Своевременное выявление риска агрессивного поведения у больных шизофренией затрудняют специфичные для шизофрении нарушения мышления и психотическая симптоматика [1]. Это определяет актуальность изучения биологических механизмов агрессии при шизофрении и поиска объективных биологических критериев предрасположенности к ней.

Нейроанатомические и нейрофизиологические исследования показали, что важная роль в генезе как агрессивного поведения, так и шизофрении принадлежит структурам лобных и височных отделов мозга и подкорковым лимбическим структурам [2, 3]. Эти данные объясняют повышенную частоту агрессивного поведения при шизофрении, однако лишь около 11% больных совершают правонарушения агрессивного характера [4], поэтому предрасположенность к агрессии при шизофрении может ассоциироваться с определенным типом нарушений.

При изучении нейробиологических механизмов агрессивности у больных шизофренией представляется перспективным применение нейрофизиологических тестов, относящихся к потенциальным эндофенотипам шизофрении. Нарушения внимания и процессов обработки информации наблюдаются при шизофрении и у лиц с агрессивным поведением [5—7]. Сенсорная и сенсомоторная фильтрации информации обеспечивают селекцию значимых стимулов и оцениваются с помощью методик предстимульного торможения акустической стартл-реакции и торможения позитивного компонента вызванного потенциала с латентностью 50 мс (П50). Нарушение процессов селекции значимой информации может приводить к сенсорной перегрузке, раздражительности, ошибочной интерпретации внешних сигналов и провоцировать агрессивные реакции [4]. Однако в этом направлении имеются только единичные исследования [4, 6, 8].

Акустическая стартл-реакция (АСР) — врожденная реакция вздрагивания в ответ на внезапный интенсивный звуковой сигнал, включает ориентировочную и оборонительную составляющие и модифицирует текущее поведение [9]. У человека регистрируют мигательный компонент АСР.

Предстимульная модификация АСР — изменение амплитуды ответа на основной стимул в случае, когда ему предшествует сигнал меньшей интенсивности (предстимул). При длительности периода предстимул — стимул (интервал опережения — ИО) менее 500 мс наблюдается снижение амплитуды основной реакции — предстимульное торможение (ПСТ), отражающее фильтрацию поступающих стимулов. Если И.О. превышает 2000 мс, наблюдается увеличение амплитуды основного ответа — предстимульная фасилитация (ПСФ), характеризующая устойчивость внимания к индифферентным стимулам [10].

Компонент П50 относится к среднелатентным слуховым вызванным потенциалам. При предъявлении сдвоенных стимулов с интервалом между ними 500 мс в ответ на 2-й стимул в паре наблюдается торможение компонента П50, которое проявляется в редукции его амплитуды. Этот феномен рассматривают как отражение работы механизмов фильтрации сенсорной информации на стадии предвнимания [11, 12].

Отсутствие корреляции между показателями АСР и П50 свидетельствует, что они отражают работу различных подсистем мозга, отвечающих за ранние (неосознаваемые) этапы внимания [13, 14]. Их одновременное изучение позволит более полно оценить особенности обработки информации больных шизофренией, предрасположенных к агрессивному поведению.

Цель настоящей работы — изучение особенностей процессов обработки информации на ранних этапах внимания у совершивших правонарушения агрессивного характера больных шизофренией на моделях предстимульной модификации АСР и торможения П50.

В основную группу (А) больных шизофренией (рубрика F20 по МКБ-10) с агрессивным поведением включены 44 человека, совершивших правонарушения, связанные с гомицидом или нанесением тяжелых физических повреждений. В группу сравнения вошли 27 больных шизофренией с неагрессивным поведением (НА), совершивших правонарушения ненасильственного характера, а также больные без криминального прошлого. Группу контроля (норма) составили 48 психически и неврологически здоровых лиц. Все обследуемые — праворукие мужчины в возрасте от 21 до 45 лет.

Выраженность психопатологической симптоматики оценивал психиатр по шкале позитивных и негативных симптомов PANSS [15]. Лишь незначительное число больных принимали психотропные препараты, которые отменяли за неделю до обследования.

Протокол исследования соответствовал требованиям локального этического комитета. Все обследуемые подписали информированное согласие.

Исследования проводили в экранированной кабине. Обследуемые располагались в удобном кресле с открытыми глазами.

Предстимульная модификация АСР. За основу исследования был принят протокол, рекомендованный Консорциумом по изучению генетики шизофрении [16]. Для возбуждения АСР использовали широкополосные звуковые импульсы длительностью 40 мс и интенсивностью 105 дБ (основные стимулы), подаваемые через наушники. Длительность предстимула составляла 20 мс, а интенсивность — 75 дБ. Интервал между основными стимулами изменяли случайным образом в пределах 15—22 с. Исследование состояло из 4 серий, разделенных 2-минутными интервалами. В сериях 1 и 4 подавали по 5 основных стимулов без предстимулов. В сериях 2 и 3 в случайном порядке подавали по 8 стимулов четырех типов: а) основной стимул без предстимула; б) основной стимул в сочетании с предстимулом при ИО 60 мс; в) основной стимул в сочетании с предстимулом при ИО 120 мс; г) основной стимул в сочетании с предстимулом при ИО 2500 мс.

Величину АСР оценивали по вертикальной окулограмме, регистрируемой билатерально с помощью «Нейромиографа-01-МБН» (Россия). Частота квантования составляла 1000 Гц; фильтр верхних частот — 0,5 Гц, а фильтр нижних частот — 100 Гц. После визуального удаления артефактных реализаций автоматически определялась амплитуда и латентность максимального отклонения от базовой линии в интервале 21—200 мс после основного стимула.

В качестве исходных параметров АСР фиксировали средние величины амплитуды и латентного периода реакций в серии 1. Угашение АСР оценивали по снижению (в %) средней амплитуды в серии 4 относительно соответствующего значения в серии 1; величину предстимульной модификации — по изменению (в %) средней амплитуды АСР в пробах, включающих предстимул, относительно средней амплитуды в пробах без предстимула. Вычисления проводили раздельно для предстимулов с различными величинами ИО.

Компонент П50. Парные звуковые стимулы (1 мс, 85 дБ с интервалом 500 мс) подавали со звуковой карты компьютера через наушники. Интервал между парными стимулами изменяли случайным образом в диапазоне 3—11 с. Исследование включало две серии, по 50 пар стимулов в каждой.

Электроэнцефалограмму (ЭЭГ) регистрировали от 19 стандартных отведений, монополярно, на нейрокартографе фирмы Compumedics Neuroscan с частотой дискретизации 1000 Гц и полосой пропускания от 0,5 до 100 Гц.

После удаления артефактов из исходных записей и цифровой фильтрации в полосе от 20 до 100 Гц проводили раздельное усреднение ЭЭГ с синхронизацией по первому и второму стимулу в паре, по двум сериям суммарно. В соответствии с принятыми стандартами параметры П50 оценивали в отведении Cz (зона вертекса) [17]. После 1-го (кондиционирующего) стимула визуально выбирали максимально позитивный пик в интервале от 40 до 90 мс. После 2-го (тестового) стимула амплитуду П50 определяли как максимальное позитивное отклонение в интервале ±10 мс от латентности позитивного пика на 1-й стимул. Амплитуду П50 измеряли относительно предшествующего негативного пика.

Анализировали амплитуду П50 на 1-й (А1, мкВ) и 2-й (А2, мкВ) стимулы, латентный период П50 на 1-й (Л1, мс) и 2-й (Л2, мс) стимулы, изменение амплитуды П50 на 2-й стимул по сравнению с 1-м, отражающее процессы сенсорной фильтрации, по соотношению А2/А1, изменение латентности П50 на 2-й стимул как разность Л2—Л1.

Статистический анализ результатов проводили методом дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием пакетов программ Statistica.6 и SPSS.11 (США).

При анализе базовых показателей АСР оценивали эффект фактора группы для левого и правого глаза, а для показателей предстимульной модификации АСР дополнительно оценивали эффекты серии для каждой величины И.О. При анализе ПСТ и ПСФ значения амплитуды АСР использовали в качестве ковариат.

Для комплексной оценки характеристик П50 анализ проводили по факторам Группа, Стимул и их сочетаниям.

Корреляционный анализ между шкалами PANSS и характеристиками АСР и П50 осуществляли с использованием непараметрического метода Спирмена.

Значимые различия по возрасту между группами отсутствовали (табл. 1).

При анализе шкал PANSS в группе, А по сравнению с группой НА было выявлено существенное повышение шкалы Ослабление контроля импульсивности [О14: 3,33±0,24 и 2,17±0,24 соответственно, F (1,69)=10,21, p=0,002] и сниженное значение шкалы Н7 — стереотипное мышление [3,00±0,18 и 2,46±0,17, F (1,69)=4,01, p=0,047]. У пациентов группы, А обнаружена положительная корреляция между шкалами О14 и шкалы П7 — враждебность (r=0,64, p<0,001). В то же время в группе НА выявлена положительная корреляция между значениями шкал О14 и О11 — нарушение внимания (r=0,47, p=0,024).

Эффект Группы был статистически значим для амплитуды АСР с левого глаза [F (2,116)=3,5, p=0,034] и для латентного периода АСР билатерально [F (2,116)>2,9, p<0,044] (табл. 2).

Эффект Серии не был значимым, поэтому сравнение групп проводили по средним показателям, полученным за весь сеанс. Эффект фактора Группа в отношении ПСТ при ИО 60 мс был статистически значимым при оценке с левого [F (2,116)=4,8, p=0,009] и правого [F (2,116)=6,0, p=0,003] глаза. Снижение ПСТ при ИО 60мс с правого глаза относительно нормы обнаружено в обеих группах пациентов, тогда как снижение ПСТ с левого глаза выявлено только в группе, А (рис. 1, а).

Поскольку был выявлен статистически значимый эффект фактора Серии [F (1,117)=6,9, p=0,010], анализ ПСФ проводили для 2-й и 3-й серий раздельно. Эффект Группы наблюдали во 2-й серии с обоих глаз [F (1,117)>4,0, p<0,021], а в серии 3 был незначим. Апостериорный анализ показал, что уровень ПСФ в серии 2 был снижен в группе НА по сравнению как с нормой, так и с группой, А (рис. 1, б).

Анализ корреляций со шкалами PANSS выявил в группе, А положительную ассоциацию удлинения латентного периода АСР с левого глаза с уровнем импульсивности, концептуальной дезорганизацией и враждебностью (табл. 3).

Снижение ПСТ при ИО 60мс в группе, А демонстрировало ассоциацию с нарушением абстрактного мышления, а в группе НА — с дефицитом внимания.

Корреляции между ПСФ и шкалами PANSS обнаружены только в группе А, в которой выявлена ассоциация высокого уровня фасилитации с повышенными показателями враждебности и подозрительности.

При сравнении трех групп по амплитуде П50 обнаружен достоверный эффект взаимодействия Группа×Стимул [F (2,93)=6,25, p=0,003].

Сравнение средних значений показало, что на 1-й стимул наиболее низкая амплитуда зарегистрирована в группе А, отличаясь на уровне тенденции от группы нормы; амплитуда П50 на 2-й стимул была существенно увеличена в группе НА, при достоверных отличиях от группы, А и нормы (рис. 2, а).

Анализ торможения П50 (А2/А1) выявил значимость фактора Группа (F (2,93)=5,18, p=0,007). Апостериорное сравнение показало значимое (p<0,01) увеличение соотношения А2/А1 в группах больных, А (0,63±0,06) и НА (0,75±0,10) по сравнению с нормой (0,44±0,04).

В отношении показателей латентности П50 (Л1 и Л2) выявлен эффект (на уровне тенденции) взаимодействия Группа ´ Стимул [F (2,93)=2,91, p=0,059]. При этом наиболее высокие значения латентности наблюдали в группе А, наиболее низкие — в группе НА (рис. 2, б), что обусловило значимость фактора Группа при сравнении двух групп больных [F (1,56)=4,22, p=0,045]. Средние значения Л1 и Л2 у больных группы НА были значимо ниже (p<0,05) аналогичных показателей в группе, А (см. рис. 2, б).

Существенные межгрупповые различия выявлены также для показателя разности латентности П50 на 1-й и 2-й стимулы (Л2—Л1). Если для групп нормы и агрессивных больных наблюдали увеличение латентности на 2-й стимул, то для группы неагрессивных больных было характерно снижение латентности. Достоверные различия выявлены при сравнении группы НА (–1,78±0,73 мс) как с группой нормы (1,48±1,04 мс; p=0,013), так и с группой агрессивных больных (0,28±0,71 мс; p=0,047).

Корреляционный анализ (табл. 4)

Корреляции со шкалой О14 обнаружены в обеих группах, при этом в группе, А выявлены позитивные корреляции с амплитудой А1 и разностью латентности П50 (Л2—Л1), в группе НА — с латентностями Л1 и Л2.

В проведенном исследовании показаны существенные различия между больными шизофренией, совершившими правонарушения агрессивного характера, и неагрессивными больными по характеристикам ранних этапов обработки информации.

Анализ стартл-реакции выявил особенности обработки сенсомоторной информации, свойственные больным шизофренией при сравнении с нормой, в частности увеличение латентного периода АСР и дефицит ПСТ при ИО 60 мс. В то же время фактор агрессивности оказывал влияние на латеральные особенности сдвигов: удлинение латентного периода АСР с правого глаза наблюдали только в группе НА, а дефицит ПСТ с левого глаза — только в группе А. Специфичным для группы НА были увеличение базовой амплитуды АСР и снижение ПСФ.

Анализ амплитуды и латентности П50 показал, что характерным для группы неагрессивных больных было существенное повышение амплитуды А2 и снижение латентности Л2 в ответ на 2-й стимул, что обусловило выраженную фасилитацию П50 по латентности; уровень торможения П50 был значительно ниже относительно нормы в обеих группах больных.

Анализ клинической симптоматики обнаружил увеличение значений шкалы О14 (ослабление контроля импульсивности) и снижение шкалы Н7 (стереотипное мышление) в группе, А по сравнению с группой НА.

В настоящее время признается, что агрессия при шизофрении, так же как и само заболевание, имеет мультифакторную природу [18], а среди основных причин агрессивности у больных рассматривают: 1) психотическую симптоматику; 2) психопатию; 3) импульсивность [19]. Исходя из полученных данных, можно предположить, что в исследованной выборке важным фактором агрессивного поведения больных было ослабление контроля импульсивности. Это предположение подтверждают положительные корреляции признака О14 и П7, выявленные только в группе А.

По современным представлениям импульсивность является неоднородным феноменом [20], и различные ее типы могут быть связаны как c непреодолимостью эмоционально окрашенных побуждений (negative urgency), так и с когнитивным дефицитом, неспособностью к концентрации внимания и оценке возможных результатов планируемых действий.

При рассмотрении латеральных особенностей АСР следует отметить, что практически все данные исследований сенсомоторной фильтрации в модели АСР получены с участием неагрессивных пациентов и регистрации с правого глаза. При этом обнаружен дефицит ПСТ при ИО 60 мс, а в ряде работ — возрастание латентного периода АСР [21—23], что согласуется с нашими результатами. Нарушение ПСТ с левого глаза может быть специфичным для предрасположенных к агрессивным действиям пациентов. Такая гипотеза согласуется с представлениями об особой роли правого полушария в механизмах эмоций, а возможно, и агрессии [24].

Характер корреляций латентности АСР и клинической симптоматики указывает на различие механизмов импульсивности в группах, А и Н.А. Так, в группе НА удлинение латентного периода АСР негативно коррелирует с нарушением внимания и ослаблением контроля импульсивности, а в группе, А обнаружена положительная корреляция латентного периода не только с нарушением контроля импульсивности, но также с враждебностью и концептуальной дезорганизацией.

Особенностью группы, А является сохранность ПСФ при нарушенном ПСТ. ПСФ характеризует устойчивость неизбирательного внимания к индифферентному сигналу, таким образом, его сохранность при дефиците ранней фильтрации информации может усугублять патологические изменения всей системы афферентного синтеза. Этому предположению соответствуют выявленные положительные корреляции ПСФ со шкалами подозрительности и враждебности.

Дефицит торможения П50 обнаружен в обеих группах больных и характерен для шизофрении [11, 12]. В контексте проведенного исследования наиболее интересны специфичные особенности показателей П50 в группе НА — высокая амплитуда П50 и фасилитация латентности на 2-й стимул в паре, которые могут ассоциироваться с повышенной чувствительностью к внешним стимулам, так же как увеличение амплитуды АСР в этой группе. Примечательно, что разность латентности (Л2—Л1) в группе, А положительно коррелирует с признаками шкалы PANSS Нарушения воли (О13) и Ослабления контроля импульсивности (О14), а в группе НА — с негативной симптоматикой, связанной с трудностями в общении (Н3, Н6). Можно предположить, что выявленные в группе НА особенности обработки сенсорной информации обусловлены личностными особенностями, тормозящими агрессию, такими как настороженность или страх.

Полученные результаты указывают на возможное существование у больных шизофренией связи между индивидуальными особенностями обработки сенсорной и сенсомоторной информации и предрасположенностью к агрессивному поведению. Такая связь может быть следствием нарушений активности мозговых структур, релевантных для сенсорной и сенсомоторной фильтрации — передних отделов коры, стриатума, амигдалярного комплекса, приводящих к дезорганизации систем афферентного синтеза и принятия решений, и повышению уровня импульсивности, обусловленной дефицитом торможения негативных эмоциональных побуждений. Дальнейшие исследования в указанном направлении представляются перспективными для понимания механизмов и выявления предикторов агрессивного поведения у больных шизофренией.

Работа выполнена при поддержке фонда РФФИ (проект 16−06−00117-ОГН).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Киренская Анна Валерьевна — https://orcid.org/0000-0002-6724-0725; e-mail: neuro11@yandex.ru

Сторожева Зинаида Ивановна — https://orcid.org/0000-0001-6280-5312; e-mail: torozheva_zi@mail.ru

Илюшина Елена Алекскандровна — https://orcid.org/0000-0002-5417-6269

Ткаченко Андрей Анатольевич — e-mail: tkatchenko_gnc@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Киренская Анна Валерьевна — e-mail: neuro11@yandex.ru