Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) — самый распространенный диагноз у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Терапия ХИМ — сложный процесс, обусловленный наличием у пациентов коморбидных состояний (артериальной гипертензии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и т.д.), которые сами по себе требуют медикаментозной коррекции [1]. Больные получают препараты разных фармакологических групп, не всегда сочетающихся друг с другом, оказывающих различные побочные эффекты, при этом увеличивается риск полипрагмазии [2]. Правильный выбор препарата для начальной терапии всегда сложен для врача-интерниста. Обычно он основывается на личных предпочтениях, в то же время часто игнорируется патогенетический подбор лечения. Фармакотерапевтическое воздействие при любой форме ишемического поражения мозга должно быть комбинированным и направленным не только на восстановление нормального кровотока в пораженном участке, но и на устранение комплекса нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических, нейровоспалительных реакций, определяющих развитие нейродегенеративных изменений в нейронах и в итоге формирование неврологического дефицита. Реализация такого подхода на практике означает необходимость подбора схемы лечения. Отсюда понятна вся сложность предстоящей задачи — не только отыскать эффективные и безопасные препараты, но и изучить их различные комбинации. Наиболее патогенетически обоснованным для терапии ХИМ является сочетание антиоксидантов для нормализации энергетики клеток мозга и нейромедиаторов для коррекции рецепторной активности [3].
Антиоксиданты, например этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС), традиционно используемый в терапии цереброваскулярной патологии, усиливает синтез АТФ, проявляет антигипоксантное, антиоксидантное и слабое антитромботическое действия [4]. Хемоинформационный анализ выявил дополнительные эффекты молекулы ЭМГПС (противовоспалительный, сахароснижающий, гиполипидемический) [5]. В хемотранскриптомном исследовании ЭМГПС было показано, что воздействие молекулы ЭМГПС на транскрипцию генома может повышать жизнеспособность нейронов. В частности, ЭМГПС повышает экспрессию генов, вовлеченных в синтез белка, активность нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов [6], тем самым создавая благоприятный фон для действия других препаратов [7].
Получение объективных оценок перспективности комбинирования ЭМГПС с другими ноотропами и нейропротекторами — сложнейшая исследовательская задача. В современной фармакологии нет унифицированного способа установления так называемых спектров фармакологического действия препаратов, который позволял бы систематически исследовать эффекты комбинаций препаратов [8]. Хемореактомный анализ действующих веществ препаратов представляет собой инновационный подход для оценки перспектив комбинированного применения препаратов [9]. В реальной клинической практике особый интерес вызывает объективизация назначения комбинированных схем терапии ЭМГПС и наиболее часто применяемых препаратов (холина альфосцерат, цитиколин, винпоцетин, пирацетам, церебролизин). Отдельно стоит вопрос о целесообразности использования двух препаратов антиоксидантного действия ЭМГПС и многокомпонентного метаболического препарата (цитофлавин).
В настоящей работе представлены результаты хемореактомного анализа эффектов препарата Нейрокс (действующее вещество ЭМГПС) и некоторых других однокомпонентных нейропротективных средств (Церетон (холина альфосцерат), Винпоцетин, Нейпилепт (цитиколин), Пирацетам), экспертного анализа синергизма ЭМГПС, полипептидного нейропротектора церебролизина и многокомпонентного метаболического препарата (Цитофлавин). Исследование было проведено посредством вычислительной технологии дифференциального хемоинформационного анализа [5, 6], разрабатываемых в ФИЦ ИУ РАН: теории топологического анализа разрешимости и теории метрического анализа признаковых описаний [10—13].
Цель исследования. Оптимизация выбора схем нейропротективной терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга с учетом синергизма лекарственных взаимодействий для возможности индивидуального, персонифицированного подхода, повышающего эффективность лечения.
Материал и методы
Хемоинформатика — область исследований на стыке структурной химии, фармакологии и биоинформатики, в которой взаимосвязи типа «химическая структура» — «свойство вещества» исследуются методами современной информатики. Особый подраздел хемоинформатики, хемореактомный анализ, направлен на оценку биологических активностей исследуемой молекулы. В настоящей работе был проведен сравнительный хемореактомный анализ молекулы ЭМГПС в сравнении с контрольными молекулами: пирацетамом (2-оксо-1-пирролидинацетамид), винпоцетином (этил-(3альфа,16альфа)-эбурнаменин-14-карбоксилат), цитиколином (цитидин- 5’-(тригидродифосфат) моно [2-(триэтиламмонио) этил](эфир) гидроксид) и холина альфосцератом (холина гидроксида (R)-2,3-дигидроксипропилгидрофосфат).
Для проведения хемореактомного анализа был разработан новый математический метод анализа структур молекул, основанный на теории комбинаторного и метрического анализа признаков [6, 8, 10]. Посредством данной теории определяется формула для вычисления «химического расстояния» dχ между двумя произвольными молекулами. На первом этапе анализа с использованием расстояния dχ устанавливается список молекул, наиболее близких к ЭМГПС по структуре. На втором этапе для каждой молекулы из баз данных извлекаются все имеющиеся данные экспериментального измерения различных биологических свойств этой молекулы. На третьем этапе проводятся оценки биологических активностей и моделирование профиля сродства исследуемой молекулярной структуры к различным белкам протеома человека. Представленные в табл. 1—3 оценки значений различных констант были получены как математическое ожидание и дисперсия соответствующей эмпирической функции распределения, которая использовалась после соответствующей фильтрации посредством i-спектров с образованием непрерывной повсюду дифференцируемой функции и анализа модальности (т.е. количества пиков) [7, 9].
Таблица 1. Оценки нейропротекторной активности ЭМГПС и молекул сравнения по результатам хемореактомного анализа
Об. | Ош. | Ед. | Активность | ЭМГПС | ПР | ВНЦ | ЦТК | ХЛА |
— | 12,83 | % | Выживаемость нейронов SH—SY5Y в присутствии избытка калия (0,3 мкМ) | 24,1 | 42,3 | 36,0 | 39,2 | 42,3 |
— | 19,93 | % | Нейропротекторная активность (клетки линии SH—SY5Y) в условиях олигомицинового стресса (1 мкМ) | 14,0 | 27,39 | 20,1 | 2,3 | 0,44 |
— | 23,9 | % | Нейропротекторная активность в условиях оксидативного стресса (SH—SY5Y, инкубация с веществом за 24 ч до добавления Н2О2) | 56,4 | 8,26 | 56,3 | 8,27 | 8,27 |
IC50 | 37,25 | нМ | Ингибирование образования бета-амилоидного пептида (линия клеток HEK293) | 10,05 | 21,0 | 31,5 | 16,9 | 16,4 |
IC50 | 1611 | нМ | Ингибирование агрегации амилоида (тиофлавиновый тест) | 1062 | 230 | 3343 | 230 | 230 |
— | 16,34 | % | Ингибирование агрегации амилоида (тиофлавиновый тест, %) | 23,25 | 69 | 39,2 | 36,6 | 39,4 |
IC50 | 47,9 | нМ | Ингибирование синтеза амилоида посредством ингибирования гамма-секретазы нейронов SH-SY5Y | 39,18 | 67 | 667 | НЭ | 54,3 |
EC50 | 2743 | нМ | Активация серотонинового рецептора 5HT2A как индукция выделения внутриклеточного Са2+ | 2645 | 762 | 2645 | 760 | 2645 |
— | 27 | % | Активация серотонинового рецептора 5-HT1A (аденилилциклаза) | 17,39 | 27,0 | 24,1 | 26,3 | 24,8 |
— | 20,68 | % | Активация каннабиноидного рецептора CB2 (связывание [35S]ГТФ-гамма-S) | 30,19 | 57,5 | 30,2 | 30,3 | 57,5 |
— | 17,58 | % | Активация мю-рецептора опиоидов как увеличение уровня Са2+ | 7,527 | 34,4 | 26,2 | 29,9 | 11,2 |
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: Об. — обозначение параметра биологической активности (константы) в соответствии с международной номенклатурой; Ош. — ошибка (погрешность) значения параметра; Ед. — единицы измерения параметра; ПР — пирацетам; ВНЦ — винпоцетин; ЦТК — цитиколин; ХЛА — холина альфосцерат; НЭ — нет эффекта.
Таблица 2. Оценки противовоспалительной активности ЭМГПС и молекул сравнения в соответствии с результатами хемореактомного анализа
Об. | Ош. | Ед. | Активность | ЭМГПС | ПР | ВНЦ | ЦТК | ХЛА | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 39,7 | нМ | Ингибирование высвобождения ФНО-α, индуцированного липополисахаридами (ЛПС) в мононуклеарных клетках | 25,03 | НЭ | 25,0 | 18,1 | 69,7 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 791 | нМ | Ингибирование высвобождения ФНО-α в цельной крови, стимулированной ЛПС | 1151 | 414 | 1080 | 517 | 415 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 423 | нМ | Ингибирование синтеза ФНО-α в мононуклеарных клетках периферической крови | 337,5 | 115 | 798 | 115,7 | 116 | ||||||||||||||||||||||
— | 17,92 | % | Ингибирование синтеза ФНО-α, стимулированного ЛПС | 8,9 | 24,5 | 28 | 29,73 | 42 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 481,9 | нМ | Ингибирование синтеза ФНО-α в моноцитарных клетках THP-1, стимулированных ЛПС | 197 | 401 | 197, | 195,5 | НЭ | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 711 | нМ | Ингибирование синтеза ФНО-α в цельной крови, стимулированной ЛПС | 754 | 238 | 754 | 238,6 | 239 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 105,8 | нМ | Ингибирование синтеза ФНО-α, индуцированного ЛПС | 210 | 80 | 214 | 207,9 | 80,4 | ||||||||||||||||||||||
EC50 | 515 | нМ | Ингибирование синтеза ФНО-α в клетках РВМС, стимулированных ЛПС | 436 | 173 | 488 | 441 | 174 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 6545 | нМ | Ингибирование активации NF-kB T-клеточным рецептором (линия клеток 697B) | 1391 | 577 | 764 | 824 | 609 | ||||||||||||||||||||||
EC50 | 137,6 | нМ | Ингибирование NF-kB в клетках A549 | 286 | 459 | 485 | 299 | 444 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 1193 | нМ | Ингибирование синтеза ИЛ-1 в клетках HL-60, стимуляция ЛПС | 679 | 199 | 887 | 2020 | 199 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 650 | нМ | Ингибирование синтеза ИЛ-1-бета в моноцитах периферической крови, стимулированных ЛПС | 828 | 564 | 1924 | 0 | 564 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 131,8 | нМ | Ингибирование высвобождения ИЛ-1-β из мононуклеарных клеток периферической крови | 302,8 | 140 | 301 | 176 | 141 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 122,6 | нМ | Ингибирование синтеза ИЛ-6 в клетках SW1353, стимулированных ИЛ-1 и ФНО-α | 30,58 | 58,7 | 35,79 | 72,29 | 58,7 | ||||||||||||||||||||||
— | 55,47 | % | Ингибирование синтеза ИЛ-6 в клетках THP1, стимулированных ЛПС | 42,07 | 15,38 | 21,48 | 15,38 | 15,4 | ||||||||||||||||||||||
Imax | 10,79 | % | Ингибирование синтеза ИЛ-8, индуцированного ФНО-α | 13,06 | 56,5 | 8,98 | 49,79 | 55,2 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 631,6 | нМ | Ингибирование агрегации нейтрофилов, вызыванной лейкотриеном B4 (LTB4) | 793 | 97 | НЭ | 6372 | 97,9 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 340,3 | нМ | Ингибирование дегрануляции, вызванной лейкотриеном B4 | 188 | 87,2 | 173 | 98,5 | 87,2 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 111,5 | нМ | Ингибирование синтеза лейкотриена B4 в крови | 145,4 | 165 | НЭ | 2613 | 165 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 160,3 | нМ | 50% ингибирование LTB4-вызванного повышения Са2+ в полиморфно-ядерных лейкоцитах | 188,5 | 292 | 103 | 252 | 293 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 80,3 | нМ | Ингибирование высвобождения лейкотриена B4 в полиморфно-ядерных лейкоцитах | 50,9 | 217 | 50,89 | 51,39 | 217 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 110,8 | нМ | Ингибирование синтеза арахидоновой кислоты в клетках THP-1, стимулированных A-23187 | 200,4 | 227 | 352 | 637 | 228 | ||||||||||||||||||||||
— | 24,17 | % | Ингибирование высвобождения гистамина из базофилов | 37,4 | 33,3 | 58,3 | 0 | 33,4 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 335 | нМ | Ингибирование хемотаксиса нейтрофилов, активируемого GRO-α | 341 | 48,3 | 261 | 208,8 | 48,4 | ||||||||||||||||||||||
IC50 | 2,108 | мкг/мл | Ингибирование синтеза супероксид-аниона в нейтрофилах | 0,41 | 5,517 | 5,58 | 0,2474 | 0,20 |
Эффекты ЭМГПС (хемореактомный анализ и экспериментальные исследования) | Эффекты церебролизина (исследования состава и экспериментальные исследования) |
Торможение апоптоза, формирование структур нейронов (аксон, дендрит, нейрит) | Восстановление сетей нейронов, спраутинг ФРН,орексина, галанина) |
Синаптическая передача сигнала | Синаптогенез (ФРН и орексина) |
Энергетический метаболизм и клеточное дыхание, ответ на гипоксию, митохондрии | Снижение стресса, энергетический метаболизм (энкефалины) |
Активация ацетилхолиновых и ГАМК-рецепторов | Регулирование секреции ацетилхолина, серотонина и норадреналина (галанин) |
— | Активация сигнального каскада Shh |
— | Активация каскада PI3K/Akt |
Активация синтеза оксида азота | Модуляция синтеза/секреции NO |
Ингибирование каскада Iκb/NFκb | Снижение уровней ФНО-α |
Активация рецепторов PPARα, ответ на инсулин, метаболизм глюкозы и липидов | Повышение уровней инсулиноподобного гормона роста IGF-1 |
Антиоксидантное действие | Антиоксидантное действие |
5. Синергизм ЭМГПС и многокомпонентного метаболического препарата
Цитофлавин способствует поддержке энергетического метаболизма нейронов в условиях гипоксии.
Механизмы фармакологической активности Цитофлавина достаточно сложны и обусловлены тем, что действующие вещества либо проявляют анаболическое действие (янтарная кислота — субстрат цикла Кребса, рибоксин — своего рода молекула-предшественник АТФ), либо необходимы для синтеза кофакторов белков энергетического метаболизма (никотинамид — для синтеза НАДФ, рибофлавин — для синтеза ФАД). Подтверждены антиоксидантный, антигипоксантный, репаративный и нейропротекторный эффекты Цитофлавина [24—26].
Метаболические эффекты Цитофлавина существенным образом дополняют молекулярные эффекты ЭМГПС. Хемореактомные анализы показали, что ЭМГПС может являться агонистом ацетилхолиновых и ГАМК-A рецепторов, проявлять противовоспалительное, нейропротекторное, нейротрофическое, антиагрегантное, сахароснижающее и гиполипидемическое действие [5, 6, 14, 27]. Количественный анализ синергизма между ЭМГПС и молекулярными компонентами Цитофлавина не представляется возможным.
Заключение
Уникальность действия ЭМГПС (Нейрокс) позволяет стабилизировать нарушения метаболических и белоксинтетических процессов в сосудистой стенке и нейронах, патологические процессы в клеточных мембранах, корригировать нейромедиаторный дисбаланс. Геронтоинформационный анализ подтвердил низкую частоту побочных эффектов этой молекулы (зуд, запоры, парестезии, тошнота и др.) [27], что позволяет рекомендовать его различным группам пациентов. Хемореактомный анализ показал, что ЭМГПС может обеспечивать благоприятный фон для достижения максимальной эффективности терапии при использовании с другими препаратами. Важные для клинической практики оценки синергизма ЭМГПС и таких препаратов, как пирацетам, винпоцетин, цитиколин, холина альфосцерат, делают возможным оптимальный выбор комбинаций лекарственных препаратов. Особенно это значимо для пациентов пожилого возраста, принимающих одновременно более двух лекарственных средств.
Выбор оптимальной схемы терапии пациентов с ХИМ зависит от нескольких факторов: возраста пациентов; наличия или отсутствия выраженных когнитивных нарушений.
Возраст пациентов играет важную роль в выборе лекарственных препаратов. Согласно результатам хемореактомного анализа, у пожилых пациентов более высокий балл синергизма комбинаций «ЭМГПС+цитиколин» и «ЭМГПС+холина альфосцерат». В условиях возрастзависимого избытка калия эффекты ЭМГПС могут быть более усилены цитиколином. У молодых пациентов без выраженной клинической симптоматики возможна монотерапия ЭМГПС.
Как правило, с возрастом связаны и когнитивные нарушения. Экспертные оценки указывают на синергизм эффектов ЭМГПС и Церебролизина, пирацетама, цитиколина, холина альфосцерата. Все молекулы сравнения могут усиливать более слабые антиамилоидные и противовоспалительные эффекты ЭМГПС. У пациентов с длительной артериальной гипертензией возможна комбинация ЭМГПС+винпоцетин, однако она не имеет преимуществ по сравнению с другими. Целесообразно начинать терапию с комбинации препаратов (например, Нейрокс+Церебролизин) с последующим переходом на:
— ЭМГПС+Цитиколин при наличии выраженных двигательных нарушений, соматической патологии (в том числе при хронических болевых синдромах, болях в суставах), так как данная комбинация обладает максимально выраженным противовоспалительным эффектом.
— При выраженных нарушениях памяти предпочтительно использование ЭМГПС+пирацетам, ЭМГПС+холина альфосцерат.
Таким образом, выбор схем нейропротективной терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга на основе анализа синергизма лекарственных взаимодействий дает врачу возможность индивидуального, персонифицированного подхода, повышающего эффективность лечения [3].
Работа выполнена по гранту РФФИ № 19-07-00356
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.