Некоторые факторы воспаления и иммунофенотипы при депрессии у пожилых больных

Депрессия, как и деменция, представляет собой наиболее распространенную форму психической патологии позднего возраста. Депрессивные расстройства в широком смысле, от первичных «больших» до вторичных симптоматических, адаптационных и «подпороговых» малых, встречаются у 10—25% пожилых людей [1—3].

Высокая медико-социальная актуальность депрессивных расстройств в позднем возрасте определяется не только их широкой распространенностью на фоне мировых демографических сдвигов, но и тенденцией к неблагоприятному течению с многократными рецидивами, а также значительной долей пациентов с неудовлетворительным ответом на психофармакотерапию.

Депрессии в старости приводят к резкому ухудшению качества жизни людей, развитию психической несостоятельности и социальной дезадаптации. Они утяжеляют течение коморбидной соматической патологии, ускоряют процессы старения, сопровождаются повышенным риском смертности и развития деменции [4].

Депрессии в пожилом возрасте протекают при наличии многочисленных факторов старения. Речь идет о возрастных структурно-функциональных изменениях органов и систем, участвующих в процессах биотрансформации и элиминации препаратов; наличии возрастных церебральных изменений и когнитивных расстройств; множественной коморбидной соматической патологии с полипрагмазией и угрозой нежелательного лекарственного взаимодействия [5]. У пожилых депрессивных больных выявляется повышенная частота церебральных изменений сосудистого и нейродегенеративного генеза, что является одной из важнейших причин ухудшения переносимости и снижения эффективности антидепрессивной терапии. Особое значение среди них отводится подкорковым изменениям белого вещества мозга префронтальных и височных областей. Нарушая лобно-подкорковые связи (феномен разобщения), они приводят к развитию фронтостриальной и лимбической дисфункции [6, 7].

Вариабельность многочисленных факторов старения (органический, когнитивный, проявление коморбидной соматической патологии и др.) по-разному выраженных у отдельных больных, приводит к значительной гетерогенности гериатрических депрессий.

В настоящее время в области биологических исследований психических заболеваний большое внимание уделяется иммунным механизмам их развития. В частности, рассматривается роль воспалительных реакций как неспецифического патофизиологического механизма хронических неинфекционных заболеваний. В качестве воспалительных маркеров рассматривают молекулы цитокинов (интерлейкины — ΙL-1β, -2, -6, 8), факторов некроза опухоли α (ФНО-α), а также белки острой фазы воспаления, повышенное содержание которых выявляется в крови пациентов с эндогенными психическими расстройствами (шизофрения, депрессия, шизоаффективные расстройства) [8, 9].

Поиск принципиально новых биологических, а именно нейроиммунологических характеристик и показателей эндогенной системы защиты и восстановления мозговых функций у пожилых лиц с депрессивными расстройствами является чрезвычайно актуальной научной задачей для разработки дифференцированных подходов к их диагностике и терапии. Важнейшими клеточными элементами врожденного иммунитета, участвующими в реализации воспаления и фагоцитоза, является продуцируемая нейтрофилами лейкоцитарная эластаза (ЛЭ). При развитии воспалительных реакций нейтрофилы в крови направляются к очагу инфекции или деструкции ткани по градиенту концентрации хемотаксических факторов, происходит их адгезия на сосудистых эндотелиальных клетках и выброс во внеклеточное пространство ряда протеолитических ферментов и цитотоксических соединений, содержащихся в их азурофильных гранулах, в том числе и Л.Э. Показано, что при патологическом процессе в мозге ЛЭ способна нарушать проницаемость гематоэнцефалического барьера [10, 11]. α1-Протеиназный ингибитор (α1-ПИ) — острофазный белок, синтезирующийся печенью и способствующий ограничению протеолитической активности Л.Э. Патологический процесс в мозге может быть связан также с активацией приобретенного иммунитета, вследствие чего происходит повышение уровня аутоантител в сыворотке крови к нейроантигенам [12].

Цель исследования — выявление иммунологических особенностей депрессии у пожилых больных, выделение определенных иммунофенотипов и анализ возможной их связи с клинико-психопатологическими особенностями депрессий позднего возраста.

Работа проведена в отделе гериатрической психиатрии (руководитель — проф. С.И. Гаврилова) совместно с лабораторией нейроиммунологии (руководитель — проф. Т.П. Клюшник) Научного центра психического здоровья. Статистически данные обрабатывали в лаборатории доказательной медицины и биостатистики этого центра (руководитель — к.б.н. А.Н. Симонов).

В исследование были включены больные геронтопсихиатрического стационара с депрессивными расстройствами.

Критериями включения были возраст 60 лет и старше; наличие депрессивного эпизода легкой или умеренной выраженности по классификации МКБ-10 разной этиологии (однократный депрессивный эпизод, депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства или депрессивная фаза при биполярном аффективном расстройстве); отсутствие в анамнезе иных психических и первичных церебрально-органических заболеваний.

Состояние больных оценивали c использованием клинического, психометрического, иммунологического, параклинических (в том числе компьютерная томография головного мозга) и статистического методов исследования. В качестве оценочных шкал использовали шкалу депрессии Гамильтона (HAMD-17) и краткую шкалу оценки когнитивной деятельности (MMSE).

Группа депрессивных больных состояла из 55 человек: 17 (30,91%) мужчин и 38 (69,09%) женщин в возрасте 60 лет и старше (медиана 68 лет).

У всех больных был диагностирован большой депрессивный эпизод (в соответствии с классификацией МКБ-10): у 2 (3,63%) больных — однократный депрессивный эпизод (ДЭ), у 37 (67,27%) — депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и у 16 (29,1%) — в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР).

По критериям МКБ-10 у 46 (83,6%) больных депрессия соответствовала ДЭ средней степени тяжести, у 9 (16,4%) — легкому Д.Э. Уровень когнитивной деятельности большинства больных соответствовал возрастной норме с медианой по шкале MMSE в 27,0 балла.

В контрольную группу вошел 41 человек (18 мужчин и 23 женщины) пожилого возраста — от 57 до 82 лет (медиана 67 лет), прошедший амбулаторное психиатрическое и соматоневрологическое обследование и без признаков психических расстройств, обострения соматических заболеваний или симптомов острой инфекции. По возрасту исследуемые группы (пациенты и контроль) не отличались.

В плазме крови больных и лиц контрольной группы определяли уровень воспалительных и аутоиммунных маркеров: энзиматическую активность ЛЭ, функциональную активность α1-ПИ, уровень аутоантител к нейроспецифическим антигенам — белку S-100B и основному белку миелина (ОБМ). Для определения энзиматической активности ЛЭ (нмоль/мин × мл) и функциональной активности α1-ПИ (ингибиторные единицы в 1 мл — ИЕ/мл) применяли спектрофотометрический метод [13, 14]. Определение уровня аутоантител в образцах плазмы крови к белку S100b и ОБМ проводили методом стандартного твердофазного иммуноферментного анализа и выражали в единицах оптической плотности (ЕОП).

Статистический анализ результатов проводили в программе Statistica 10,0 for Windows. Для описания выборочного распределения количественных признаков, распределенных по отличному от нормального закону распределения, использовали медиану (Ме) и верхний (Q1) и нижний квартили (Q3) — интерквартильный размах. Для сравнения независимых выборок применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни, который не требует наличия нормального распределения сравниваемых совокупностей и сравнения частоты отдельных показателей (критерий χ²).

Задачу кластеризации пациентов по их воспалительным факторам решали при помощи итерационного алгоритма k-средних (k-means), который является наиболее популярным и простым подходом. Статистические различия воспалительных факторов в полученных кластерах оценивали при помощи критерия Стьюдента без учета характера распределений показателей в кластерах, поскольку этот критерий устойчив к нарушению предположения нормальности наблюдений.

У пациентов пожилого возраста с депрессивными расстройствами был установлен значительный разброс изучаемых иммунологических показателей: ЛЭ — от 150 до 291,6 нмоль/мин·мл (205±30,5), α1-ПИ — от 35,2 до 59,0 ИЕ/мл (46,4±5,5), S-100B — от 0,5 до 1,2 ЕОП (0,77±0,17) и ОБМ — от 0,5 до 1,1 ЕОП (0,69±0,13), т. е. наблюдали как превышение значений, так и их снижение по отношению к контролю (ЛЭ — 213,1±17,1 нмоль/мин·мл; α1-ПИ — 37,8±5,8 ИЕ/мл; S-100B — 0,65±0,13ЕОП, ОБМ — 0,73±0,12 ЕОП).

Ранее нами [15, 16] было показано, что при болезни Альцгеймера снижение активности ЛЭ связано с тяжестью деменции и выраженным когнитивным снижением, в то время как для эндогенных психозов характерна повышенная функциональная активность α1-ПИ [8].

В связи со значительным разбросом иммунологических показателей у пациентов пожилого возраста с депрессивными расстройствами для идентификации этих больных был проведен кластерный анализ, что позволило выделить два основных кластера в зависимости от активности ЛЭ.

Как видно из табл. 1 и рисунка,

Обе группы (иммунофенотипы) депрессивных больных были сопоставимы по полу, возрасту, диагностическим оценкам, тяжести депрессий и уровню когнитивной деятельности (табл. 2).

Как видно из табл. 3, при иммунофенотипе, А по сравнению с иммунофенотипом В чаще (p=0,0003) встречались больные со сложными по структуре депрессиями, что проявлялось депрессивными состояниями, в структуре которых отмечены тревожные расстройства и расстройства невротического регистра. К ним относились соматизированные или сенестопатические расстройства в виде разнообразных алгий, соматовегетативных симптомов со множеством неприятных, болезненных ощущений, не связанных с реальными физическими патологиями. У таких больных часто присутствовали жалобы на головокружения, тошноту, расстройства пищеварительной системы, повышенную потливость, одышку, сердцебиение. Эти расстройства часто сочетались с ипохондрическими симптомами, ипохондрическими фобиями (нозофобии, страхи инвалидизации и смерти), конверсионными проявлениями. Больные были сосредоточены на чувстве соматического неблагополучия. В структуре таких депрессий часто отмечены тревожные опасения в отношении своего здоровья разной степени выраженности.

Клиническая картина депрессий с иммунофенотипом В отличалась большим удельным весом больных с апатоадинамическими и астеническими расстройствами: на первый план выступали жалобы на отсутствие желания и стремления к какому-либо виду деятельности, снижение уровня побуждений и всех видов психической активности, жалобы на слабость, вялость, повышенную утомляемость, истощаемость, затруднения в выполнении физической или умственной работы.

При иммунофенотипе В (по сравнению с иммунофенотипом А) выявлена более ранняя манифестация заболевания (медиана 52,0 и 57,0 года соответственно) с большей длительностью его течения (медиана 17,5 года и 10 лет), большая продолжительность текущей депрессивной фазы (медиана 3 мес и 2 мес), а также большая доля больных с предшествующими неполными ремиссиями (37,5 и 28,6% соответственно).

Таким образом, пациенты с иммунофенотипом В отличались менее благоприятным типом течения. Но указанные различия не достигали статистической значимости. Кроме того, в этой группе чаще отмечена отягощенность коморбидной соматической патологией, главным образом сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма (p<0,05).

В результате проведенного исследования была выявлена гетерогенность реакций воспаления у депрессивных больных пожилого возраста. С помощью кластерного анализа выделено два иммунофенотипа обследованных больных: с повышенной активностью ЛЭ и α1-ПИ (иммунофенотип А) и с пониженной активностью ЛЭ и α1-ПИ (иммунофенотип В), которые имели статистически значимые различия (p<0,0000 и p<0,01 соответственно).

Выделенные иммунофенотипы соответствовали различным клиническим типам депрессий. Иммунофенотип, А преобладал у больных со сложными депрессиями, коморбидными с тревожными и сенесто-ипохондрическими нарушениями. Иммунофенотип В был характерен для больных с затяжными апатико-адинамическими депрессиями (p<0,05), с более ранним началом и большей продолжительностью заболевания, с неполными ремиссиями, большей отягощенностью сердечно-сосудистыми заболеваниями (p<0,05).

Настоящее исследование является пилотным, требуется дальнейшее изучение участия процессов нейровоспаления в патогенезе депрессивных расстройств позднего возраста. В перспективе определение маркеров воспаления может являться диагностическим тестом неблагоприятного течения депрессии у пожилых больных, важным объективным методом оценки прогноза и разработки дифференцированных подходов к их терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сафарова Татьяна Петровна — https://orcid.org/0000-0002-3509-1622; е-mail: saftatiana@mail.ru

Яковлева О.Б. — https://orcid.org/0000-0002-2653-0427; е-mail: yakob2003@mail.ru

Андросова Любовь Васильевна — https://orcid.org/0000-0002-2433-8810; е-mail: androsl@mail.ru

Симонов Анатолий Никифорович — https://orcid.org/0000-0003-0564-932X; е-mail: anatoly.simonov@psychiatry.ru

Клюшник Татьяна Павловна — https://orcid.org/0000-001-5148-3864; е-mail: klushnik2004@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Сафарова Татьяна Петровна — е-mail: saftatiana@mail.ru