Эффективность применения этилметилгидроксипиридина сукцината в восстановительном лечении пациентов, перенесших ишемический инсульт

Нарушения мозгового кровообращения являются чрезвычайно актуальной неврологической проблемой. Пациенты с цереброваскулярной патологией составляют до 20% неврологических больных, при этом 23% из них перенесли ишемический инсульт (ИИ) [1]. Инвалидизация после ИИ составляет 3,2 случая на 10 000 населения, к труду возвращаются 20,2% работавших, а полная профессиональная реабилитация, по некоторым данным, достигается лишь в 3—8% случаев [2]. В связи с этим эффективная реабилитация в восстановительном периоде после перенесенного ИИ является важной задачей, перспективным представляется использование рациональной фармакотерапии с назначением препаратов мультимодального действия.

У больных с ИИ имеют место снижение кровоснабжения и метаболизма мозга, угнетение активности антиоксидантной системы, нарушения фосфолипидного обмена, дисфункция ряда нейромедиаторных систем, в частности ГАМК-ергической [3]. У таких больных целесообразно применение лекарственных препаратов, улучшающих мозговой метаболизм и кровоснабжение мозга, благоприятно влияющих на микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшающих агрегацию тромбоцитов, обладающих гиполипидемическим, антигипоксическим, ноотропным действием и пр. [4]. К препаратам подобного рода относится оригинальный отечественный препарат — антиоксидант Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), проявляющий нейропротективную активность и мультимодальную терапевтическую направленность [5]. В основе фармакологических эффектов Мексидола лежит его антиоксидантное, антигипоксическое и мембраностабилизирующее действие [6].

Авторами проанализированы результаты открытых проспективных клинических исследований применения Мексидола в виде раствора для парентерального введения и таблетированной формы при реабилитации пациентов, перенесших ИИ, опубликованные в период с 2006 по 2019 г. Из анализа исключены данные доклинических исследований, исследования на животных, ретроспективные исследования, научные обзоры и систематические отчеты. Систематический поиск осуществлен в таких электронных библиографических базах данных, как PubMed, MEDLINE, в электронном ресурсе www.medi.ru и на русскоязычных сайтах по опубликованным в открытом доступе в Рунете статьям по препарату Мексидол, на сайтах медицинских журналов. Было отобрано 9 публикаций, содержащих сведения о результатах клинических исследований применения Мексидола в реабилитации больных, перенесших ИИ. В анализируемых публикациях описано применение препарата в восстановительном лечении 4652 пациентов. Первичными конечными точками, использованными для оценки клинической эффективности/безопасности терапии, были приняты общая оценка эффективности и переносимости препарата. Также была проведена оценка снижения риска развития повторного ИИ в течение 5 лет на фоне применения базовых препаратов для вторичной профилактики и Мексидола [7].

При оценке безопасности и переносимости Мексидола оказалось, что из 4652 пациентов, принявших участие в исследованиях, нежелательные реакции развились только у 12 (0,25%). Из исследований по разным причинам были исключены 119 пациентов (47 из основной группы, получавшей Мексидол, и 82 — из группы сравнения) [8]. Мексидол показал высокую безопасность и хорошую переносимость при применении у пациентов, перенесших ИИ.

При общей оценке эффектов лечения было показано преобладание положительных результатов у пациентов, получавших Мексидол, по сравнению с пациентами, получавшими базовую терапию (группа сравнения). У пациентов, получавших Мексидол, имела место положительная динамика в отношении когнитивных нарушений, выраженности тревожности, общего самочувствия. У больных группы сравнения регресс указанных расстройств оказался менее выраженным [8].

Существуют факторы, ограничивающие эффективность восстановительного лечения пациентов после ИИ, в частности синдромы неглекта (синдром зрительно-пространственных нарушений) и «отталкивания». Синдром неглекта, заключающийся в утрате пациентом способности воспринимать информацию со стороны, противоположной пораженному полушарию головного мозга, часто наблюдается после перенесенного ИИ. Синдром «отталкивания» нередко является следствием синдрома неглекта и заключается в нарушении доминирующей позы пациента в положении сидя (больной, отталкиваясь рукой, активно отклоняется в пораженную сторону) и в трудностях, возникающих при попытках перевести пациента в вертикальное положение (невозможность перенести массу тела на здоровую ногу). Данные синдромы снижают реабилитационный потенциал и ухудшают реабилитационный прогноз, при этом являются объективным параметром оценки эффективности проводимой терапии [9].

В исследовании В.В. Ковальчука [10] эффективность лечения пациентов с синдромом неглекта оценивали на основании динамики его различных признаков: 1) геминевнимания (отсутствие адекватного ответа на окружающие пациента раздражающие стимулы); 2) тактильного угасания (утрата способности реагировать на тактильные стимулы при одновременной двусторонней тактильной стимуляции); 3) зрительного угасания (утрата способности реагировать на зрительные стимулы при одновременной стимуляции обоих полей зрения); 4) аллоэстезии (ощущение сенсорных стимулов на стороне, противоположной стимуляции); 5) анозогнозии (отрицание нарушений неврологических функций); 6) отрицания принадлежности конечностей одной стороны своему телу. При наличии хотя бы одного из перечисленных выше признаков диагностировали синдром неглекта. Эффективность лечения пациентов с синдромом «отталкивания» оценивали с помощью тестирования на способность сохранения устойчивости и равновесия: 1) способность сохранения статического равновесия в положении сидя в течение 1 мин при равномерном распределении массы тела на обе ягодичные области; 2) способность сохранения статического равновесия в положении стоя в течение 10 с при равномерном распределении массы тела на обе нижние конечности. При полной или частичной неспособности выполнения хотя бы одного из этих тестов диагностировали синдром «отталкивания». Исследование продемонстрировало, что отсутствие у пациентов синдромов неглекта и «отталкивания» было тесно связано с лучшими результатами восстановительного лечения. Так, после проведенного курса лечения синдром неглекта имел место у 29,3% больных, получавших Мексидол, и у 58,8% пациентов группы сравнения (p<0,001). Наиболее значимое влияние Мексидол оказывал на такие проявления синдрома неглекта, как геминевнимание, зрительное угасание и анозогнозия — в группе пациентов, получавших Мексидол, данные симптомы после курса лечения выявлены у 12,5, 19,1 и 23,8% больных, а в группе сравнения — у 53,5, 50,6 и 61,1% соответственно (все различия достоверны, p<0,05). Применение Мексидола также сопровождалось существенным уменьшением представленности таких проявлений синдрома неглекта, как тактильное угасание, аллоэстезия и отрицание принадлежности конечностей одной стороны своему телу. После курса терапии распространенность синдрома «отталкивания» составила 22,1% у пациентов, получавших Мексидол, и 40,7% — в группе сравнения (p<0,05).

В основной группе после проведенного курса лечения способность поддержания равновесия в положении сидя имела место у 82,7% пациентов, а в положении стоя — у 77,9%, тогда как в группе сравнения показатели составили 61,4 и 55,3% соответственно (p<0,05). Коррекция указанных нарушений сопровождалась повышением эффективности проводимых реабилитационных мероприятий.

В качестве вторичных конечных точек оценки эффективности лечения больных с ИИ были использованы показатели выраженности астенического, пирамидного, псевдобульбарного синдрома и вестибулярно-координаторные нарушения, интенсивность цефалгии. По данным Е.Б. Кузнецовой и соавт. [11], у больных, перенесших ИИ, после применения Мексидола достоверно уменьшились проявления астенического синдрома в отличие от группы сравнения.

Результаты несравнительного исследования, посвященного изучению распространенности головной боли у пациентов, перенесших ИИ, показали, что полный регресс имел место у 45% больных, получавших Мексидол, уменьшение боли (стала менее выраженной и редкой) наблюдали у 51%, при том что отсутствие изменений отмечено у 2 (4%) [12]. Результаты другого сходного по дизайну исследования показали, что исходно 70% больных предъявляли жалобы на головные боли, после проведенного лечения их число уменьшилось до 50% из предъявлявших жалобы, а у 30% боли полностью прекратились [8]. Уменьшение числа пациентов с цефалгическим синдромом у перенесших ИИ после курсового приема Мексидола с 72,4 до 56,1% также было отмечено в исследовании В.В. Кузнецова и Ф.В. Юрченко [12].

Лечение Мексидолом сопровождалось уменьшением выраженности астенических и аффективных нарушений у пациентов, перенесших ИИ, — число больных с жалобой на общую слабость сократилось с 88,2 до 46,5%. В серии других исследований наблюдали улучшение сна, настроения, отсутствие дневной сонливости (имело место у 52,4% пациентов, после лечения — у 41,2%), ряда других проявлений астеновегетативного синдрома [6, 13].

Курсовой прием Мексидола больными, перенесшими ИИ в вертебрально-базилярной системе, сопровождался уменьшением головокружения (с 76 до 20%), улучшением общего самочувствия, уменьшением ощущения шума в голове, нормализацией сна, значительным регрессом атактического синдрома [8].

Результаты исследования Н.И. Карпиковой и А.А. Петерюхиной [5] показали, что после применения Мексидола у больных, перенесших ИИ в вертебрально-базилярной системе, головокружение регрессировало у 47% из них, стало менее выраженным у 31%. Также было показано, что после курсового применения Мексидола уменьшилось до 35% число пациентов с нарушениями слуха (изначально они отмечены у 83% пациентов) [8]. Проводимая терапия сопровождалась уменьшением динамической атаксии и улучшением функции ходьбы [5, 6].

Установлено положительное влияние применения Мексидола на восстановление когнитивных функций у пациентов, перенесших ИИ. В частности, в ходе реабилитационных мероприятий положительная динамика в виде улучшения результатов выполнения психометрических тестов у пациентов, получавших Мексидол, носила достоверный характер, тогда как в группе сравнения, хотя и была отмечена положительная динамика, она не носила статистически значимого характера [13].

С целью оценки состояния памяти, скорости утомляемости, активности внимания у больных, перенесших ИИ, в ряде исследований проведено обследование с применением теста запоминания 10 слов, позволяющего оценить состояние памяти, запоминания, сохранения и воспроизведения [6]. При этом начальное и умеренное снижение когнитивных функций наблюдали до лечения у 75% больных, а после лечения — у 61%, снижение памяти до и после лечения — у 90 и 65% пациентов соответственно (различия достоверны). Аналогичные результаты получены в ходе другого исследования с включением сопоставимой группы пациентов — до начала исследования снижение памяти имели 95% пациентов, после него — 61% (p<0,05) [7]. При повторной оценке когнитивных функций на фоне применения Мексидола отмечены активация функций восприятия и запоминания информации, улучшение мнестических показателей: увеличилось количество слов при непосредственном и отсроченном воспроизведении, уменьшилось время выполнения задания (сократилось время запоминания слов) [8]. При этом в тесте на отсроченное воспроизведение динамика была достоверной в основной группе и группе сравнения, а в тесте на непосредственное воспроизведение показатели в группе пациентов, получавших Мексидол, отличались от исходных статистически значимо, тогда как в группе сравнения, хотя и была положительная динамика, различия не были статистически значимыми. После применения Мексидола достоверно повышались устойчивость и концентрация внимания, тогда как в группе сравнения положительная динамика была менее выраженной [12]. При исследовании динамического и пространственного праксиса оказалось, что у пациентов, получавших Мексидол, улучшилось состояние пространственно-гностических функций, увеличились скорость и точность движений в руках при повторении заданной последовательности движений.

Применение Мексидола приводило к снижению спастичности в паретичных конечностях, уменьшению выраженности пирамидной недостаточности и увеличению мышечной силы [7, 9]. Указанные изменения сопровождались расширением уровня социально-бытовой активности. Было показано, что значения индекса Бартел выросли с 81,2±3,51 до 93,1±3,01 балла (р<0,01). Результаты другого исследования также показали, что курсовое применение Мексидола больными, перенесшими ИИ как в правой, так и в левой каротидных системах, привело к росту значений индекса Бартел с 66,1±13,2 до 73,8±10,5 балла соответственно (р<0,01) [8, 9]. Суммарная оценка результатов применения Мексидола у больных, перенесших ИИ, показала, что у 60% пациентов основной группы имело место достаточное и полное восстановление неврологических функций, тогда как в группе сравнения — только у 23,6% (p<0,0001) [7, 14]. Достижение должного уровня бытовой адаптации наблюдали у 65,5% пациентов основной группы и у 33,2% — группы сравнения (p<0,0001).

Применение Мексидола способствовало достижению пациентами более высокого уровня независимости при выполнении основных бытовых навыков, расширяя степень независимости при пользовании туалетом, умывании, принятии ванны, одевании, приеме и приготовлении пищи (р<0,0001 для всех показателей). В основной группе независимость при пользовании туалетом и умывании получили 60,4 и 95% пациентов, а в группе сравнения — только 42,7 и 66,4% соответственно (р<0,0001). Независимость при принятии ванны приобрели 35,9% пациентов основной группы и только 20,5% пациентов группы сравнения (р<0,0001), способность самостоятельно одеваться — 86,4 и 51,8% соответственно (р<0,0001), независимость в приготовлении и приеме пищи — 91,4 и 35,4% пациентов основной группы и 63,6 и 20% пациентов группы сравнения (р<0,0001) [6, 9].

Применение Мексидола у больных, перенесших ИИ, способствовало уменьшению выраженности аффективных нарушений. Так, значения по шкале депрессии Гамильтона на фоне лечения снизились с 11,33±0,03 до 7,53±0,02 балла (р<0,01) [7]. Также было показано, что у 82% больных улучшилось настроение, уменьшилась частота жалоб на его неустойчивость (с 88,2 до 46,5%; р<0,0001), выраженность проявления депрессии (по шкале депрессии Гамильтона) снизилась с 18,71±1,57 до 14,81±1,03 балла (р<0,01) [6]. Также отмечено снижение уровня тревожности (по шкале Спилбергера—Ханина) с 60,3±7,9 до 52,7±8,0 балла (р<0,01).

Применение Мексидола ассоциировано с рядом положительных изменений биохимических показателей крови. В частности, было продемонстрировано, что после курсового применения Мексидола имело место достоверное снижение в крови уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и индекса атерогенности (p<0,05) [7]. Также после применения Мексидола наблюдали статистически значимое снижение в крови концентрации фибриногена (с 3,31±0,04 до 2,43±0,04 г/л; р<0,05) и протромбинового индекса (с 83,03±0,21 до 75,21±0,19%; р<0,05) [14].

Значительный интерес вызывают данные о том, что применение Мексидола в составе комплексной терапии реабилитации у пациентов, перенесших ИИ, способствовало снижению риска развития повторного ИИ. Так, в одном из исследований было установлено, что повторный ИИ в течение 5 лет развился у 13,4% (n=228) пациентов, получавших Мексидол, по сравнению с 29,7% (n=480) пациентов группы сравнения [14]. Повторный ИИ неуточненной причины развился у 2,1% (n=1) больных основной группы и 12,8% (n=6) больных группы сравнения. Среди пациентов с артериальной гипертонией повторный ИИ развился у 5,1% больных основной группы и 24,8% больных группы сравнения, кардиоэмболический ИИ развился у 33,5% больных основной группы и 47,0% больных группы сравнения.

Таким образом, анализ результатов ряда проведенных исследований подтвердил эффективность оригинального отечественного препарата Мексидол, который назначали в составе комплексного восстановительного лечения больных, перенесших ИИ, и его хорошую переносимость. Последовательное парентеральное и пероральное применение Мексидола больным в восстановительном периоде ИИ характеризуется безопасностью, низким риском лекарственных взаимодействий. Представляются весьма перспективными и актуальными дальнейшие исследования применения Мексидола у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения, в частности перенесшими ИИ. Также требуют изучения вопросы о возможности применения Мексидола в составе комплексной терапии, направленной на предупреждение повторного ИИ, и его эффективности в составе комплексной терапии, направленной на предупреждение повторного ИИ, с учетом того, что приведенное исследование было открытым и неослепленным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.