Ответ больных шизофренией на лекарственную терапию характеризуется выраженной неоднородностью [1]. Результаты недавнего многоцентрового исследования показали, что более 70% пациентов с шизофренией прекратили прием атипичных антипсихотических препаратов (ААП) в связи с низкой эффективностью или непереносимостью последних [2, 3]. Наблюдаемая вариабельность ответа между пациентами может быть объяснена наличием генетического полиморфизма генов-кандидатов, влияющих на эффективность терапии ААП [4—6].
В связи с тем, что D2-рецептор дофамина играет центральную роль в развитии антипсихотического эффекта [7], большинство исследователей изучали возможную связь между однонуклеотидными вариантами (ОНВ) гена DRD2 и ответом на терапию ААП. Результаты этих исследований, пик которых приходится на 2007—2009 гг., однако, не могут удовлетворительно объяснить наблюдаемую изменчивость реакции организма пациента на препарат [1, 8]. Этот факт наряду с данными об эффективности клозапина у некоторых резистентных к лечению пациентов, несмотря на низкую аффинность к D2-рецептору [9], предполагает, что другие гены-кандидаты также могут быть факторами, способствующими изменению ответа на терапию клозапином.
Ген DRD3, кодирующий рецептор дофамина D3, является одним из кандидатов для последующего рассмотрения, так как большинство ААП имеют сродство к D3, сходное с таковым для D2 [10]. Кроме того, отмечается повышение плотности постсинаптических D3-рецепторов, сконцентрированных в вентральном стриатуме [11], у пациентов с шизофренией при отмене клозапина. И, напротив, плотность D3 была понижена у тех пациентов, которые продолжали прием препарата [12, 13]. Этот факт особенно интересен в свете предполагаемой роли вентрального стриатума в качестве ворот для модуляции эфферентных сигналов из ряда других областей мозга, вовлеченных в патогенез шизофрении [14—16].
Однозначной роли ОНВ генов DRD4 и DRD5 в развитии терапевтического ответа ААП на данный момент не установлено, хотя некоторые исследования свидетельствуют о гаплотипных ассоциациях [17].
В метаболизме дофамина и, как следствие, эффективности терапии клозапином принимают участие катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ) и переносчик дофамина. Ассоциация эффективности терапии клозапином и ОНВ генов последних были подтверждены в ряде исследований [18—20].
Цель настоящего обзора — изучение и систематизация результатов исследований роли и влияния однонуклеотидных полиморфизмов генов дофаминергической системы на эффективность клозапина при шизофрении.
Проведен анализ русско- и англоязычных публикаций. Глубина поиска составила 24 года (1995—2019 гг.). Использованы следующие базы данных: PubMed, MedLine, Web of Science Core Collection (Clarivate Analytics), Web of Science, Russian Science Citation Index, Scopus, Scientific Research, Google Scholar, Oxford Press, e-Library. Поиск осуществляли по следующим ключевым словам на русском и английском языках соответственно: клозапин, фармакогенетика, шизофрения, однонуклеотидный вариант (ОНВ), повторяющиеся последовательности ДНК, персонализированная медицина; clozapine, pharmacogenetic, schizophrenia, single nucleotide variant (SNV), repetitive specific DNA, personalized medicine. Согласно критериям поиска, найдено 539 статей. Из них теме настоящего обзора соответствовало 139 работ, из которых проанализировали 36 полнотекстовых статей на русском и английском языках (табл. 1).
Таблица 1. Результаты поиска по ключевым словам в некоторых базах данных
| Ген | База данных | Выбрано статей для анализа | ||||
| Scopus | Web of Science | PubMed | MedLine | eLibrary | ||
| DRD1 | 8 | 4 | 78 | 4 | 6 | 4 |
| DRD2 | 25 | 10 | 240 | 6 | 22 | 3 |
| DRD3 | 13 | 6 | 112 | 3 | 21 | 7 |
| DRD4 | 6 | 5 | 122 | 2 | 21 | 1 |
| DRD5 | 1 | 1 | 40 | 1 | 2 | 1 |
| SLC6A3 | 3 | 0 | 61 | 1 | 2 | 1 |
| COMT | 24 | 7 | 307 | 5 | 21 | 2 |
В 1995 г. стали появляться исследования ОНВ генов-кандидатов дофаминергической системы, влияющих на эффективность терапии клозапином, с использованием анализа ассоциаций (ассоциативные исследования) [21], и в последнее десятилетие интерес к изучаемой теме достиг максимального роста (рис. 1).
Рис. 1. Динамика количества публикаций, освещающих результаты ассоциативных исследований ролей ОНВ генов, влияющих на эффективность терапии клозапином (по данным аналитического сервиса Scopus, 2019 г.).
Наиболее изученными, исходя из общего количества проанализированных нами публикаций, являются полиморфизмы генов DRD1, DRD2, DRD3, COMT (рис. 2, 3).
Рис. 2. Динамика количества публикаций, освещающих результаты ассоциативных исследований отдельных ОНВ генов дофаминергической системы (по данным аналитического сервиса Scopus, 2019).
Рис. 3. Количество найденных публикаций в анализируемых базах данных 1995—2019 гг. (по ключевым словам).
Сводные результаты проведенного нами систематического обзора ассоциативных исследований роли носительства ОНВ генов дофаминергической системы в изменении эффективности клозапина при шизофрении приведены в табл. 2.
Таблица 2. Ассоциация ОНВ генов дофаминергической системы с эффективностью клозапина при шизофрении
| Белки-мишени | Ген | ОНВ | Эффект (влияние на эффективность терапии клозапином) | Автор |
| DRD1 | DRD1 | rs4532 -48G>A | АА повышает | [22] |
| GA понижает | [22] | |||
| Нет ассоциации | [23, 24] | |||
| G понижает | [25] | |||
| rs265976 | АС понижает1 | [23] | ||
| rs265981(-684 T>C), rs4532 (-48 G>A), rs686 | Гаплотип T/G/A понижает2 | [23] | ||
| Гаплотип T/G/G повышает1 | [23] | |||
| DRD2 | DRD2 | rs1800497 | Т повышает1 | [26] |
| Нет ассоциации | [27] | |||
| rs1125394 -31-1781A>G | А повышает1 | [26, 27] | ||
| rs1079597 | Т повышает1 | [26, 27] | ||
| rs1799978 -585A>G | Нет ассоциации | [26] | ||
| rs1079597, rs1800498 (286-2730 C>T), rs6275 (852 T>C) | Гаплотип Т/С/С повышает2 | [26] | ||
| Гаплотип T/C/T повышает1, 3 | [27] | |||
| rs1800498 (286-2730 C>T), rs6275 (852 T>C), rs6277 (870 C>T) | Гаплотип С/С/Т повышает2 | [26] | ||
| Гаплотип C/T/C повышает1, 3 | [27] | |||
| rs4648317 (-32+14266 C>T), rs1125394 (-31-1781 A>G), rs1079597 | Гаплотип С/А/Т повышает1 | [26, 27] | ||
| rs1125394 (-31-1781 A>G), rs1079597, rs1800498 (286-2730 C>T) | Гаплотип А/Т/С повышает1 | [26, 27] | ||
| rs2242592, rs2242593, rs1800497 | Гаплотип Т/А/Т повышает1 | [26] | ||
| rs2514218 | А повышает | [28] | ||
| DRD3 | DRD3 | rs6280 25G>A | А понижает | [29—31] |
| Нет ассоциации | [32—35] | |||
| rs2134655 723+146G>A | А повышает2, 3 | [32] | ||
| А повышает2, 3 | [32] | |||
| rs1394016 -156+8231C>T | Т повышает1, 4 | [32] | ||
| rs2399504 | GG повышает1 | [32] | ||
| rs6280 (25 G>A), rs167770 (271-848 C>T), rs2134655 (723+146 G>A) | Гаплотип A/C/G понижает2 | [32] | ||
| rs6280 (25G>A), rs167770 (271-848C>T) | Гаплотип A/C понижает2 | [32] | ||
| Гаплотип A/T повышает2, 4 | [32] | |||
| rs1394016 (-156+8231 C>T), rs6280 (25 G>A), rs167770 (271-848 C>T) | Гаплотип C/G/C повышает2, 4 | [32] | ||
| rs167770 (271-848C>T), rs2134655 (723+146G>A) | Гаплотип C/G понижает2, 4 | [32] | ||
| rs905568, rs2399504, rs7611535 | Гаплотип C/A/A понижает2 | [32] | ||
| rs905568, rs2399504 | Гаплотип C/A понижает2 | [32] | ||
| rs7611535, rs6762200 (-669 G>A), rs1394016 (-156+8231 C>T) | Гаплотип G/G/T понижает2 | [32] | ||
| Гаплотип G/G/C повышает1 | [32] | |||
| Гаплотип A/A/C понижает1 | [32] | |||
| rs6762200 (-669G>A), rs1394016 (-156+8231C>T) | Гаплотип A/T повышает1 | [32] | ||
| Гаплотип G/C повышает1 | [32] | |||
| rs6762200 (-669 G>A), rs1394016 (-156+8231 C>T), rs6280 (25 G>A) | Гаплотип A/T/G повышает1 | [32] | ||
| Гаплотип G/C/G повышает1 | [32] | |||
| Гаплотип G/T/G повышает1, 3 | [32] | |||
| rs2399504, rs7611535 | Гаплотип G/G повышает1 | [32] | ||
| rs7611535, rs6762200 (-669G>A) | Гаплотип A/A повышает1 | [32] | ||
| DRD4 | DRD4 | rs3758653 -906T>C | Нет ассоциации | [17] |
| rs11246226 *588A>C | « « | [17] | ||
| rs936465 | « « | [17] | ||
| rs11246226 (*588A>C), rs936465 | Гаплотип А/С понижает1, 3 | [17] | ||
| DRD5 | DRD5 | rs10001006 | Нет ассоциации | [17] |
| rs1967551 *47T>C | « « | [17] | ||
| rs6283 978C>T | « « | [17] | ||
| rs10033951 | « « | [17] | ||
| rs10033951, rs10001006 | Гаплотип T/G повышает2, 4 | [17] | ||
| COMT | COMT | rs4680 322G>A | А повышает | [18] |
| GG повышает | [19] | |||
| SLC6A3 | SLC6A3 | rs2652511 -972T>C | Нет ассоциации | [20] |
| rs2975226 -199T>A | T повышает | [20] | ||
| rs2963238 -46+1036A>C | Нет ассоциации | [20] | ||
| rs27072 *328G>A | « « | [20] |
Примечание. 1 — доказана ассоциация только в афроамериканской группе; 2 — доказана ассоциация только в европеоидной группе; 3 — по шкале BPOS, составляющей шкалы the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS); 4 —по шкале BNEG, составляющей шкалы BPRS.
Ген DRD1
D1-рецептор — это подтип дофаминовых рецепторов, сопряженный с Gs-белком. Большинство типичных антипсихотиков (ТАП) и ААП, в том числе клозапин, являются антагонистами данного подтипа рецепторов [22].
Данный рецептор кодируется геном DRD1, расположенным на хромосоме 5q35.2.
Среди ОНВ этого гена наибольший интерес для исследователей представляют rs265976, rs4532 (-48 G>A), rs265981 (-684 T>C) и rs686 (см. табл. 2). Результаты проанализированных нами исследований роли rs4532 оказались неоднозначными. Так, одно исследование [22] выявило ассоциацию генотипа АА с повышением эффективности клозапина, а генотипа GA со сниженным ответом на терапию препаратом. В другой работе [25] была выявлена ассоциация носительства аллели G с повышенной резистентностью к терапии, что согласуется с результатами предыдущей работы. Однако другое исследование и метаанализ [23, 24] не выявили ассоциацию данного ОНВ с эффективностью клозапина. Ассоциация других исследованных ОНВ (см. табл. 2) с ответом на лечение препаратом имели популяционную специфичность: результаты отличались для представителей европеоидной и афроамериканской групп пациентов. Так, в афроамериканской группе была показана ассоциация генотипа АС (ОНВ rs265976) со снижением эффективности клозапина, а гаплотипа T/G/G (ОНВ rs265981, rs4532 и rs686 соответственно) с повышением [23]. В европеоидной группе снижение ответа на терапию препаратом отмечено у носителей гаплотипа T/G/А (ОНВ rs265981, rs4532 и rs686 соответственно) [23].
Ген DRD2
D2-рецептор — это подтип дофаминовых рецепторов, сопряженный с Gi-белком. Является классической мишенью ТАП и ААП, включая клозапин, играющих роль антагонистов этого подтипа рецепторов [27].
Данный рецептор кодируется геном DRD2, расположенным на хромосоме 11q23.2.
В проанализированных нами исследованиях выявлена ассоциация следующих ОНВ гена DRD2 с эффективностью терапии клозапином: rs1800497, rs1125394 (-31-1781 A>G), rs1079597, rs1799978 (-585 A>G), rs1800498 (286-2730 C>T), rs6275 (852 T>C), rs6277 (870 C>T), rs4648317 (-32+14266 C>T), rs2242592, rs2242593, rs2514218 (см. табл. 2). Стоит отметить строгую популяционную специфичность: результаты отличались для представителей европеоидной и афроамериканской групп пациентов; а также тот факт, что большинство найденных ассоциаций — это гаплотипные ассоциации. В афроамериканской группе пациентов была обнаружена ассоциация носительства аллели Т (ОНВrs1800497) с повышением эффективности клозапина [26], однако другое исследование не выявило подобных тенденций [27]. В этой же группе афроамериканских пациентов с повышением ответа на терапию препаратом оказалось ассоциировано носительство аллели А (ОНВ rs1125394) и аллели Т (ОНВ rs1079597) [26, 27], а также гаплотипы: С/А/Т (ОНВ rs4648317, rs1125394 и rs1079597 соответственно); А/Т/С (ОНВ rs1125394, rs1079597 и rs1800498 соответственно) [26, 27]; Т/А/Т (ОНВ rs2242592, rs2242593 и rs1800497 соответственно) [26]. В этой группе у носителей гаплотипов T/C/T (ОНВ rs1079597, rs1800498 и rs6275 соответственно) и C/T/C (ОНВrs1800498, rs6275 и rs6277 соответственно) наблюдали более эффективное подавление позитивных симптомов шизофрении по шкале BPOS (составляющая шкалы the Brief Psychiatric Rating Scale — BPRS, оценивающая позитивные симптомы) [27]. В европеоидной группе пациентов повышение эффективности клозапина наблюдали у носителей гаплотипов Т/С/С (ОНВ rs1079597, rs1800498 и rs6275 соответственно) и С/С/Т (ОНВ rs1800498, rs6275 и rs6277 соответственно) [26]. В то же время была неспецифична в отношении популяции обнаруженная ассоциация носительства аллели А (ОНВ rs2514218) с увеличением ответа на лечение препаратом [28]. Среди всех исследованных групп пациентов и ОНВ гена DRD2 не было выявлено ассоциации rs1799978 с эффективностью клозапина при лечении шизофрении [26]. В европейской выборке у носителей аллели А ОНВ rs2514218 на фоне терапии клозапином зарегистрирована значительная редукция позитивных симптомов по шкале BPRS [37].
Ген DRD3
D3-рецептор — это подтип дофаминовых рецепторов, сопряженный с Gi-белком. Клозапин, как и большинство других ААП, является антагонистом D3-рецепторов [36].
Данный рецептор кодируется геном DRD3, расположенным на хромосоме 3q13.31.
Изучено влияние большого количества ОНВ этого гена на эффективность клозапина: rs6280 (25 G>A), rs2134655 (723+146 G>A), rs1394016 (-156+8231 C>T), rs2399504, rs167770 (271-848 C>T), rs905568, rs7611535, rs6762200 (-669 G>A) (см. табл. 2). Подавляющее большинство найденных ассоциаций является гаплотипным. Стоит отметить и строгую популяционную специфичность: результаты отличались для представителей европеоидной и афроамериканской групп пациентов в большинстве проанализированных нами работ. Хотя в ряде работ показана неспецифичность ассоциации rs6280 с эффективностью препарата (у носителей аллели А наблюдали снижение ответа на клозапин) [29—31], в других исследованиях эту ассоциацию проследить не удалось [32—35]. Представители и европеоидной, и афроамериканской групп, являющиеся носителями аллели А (ОНВ rs2134655), показывали лучший ответ на терапию клозапином в виде редукции позитивных симптомов шизофрении, оцениваемой по шкале BPOS [32].
В афроамериканской группе пациентов повышение эффективности клозапина наблюдали у носителей генотипа GG (ОНВ rs2399504), а также гаплотипов G/G/C (ОНВ rs7611535, rs6762200 и rs1394016 соответственно); A/T и G/C (ОНВ rs6762200 и rs1394016 соответственно); A/T/G и G/C/G (ОНВ rs6762200, rs1394016 и rs6280 соответственно); G/G (ОНВ rs2399504 и rs7611535 соответственно); A/A (ОНВ rs7611535 и rs6762200 соответственно) [32]. Также у представителей этой группы была выявлена ассоциация носительства аллели Т (ОНВ rs1394016) с более эффективной терапией негативных симптомов шизофрении по шкале BNEG (составляющая шкалы BPRS, оценивающая негативные симптомы), а также ассоциация носительства гаплотипов G/T/G (ОНВ rs6762200, rs1394016 и rs6280 соответственно) и G/G/T (ОНВ rs7611535, rs6762200 и rs1394016 соответственно с более эффективным подавлением позитивных симптомов шизофрении по шкале BPOS [32].
В европеоидной группе пациентов была обнаружена ассоциация гаплотипов A/C/G (ОНВ rs6280, rs167770 и rs2134655 соответственно), A/C (ОНВ rs6280 и rs167770 соответственно), C/A/A (ОНВ rs905568, rs2399504 и rs7611535 соответственно), C/A (ОНВ rs905568 и rs2399504 соответственно), G/G/T (ОНВ rs7611535, rs6762200 и rs1394016 соответственно) со снижением эффективности препарата [32]. Среди представителей этой группы более эффективное подавление негативных симптомов шизофрении по шкале BNEG регистрировали у обладателей гаплотипов А/Т (ОНВrs6280 и rs167770 соответственно) и С/G/C (ОНВ rs1394016, rs6280 и rs167770 соответственно), а менее эффективное — у обладателей гаплотипа C/G (ОНВ rs167770 и rs2134655 соответственно) [32].
Ген DRD4
D4-рецептор — это подтип дофаминовых рецепторов, сопряженный с Gi-белком. Клозапин является антагонистом D4-рецептора [17].
Данный рецептор кодируется геном DRD4, расположенным на хромосоме 11p15.5.
В проанализированных нами работах не выявлено статистически значимой ассоциации ОНВrs3758653 (-906 T>C), rs11246226 (*588 A>C) и rs936465 гена DRD4 с изменением эффективности клозапина при шизофрении (см. табл. 2). Однако два из этих полиморфизмов играют роль в обнаруженной гаплотипной ассоциации: носители гаплотипа А/С (ОНВ rs11246226 и rs936465 соответственно) менее эффективно поддаются терапии клозапином позитивных симптомов шизофрении, оцениваемых по шкале BPOS [17]. Исследование на китайской выборке показало, что гомозиготное носительство пяти тандемных повторов 48 п.н. (VNTR) в третьем экзоне гена DRD4 было значительно реже зарегистрировано у респондеров, чем у нон-респондеров, что свидетельствует о том, что функциональные вариации гена DRD4 могут быть вовлечены в ответ на клозапин у пациентов с шизофренией, плохо отвечающих на терапию данным препаратом [38].
Ген DRD5
D5-рецептор — это подтип дофаминовых рецепторов, сопряженный с Gs-белком. Клозапин является антагонистом D5-рецептора [17].
Данный рецептор кодируется геном DRD5, расположенным на хромосоме 4p16.1.
Исследованиями не было выявлено самостоятельной ассоциации для ряда ОНВ гена DRD5 с развитием эффекта клозапина, включая rs10001006, rs1967551 (*47 T>C), rs6283 (978 C>T), rs10033951 (см. табл. 2). Однако два из изученных полиморфизмов играют роль в обнаруженной гаплотипной ассоциации: у носителей гаплотипа T/G (rs10033951 и rs10001006 соответственно) клозапином лучше подавляются негативные симптомы шизофрении, оцениваемые по шкале BNEG [17].
Ген COMT
КОМТ — это фермент, участвующий в деградации катехоламинов путем присоединения метильной группы. Разрушение прежде всего дофамина, которое осуществляет КОМТ, обусловливает значение этого фермента в развитии эффекта клозапина [18].
Данный фермент кодируется геном COMT, расположенным на хромосоме 22q11.21.
В контексте влияния на эффективность клозапина в настоящее время наиболее изучен один ОНВ гена COMT — rs4680 (322G>A) (см. табл. 2). Однако результаты проанализированных нами работ оказались противоречивыми. Одна группа исследователей выявила ассоциацию аллели А с повышением ответа на терапию препаратом [18], а другая, наоборот, выявила ассоциацию гомозиготного генотипа GG с повышением эффективности клозапина [19]. Различия этих ассоциативных исследований могут быть связаны с тем, что первая группа ученых анализировала в динамике изменение только когнитивных функций у больных с шизофренией, а не психического состояния пациентов.
Ген SLC6A3
Транспортер дофамина — это мембраносвязанный белок, осуществляющий транспорт дофамина из синаптической щели в цитоплазму, так называемый обратный захват. Снижение концентрации дофамина в синаптической щели, осуществляемое транспортером дофамина, обусловливает значение этого белка в развитии эффекта клозапина [20].
Данный белок кодируется геном SLC6A3, расположенным на хромосоме 5p15.33.
Была изучена ассоциация эффективности клозапина при шизофрении с носительством следующих ОНВ гена SLC6A3: rs2652511 (-972T>C), rs2975226 (-199T>A), rs2963238 (-46+1036 A>C), rs27072 (*328G>A) (см. табл. 2). У больных шизофренией, являющихся носителями аллели Т (rs2975226), установлен лучший ответ на терапию клозапином [20].
Проведенное нами исследование свидетельствует о том, что роль большинства изученных полиморфизмов генов дофаминергической системы, ассоциированных с изменением эффективности клозапина при шизофрении, неоднозначна. Результаты исследований генов DRD1 и COMT противоречивы, что можно объяснить различиями в дизайне и методологии оценки эффективности клозапина. Интересно, что для ассоциации ряда ОНВ генов DRD1, DRD2 и DRD3 с ответом на терапию клозапином показана строгая популяционная специфичность, что представляется актуальным при планировании такого рода исследований в Российской Федерации, отличающейся не только большой территориальной протяженностью, но и этническим разнообразием популяции, полом, а также средовыми факторами. Важно, что большинство выявленных ассоциаций являются гаплотипными.
Полученные данные о влиянии носительства ОНВ генов, участвующих в дофаминергической нейромедиаторной системе, на эффективность терапии клозапином при шизофрении необходимо учитывать в дальнейших исследованиях, а также при индивидуальном (персонализированном) подходе к применению клозапина при шизофрении.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
<