений [30]. При биопсии мышц пациентов с СХУ отмечаются дегенерация митохондрий и атрофия мышечных волокон [29]. Интересное исследование было проведено E. Neefjes и соавт. [31], в котором увеличение мышечной массы за счет физических упражнений у онкологических больных в значительной степени уменьшало выраженность СХУ, но только у мужчин.

Поражение глиальных клеток вирусом SARS-CoV-2 приводит к выработке медиаторов воспаления, что в свою очередь может привести к периферической и центральной сенситизации, которая отмечается у пациентов с СХУ. У пациентов наблюдается снижение порога болевой чувствительности [28], отмечаются аллодиния и гипералгезия с формированием хронического болевого синдрома различной локализации, что характерно для пациентов с СХУ [2].

Кроме того, миалгия при COVID-19 может быть связана с прямым повреждением мышечной ткани вирусом: скелетно-мышечные клетки имеют рецепторы к АПФ2, которые вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку [32, 33].

Воспалительный каскад, активация оксидативного и нитрозативного стресса и дисфункция митохондрий на фоне вирусной инфекции приводят к нарушению работы вегетативной нервной системы, что часто встречается у пациентов с СХУ [10]. Почти у 90% пациентов с СХУ отмечаются нарушения функций вегетативной нервной системы в виде усиления активности симпатической нервной системы и снижения активности парасимпатической нервной системы, в том числе блуждающего нерва, которые проявляются ортостатической гипотензией, нарушения вариабельности сердечного ритма, потоотделения, пищеварения и мочеиспускания [2, 10]. Интересно, что в исследовании T. Oka и соавт. [34] у пациентов с СХУ, занимавшихся йогой в положении сидя в течение 6 мес, помимо уменьшения симптомов усталости, отмечались изменения со стороны вегетативной нервной системы в виде активации блуждающего нерва: снижения частоты сердечных сокращений и повышения вариабельности сердечного ритма [34].

При СХУ пациенты часто предъявляют жалобы на забывчивость, отвлекаемость, снижение концентрации внимания [13]. Пациенты жалуются на ощущение так называемого мозгового тумана, который проявляется замедленностью мышления, трудностями при попытке сконцентрироваться на чем-либо, необходимостью приложить усилия для того, чтобы что-то запомнить [10]. У 43—90% пациентов выявляется снижение когнитивных функций при СХУ [13, 35].

Согласно исследованиям, ведущим нарушением в когнитивной сфере при СХУ является замедление скорости психомоторных реакций. В исследовании O. Rasouli и соавт. [36] отмечается, что субъективные жалобы на нарушение когнитивных функций не соответствуют объективным результатам при выполнении нейропсихологических тестов пациентами с СХУ. Примечательно, что выраженность жалоб на ухудшение памяти и внимания коррелирует с выраженностью усталости, болевого синдрома и наличием сопутствующей депрессии. Предполагается несколько возможных причин отсутствия корреляции между объективными данными и субъективными ощущениями пациентов с СХУ: некоторое преувеличение выраженности когнитивных нарушений пациентами, недостаточная чувствительность нейропсихологических тестов и преувеличение преморбидных когнитивных возможностей с формулировкой «а вот раньше я мог/могла...» [36].

Причины возникновения у пациентов с СХУ «мозгового тумана» неизвестны, однако считается, что эти проявления могут возникать в результате дисфункции вегетативной нервной системы [10]. Отмечается корреляция между нарушением вариабельности сердечного ритма и скоростью психомоторных реакций. Так, у пациентов со значительным замедлением когнитивных процессов имеются более выраженные нарушения вегетативного контроля за работой сердечно-сосудистой системы при СХУ. Возможно, на фоне нейровоспалительных процессов одновременно происходят нарушения как в когнитивной сфере, так и в регуляции вегетативной нервной системы [35].

По данным МР-спектроскопии головного мозга, у пациентов с СХУ отмечается повышение температуры головного мозга на 0,28—0,5 °C по сравнению с контрольной группой независимо от температуры тела, а также повышение уровня маркеров воспаления в головном мозге. Примечательно, что повышение температуры головного мозга и уровня лактата отмечалось в одних и тех же регионах головного мозга: в области островка, таламуса и в мозжечке. Лактат — продукт клеточного анаэробного метаболизма, который не обнаруживается в большом количестве в головном мозге у здоровых людей, но концентрация которого повышается на фоне системного воспаления. При анаэробном гликолизе АТФ синтезируется в значительно меньшем количестве, в результате чего возникает энергетический дефицит, возможно, приводящий к умственному переутомлению, характерному для пациентов с СХУ [37].

Помимо непосредственного влияния вируса SARS-CoV-2 на развитие постковидного СХУ, немаловажно также изменение психологического состояния на фоне пандемии.

Пандемия COVID-19 внесла значительные изменения в жизнь практически каждого человека, многие остались без работы и средств к существованию, другие не имели возможности встретиться с близкими и/или оказались заперты в четырех стенах, и все это сопровождалось страхом перед неизвестной болезнью и беспокойством о своем здоровье и здоровье родственников. Состояние длительного хронического стресса, обострение тревожных и депрессивных расстройств, вероятно, может способствовать росту числа пациентов с СХУ на фоне COVID-19.

Стресс является важнейшим фактором, провоцирующим развитие СХУ. Согласно результатам исследований, 43—95% пациентов с СХУ отмечали наличие выраженного стресса за месяцы и годы до развития симптомов СХУ. Чаще всего провоцирующими факторами были давление на работе, абьюзивные отношения, развод, болезнь близких [13].

Кроме того, СХУ очень часто сочетается с тревожно-депрессивными расстройствами. По данным исследований, у 64—70% пациентов с СХУ отмечается хотя бы одно психическое расстройство, наиболее часто — депрессия (36—70% случаев) и тревога (32—57%) [13, 38—40], тогда как распространенность депрессии и тревоги в популяции — 3,3 и 5,9% соответственно [41]. Наличие коморбидных психических заболеваний значительно ухудшает прогноз и физическое состояние пациента с СХУ [38].

Симптомы депрессии и СХУ схожи: слабость, утомляемость, когнитивные нарушения, хронические болевые синдромы; все эти симптомы характерны для обоих заболеваний. Существует ряд объяснений, почему депрессия и СХУ так часто сочетаются [39]:

1) ряд авторов предполагают, что СХУ — это атипичный вариант депрессивного расстройства;

2) физическая слабость и социальная дезадаптация на фоне СХУ, а также финансовые трудности в результате потери трудоспособности могут приводить к развитию депрессии;

3) предполагается наличие единого этиологического фактора, который приводит к одновременному развитию и одного, и другого патологического состояния.

Также СХУ и депрессия имеют схожие патогенетические механизмы: как для одного, так и для другого заболевания характерно развитие нейровоспаления, окислительного и нитрозативного стресса, вызывающих поражение клеток свободными радикалами. Триггерными факторами, провоцирующими развитие как СХУ, так и депрессии, могут быть психологический стресс и инфекционное заболевание. Тем не менее обнаружены значительные различия в биомаркерах в сыворотке крови при СХУ и депрессии. Кроме того, при этих заболеваниях отмечаются противоположные реакции со стороны гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС). ГГАС играет крайне важную роль в управлении гомеостазом организма в период стресса. Она реагирует на стресс резким увеличением секреции адренокортикотропного гормона, что в свою очередь приводит к выбросу кортикостероидов (в том числе кортизола), участвующих в обменных процессах. Дисфункция ГГАС при хроническом стрессе способствует развитию постоянного субклинического системного воспаления. Для пациентов с СХУ характерен низкий уровень кортизола, а для депрессивного расстройства — усиление активности ГГАС и повышение уровня кортизола. Таким образом, несмотря на некоторую схожесть симптоматики, СХУ и депрессия являются разными заболеваниями, которые часто сочетаются между собой. Кроме того, у пациентов с СХУ и депрессией отмечается разная реакция на физические нагрузки: при депрессии состояние пациента улучшается на фоне физической нагрузки, а при СХУ физическая нагрузка часто провоцирует ухудшение самочувствия [39].

В исследованиях отмечается, что перфекционизм является важным предрасполагающим фактором для развития ряда психических расстройств, в том числе депрессивных и тревожных [38]. Неадекватный перфекционизм проявляется в том, что человек предъявляет к себе завышенные требования, часто не соответствующие индивидуальным особенностям, и испытывает постоянный страх не соответствовать заявленным стандартам. Более высокая степень выраженности перфекционизма характерна для пациентов с СХУ по сравнению со здоровыми людьми и является фактором, предрасполагающим к развитию синдрома [38, 42]. Люди, склонные к нездоровому перфекционизму, а также к самопожертвованию, и люди, ставящие чужие интересы превыше своих, в большей степени подвержены развитию СХУ [43, 44].

Предполагается, что развитие СХУ связано с тем, что люди, склонные к перфекционизму, на фоне инфекционного заболевания или стресса перестают соответствовать своим завышенным стандартам и находятся в постоянном напряжении, чтобы их достичь. Кроме того, возможно, для людей, склонных к самопожертвованию и живущих чужими интересами, заболевание — способ обратить внимание на себя [44].

Официально рекомендованной терапией СХУ во многих странах является когнитивная поведенческая психотерапия и лечебная физическая культура (ЛФК) со ступенеобразным повышением нагрузки [45]. Наиболее эффективным методом лечения является когнитивная поведенческая психотерапия, особенно эффективна она у подростков и при наличии сопутствующих тревожных и депрессивных расстройств, несмотря на то, что этот метод все же эффективен не у всех пациентов. С использованием ЛФК необходимо быть предельно осторожными, так как неправильно подобранная нагрузка может значительно ухудшить состояние пациента. Ряд авторов считает, что правильное, сбалансированное, богатое питательными веществами и витаминами питание имеет важное значение в лечении СХУ [46].

Учитывая отсутствие четких диагностических критериев СХУ, а также реальной возможности подтвердить или опровергнуть диагноз, специфического лечения СХУ в настоящий момент нет. Существует только возможность медикаментозной коррекции симптомов при СХУ. Для симптоматического лечения могут быть применены препараты из разных групп: нестероидные противовоспалительные препараты, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, снотворные препараты [46].

Одним из возможных путей терапии СХУ на фоне COVID-19 может быть коррекция тревожных нарушений, которые отмечаются более чем у ¹/₂ пациентов с СХУ.

В качестве анксиолитической терапии широко используются препараты бензодиазепинового ряда (феназепам, алпразолам, лоразепам и др.). Эффекты бензодиазепинов обусловлены воздействием на ГАМКергическую систему головного мозга. Препараты бензодиазепинового ряда обладают широким спектром действия, включая анксиолитический, седативный, противосудорожный, миорелаксирующий, вегетостабилизирующий и анальгетический эффекты [47]. В то же время для транквилизаторов бензодиазепинового ряда характерны такие побочные эффекты, как чрезмерная седация, нарушение координации, мышечная слабость, снижение когнитивных функций, привыкание и синдром отмены при длительном приеме.

Грандаксин (тофизопам) относится к анксиолитическим средствам, но по химической структуре несколько отличается от классических бензодиазепинов. Его вегетокорректирующие и анксиолитические эффекты не сопровождаются седативным и миорелаксирующим действием, а также снижением когнитивных функций. Кроме того, Грандаксин обладает умеренной стимулирующей активностью, что важно для пациентов с СХУ.

В 2021 г. в нижегородской областной клинической больнице им. Н.А. Семашко было проведено исследование возможности применения дневных анксиолитиков для коррекции остаточных неврологических проявлений COVID-19. В исследовании приняли участие пациенты, перенесшие COVID-19, у которых спустя 4 нед после окончания лечения по поводу основного заболевания были жалобы, позволяющие предполагать наличие тревожного расстройства. Для оценки уровня тревоги использовалась шкала Гамильтона (HAM-A). Обследование пациентов проводилось до начала лечения, спустя 2, 4 и 6 нед терапии. До начала терапии у всех больных отмечался общий высокий уровень тревоги: средний балл по HAM-A составил 31,72±2,24. После завершения терапии препаратом Грандаксин у всех больных отмечалось снижение уровня тревоги: средний балл по HAM-A составил 12,68±2,04. Кроме того, отмечалась нормализация структуры и качества сна на фоне лечения Грандаксином. После окончания курса терапии пациенты отмечали повышение умственной работоспособности, улучшение памяти и внимания. Отмечалось уменьшение выраженности ассоциированных с тревогой когнитивных расстройств. Также в результате исследования уже к концу 2-й недели терапии препаратом Грандаксин выраженность соматических мышечных нарушений уменьшилась на 30% [48].

Если рассматривать вопрос о профилактике СХУ, то следует отметить, что позитивные мысли и оптимистичный настрой, а также регулярная умеренная физическая активность и правильное питание — в настоящее время единственный действенный способ профилактики СХУ, в том числе на фоне COVID-19.

Заключение

Таким образом, большинство пациентов, перенесших COVID-19, отмечают симптомы, характерные для СХУ. Коронавирусная инфекция может быть триггером, запускающим патогенетический каскад реакций, который приводит к развитию СХУ. Также причиной возникновения СХУ может быть изменение психологического состояния на фоне пандемии COVID-19. В настоящий момент предложены как немедикаментозные, так и медикаментозные методы лечения СХУ. Среди препаратов, используемых в лечении тревожных расстройств при СХУ, особое место занимает Грандаксин, который относится к анксиолитическим средствам и обладает рядом преимуществ перед типичными бензодиазепинами. Поэтому назначение Грандаксина может быть одним из способов снижения тревоги и коррекции соматических проявлений СХУ на фоне COVID-19 наряду с немедикаментозными методами лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.