Многоуровневая ботулинотерапия при спастических формах детского церебрального паралича с тяжелыми двигательными нарушениями (GMFCS IV—V)

Препараты ботулинического токсина типа А (БТА) при детском церебральном параличе (ДЦП) эффективно используют для лечения спастичности уже более 25 лет [1, 2]. Необходимость и объем проводимого лечения с применением БТА зависят от тяжести двигательных нарушений и возраста ребенка с ДЦП. В большинстве стран, в том числе и РФ, применение этого метода лечения рекомендовано с 2-летнего возраста.

Тяжесть двигательных нарушений при ДЦП, согласно современным подходам, принято оценивать при помощи Системы классификации больших моторных функций — GMFCS (Gross Motor Function Classification System) [3]. Выделяют 5 уровней развития больших моторных функций: I — ходьба без ограничений; II — ходьба с ограничениями; III — самостоятельная ходьба с использованием ручных приспособлений для передвижения; IV — ограничение самостоятельного передвижения, потребность в посторонней помощи для вертикализации, ходьбы и перемещения; V — полная зависимость от окружающих при перемещении в инвалидном кресле, грубые нарушения постурального контроля. Правильное определение уровня по GMFCS — важный инструмент в определении приоритетов и целей реабилитации, а также прогнозировании двигательного развития ребенка с ДЦП [4].

Большинство клинических исследований и рекомендаций по применению препаратов БТА посвящено детям с ДЦП, которые могут ходить самостоятельно или с дополнительной опорой, т.е. пациентам с I—III уровнями по GMFCS [5—7]. Более того, основной акцент исследований сконцентрирован на эквинусной установке стопы, поскольку эффективное купирование спастичности трехглавой мышцы голени может значительно улучшать ходьбу пациентов и положительно влиять на развитие глобальных моторных функций [8—10]. Недавно опубликованные результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования для препарата Abobotulinumtoxin A (AboА) при ДЦП показали, что возможно не только значимое снижение мышечного тонуса, но также и эффективное решение функциональных задач [5, 9]. Это исследование послужило основой для регистрации показаний для AboA при ДЦП в США и для расширения показаний AboA для мышц нижних конечностей в РФ. В феврале 2020 г. в России зарегистрированы новые показания для AboA для коррекции спастичности большого перечня мышц руки у детей в возрасте от 2 лет и старше. Таким образом, среди всех препаратов БТА, зарегистрированных для применения у детей в Российской Федерации, наиболее широкий диапазон показаний в возрасте от 2 лет на сегодняшний день имеет препарат Диспорт. В инструкцию добавлен подробный перечень целевых мышц для инъекции препарата в верхние конечности у детей, а также рекомендованные диапазоны доз для инъекций. Важным преимуществом является возможность использования препарата для коррекции спастичности нижних и верхних конечностей у детей¹, независимо от ее этиологии, что еще больше расширило возможности ботулинотерапии.

При этом работ, оценивающих использование БТА при ДЦП GMFCS IV-V и отражающих особенности ботулинотерапии при тяжелых двигательных нарушениях, крайне мало [11—13]. Хотя доля пациентов с наиболее тяжелыми двигательными нарушениями (GMFCS IV-V) среди детей с ДЦП составляет от 29% в Швеции [14], до 38% — в республике Молдова [15], 46,6% — в Бангладеш [16], в России единого регистра пациентов с ДЦП в настоящее время нет. Среди пациентов с ДЦП в специализированных медицинских отделениях доля детей с GMFCS IV-V достигает 47,6% [17]. Обычно при наиболее тяжелых формах ДЦП инъекции препаратов БТА используются для предотвращения ортопедических осложнений, уменьшения боли, облегчения ухода за больными и повышения качества жизни [18]. Но именно у этой категории пациентов существуют серьезные риски развития более тяжелых побочных эффектов [19]. Согласно Европейскому консенсусу по ботулинотерапии, показания к проведению инъекций БТА есть у большинства (от 75 до 100%) детей с GMFCS IV и GMFCS V в возрасте трех — семи с половиной лет и трех — шести с половиной лет соответственно [19]. Для пациентов с GMFCS V инъекции препаратов БТА в 25—50% случаев могут потребоваться в возрасте до двух лет [19]. В норвежском регистре пациентов с ДЦП за период с 1999 по 2003 г. отмечено, что ботулинотерапию получили 88% пациентов с GMFCS IV и 38% с GMFCS V [20]. Согласно шведскому регистру инъекции препаратов БТА проводятся у 32—35% пациентов с GMFCS IV-V. Причем дети с GMFCS IV-V в подростковом возрасте (13—15 лет) чаще получают инъекции в мышцы группы медиального хамстринга (полусухожильная и полуперепончатая) и аддукторы бедра [14]. Однако существует мнение, что польза от применения БТА при GMFCS IV-V может не превышать рисков усугубления мышечной слабости и развития других нежелательных эффектов [21]. Поэтому общая стратегия лечения, приоритеты выбора целевых мышц и общая доза препарата БТА должны быть тщательно взвешены при ДЦП GMFCS IV-V уровней. Отсутствие единых рекомендаций по выбору целевых мышц и расчету доз БТА для инъекций у данной группы пациентов порождает необходимость накопления клинического опыта разных центров и сопоставления полученных данных.

Цели исследования:

оценить общие дозы AboA, использованные для первичных и повторных инъекций у пациентов с тяжелыми двигательными нарушениями IV—V уровней по системе GMFCS при ДЦП, проанализировать наиболее частые мышцы-мишени, инъецируемые у этих пациентов, и используемые при этом дозы AboA.

Проведено ретроспективное когортное исследование протоколов первичных и повторных инъекций AboA пациентам с ДЦП с уровнями моторного развития IV и V по GMFCS.

Были проанализированы 677 протоколов 333 пациентов, проходивших лечение в неврологических отделениях ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России с февраля 2012 г. по август 2018 г.

Критерии включения:

— возраст пациента от 1 года до 17 лет 11 мес на момент проведения инъекции;

— наличие спастической или спастико-дискинетической формы ДЦП;

— тяжесть двигательных нарушений — GMFCS IV или V на момент первой инъекции;

— единство препарата БТА (AboA) для повторных инъекций (в случае смены препарата протоколы последующих инъекций не анализировали);

— наличие клинического эффекта в инъецированных мышцах — снижение мышечного тонуса, как минимум, на 1 балл по шкале Эшворта в ближайшие 2 недели после инъекции.

В анализ не включали протоколы инъекций AboA, если предшествующие инъекции БТА в нашем Центре были проведены с использованием другого препарата БТА, если пациентам была проведена дорзальная селективная ризотомия или установка баклофеновой помпы.

Все инъекции AboA проводились с использованием ультразвукового контроля (УЗИ) точности введения препарата. Для инъекций использовали иглы диаметром 27 G и длиной, соответствующей глубине залегания мышц по данным УЗИ. Во всех случаях препарат AboA разводили 0,9% раствором NaCl до концентрации 200 Ед в 1 мл. Общая анестезия не применялась. На проведение всех инъекций, в том числе off-label, было получено информированное согласие законных представителей пациентов.

Инъекции проводились как пациентам стационара, так и находящимся под амбулаторным наблюдением. После проведенной инъекции все пациенты проходили комплексную физическую реабилитацию в течение 2 недель, начиная со следующего дня после инъекции. Реабилитация включала:

— 5 дней в неделю — индивидуальная кинезиотерапия (45 мин) и массаж (30 мин);

— 3 раза в неделю — эрготерапия (45 мин);

— 3 раза в неделю — речевые и/или коррекционные педагогические занятия.

Дети могли использовать индивидуальные ортезы и другие вспомогательные средства реабилитации. Коррекция ортезов и других технических средств реабилитации проводилась после завершения курса реабилитации.

Перед проведением инъекции оценивали мышечный тонус во всех функциональных сегментах верхних и нижних конечностей с использованием модифицированной шкалы Эшворта. Выбор мышц-мишеней и доз AboA осуществляли при участии не менее 2 врачей-неврологов, сертифицированных для проведения ботулинотерапии для коррекции спастичности при ДЦП, с учетом мнения специалиста по кинезиотерапии, работающего с ребенком. Обоснованием для выбора мышц-мишеней являлись потенциальные риски развития вторичных ортопедических осложнений у ребенка и приоритетные цели комплексного восстановительного лечения. Нежелательные явления фиксировали на основании сведений от реабилитологов, обращений родителей к лечащему врачу либо сами врачом-неврологом на первом контрольном визите.

Контрольный осмотр осуществлялся теми же врачами, которые проводили инъекции:

— через 2 недели после инъекций БТА и реабилитации для оценки изменения мышечного тонуса и возможного развития нежелательных явлений (если они не были выявлены ранее);

— через 3 месяца после инъекции (как минимально возможный интервал для повторных инъекций) для оценки длительности эффекта и необходимости следующей инъекции. Если не было необходимости в выполнении повторных инъекций, то пациенты приглашались на контрольный осмотр каждые два последующих месяца.

Инъекции БТА, полученные ребенком до начала лечения в Центре, не учитывались. Для анализа частоты выбора мышц-мишеней у детей разных возрастов использовали деление на возрастные периоды по системе GMFCS: до 2 лет, от 2 до 4 лет, от 4 до 6 лет, от 6 до 12 и от 12 до 18 лет. В анализ включали мышцы, инъецированные не менее чем у 10 пациентов из выборки либо входящие в перечень показаний для инъекций AboA. Оценку частоты инъекций в те или иные группы мышц, а также расчет доз для мышц-мишеней проводили на основании первой инъекционной сессии. Многоуровневыми считали инъекции, проведенные в мышцы двух и более функциональных сегментов (например, в мышцы руки и ноги, мышцы голени и бедра).

Информированное согласие на процедуру ботулинотерапии было получено от законных представителей ребенка, которые были проинформированы о типичных нежелательных явлениях использования БТА.

При анализе данных использовали методы описательной и сравнительной статистики. Для описания центральной тенденции в выборке количественных данных использовали значение медианы (Me), для описания мер рассеяния — минимальное (min) и максимальное (max) значения, интерквартильный размах (25—75%). Указанные данные в статье приводятся в виде Me (min—max; 25%—75%). При описании качественных данных частоту признака в группе выражали в процентах от общего числа значений с указанием 95% доверительного интервала.

При сравнении двух независимых групп количественных данных использовали критерий Манна—Уитни. При сравнении двух зависимых групп по одному количественному признаку использовали критерий Вилкоксона, при сравнении трех и более зависимых групп — анализ ANOVA по Фридмену. При анализе взаимосвязи количественных признаков использовали ранговую корреляцию по Спирмену. Критическим считали уровень статистической значимости (p), равный 0,05. Обработка полученной информации проводилась в программе Statistica 10.0.

Распределение участников исследования по полу и уровню GMFCS представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных по полу и уровням GMFCS

Медиана возраста первой инъекции AboA, полученной пациентами в Центре, составила 4,8 года (1,3—17,9; 3,5—7,7); для детей с GMFCS IV — 5,2 года (1,3—17,9; 3,6—7,9), для детей с GMFCS V — 4,6 года (1,3—15,7; 3,4—7,1), без статистически значимых различий между группами (p=0,096).

8 (2,4%) пациентам инъекции AboA были выполнены до 2-летнего возраста (из них 5 детей — с GMFCS IV, 3 — с GMFCS V). Показаниями для этого была выраженная спастичность, которая определялась с раннего возраста и значимо влияла на формирование патологического двигательного стереотипа.

У 264 (79,3%) из 333 пациентов инъекции БТА впервые были проведены в нашем Центре, остальные 69 пациентов получали ботулинотерапию ранее.

Средняя масса тела пациентов на момент первой инъекции была значимо ниже в группе с GMFCS V и составила 14 кг (7,5—34; 11,5—17,5) против 15,5 кг (8,1—55; 12,7—21,5) у пациентов с GMFCS IV (p=0,001).

Пациентами были проведены от 1 до 12 повторных инъекций. Общие дозы AboA (Med (min—max) — 25%—75%) при первой и повторной инъекциях представлены в табл. 2.

Таблица 2. Общие дозы AboA в ЕД и ЕД/кг массы тела, применяемые при первой и повторных инъекциях у пациентов с GMFCS IV и с GMFCS V

Статистически значимых отличий в дозах AboA на кг массы тела при повторных инъекциях у одного и того же пациента выявлено не было.

Всего при первой инъекционной сессии AboA был введен в 3165 мышц 333 пациентам. Из них 323 (97%, ДИ 94,5—98,4) пациента получили многоуровневые инъекции. Частота инъекций в целевые мышцы, а также распределение доз препарата представлены в табл. 3.

Таблица 3. Мышцы-мишени и дозы AboA при первой инъекционной сессии

Частота выбора тех или иных мышц-мишеней в двух группах пациентов при первой инъекционной сессии представлена на рис. 1.

Рис. 1. Доля (%) детей, получивших инъекции в каждую мышцу, с GMFCS IV и с GMFCS V.

Линии демонстрируют верхнюю и нижнюю границы 95% доверительных интервалов.

Динамика выбора мышц-мишеней верхних и нижних конечностей в зависимости от возраста проведения инъекций AboA представлена на рис. 2—5.

Рис. 2. Доля (%) детей, получивших инъекции AboA в мышцы плечевого пояса и плеча.

Линии демонстрируют верхнюю и нижнюю границы 95% доверительных интервалов.

Рис. 3. Доля (%) детей, получивших инъекции AboA в мышцы предплечья и кисти.

Линии демонстрируют верхнюю и нижнюю границы 95% доверительных интервалов.

Рис. 4. Доля (%) детей, получивших инъекции AboA в мышцы бедра.

Линии демонстрируют верхнюю и нижнюю границы 95% доверительных интервалов.

Рис. 5. Доля (%) детей, получивших инъекции AboA в мышцы голени.

Линии демонстрируют верхнюю и нижнюю границы 95% доверительных интервалов.

В течение периода наблюдения (2 недели после инъекций AboA) нежелательные явления были отмечены при 36 (5,3%, ДИ 3,9—7,3) инъекционных сессиях у 34 различных пациентов (2 пациента имели одно и то же нежелательное явление — локальную мышечную слабость после повторных инъекций). Нежелательные явления включали: гематомы в месте инъекции — 12 (1,8%, ДИ 0,9—3,1) случаев; локальную мышечную слабость со снижением функции до 10 дней — 10 (1,5%, ДИ 0,8—2,7) случаев; генерализованную мышечную слабость без угрожающих жизни осложнений до 3 дней — 6 (0,9%, ДИ 0,4—2,0) случаев; преходящие гриппоподобные симптомы в течение 1—2 дней (лихорадка до 37,5 °C, головная боль, насморк, усталость) — 8 (1,2%, ДИ 0,6—2,4) случаев. Ни один из случаев нежелательных явлений не требовал дополнительной терапии.

Как было показано в нашем исследовании, пациенты с ДЦП с тяжелыми двигательными нарушениями (GMFCS IV и V) в 97% случаев нуждались в проведении многоуровневых инъекций AboA. Проведение инъекций AboA в мышцы, расположенные на разных анатомических уровнях и выполняющие разные функции, соответствует современному подходу к ботулинотерапии ДЦП [19, 22]. Следует отметить, что дозы для отдельных мышц-мишеней, использованные в нашем исследовании при многоуровневых инъекциях, были несколько ниже, чем рекомендованные в инструкции по применению лекарственного препарата Диспорт (AboA) в Российской Федерации. В инструкции указан безопасный диапазон доз AboA для каждой мышцы-мишени, обычно используемый для введения при изолированной спастичности этой группы мышц. В нашей практике мы уменьшали дозу для каждой мышцы в ситуации многоуровневой спастичности, чтобы избежать слабости и системных побочных эффектов.

Эквинусное положение стопы является самой частой патологической установкой у детей с ДЦП [23], и инъекции препаратов БТА наиболее часто выполняют именно в икроножные мышцы, однако эта закономерность отмечается в основном в раннем возрасте и у пациентов с GMFCS I—III уровней [14]. У пациентов с GMFCS IV и GMFCS V в нижних конечностях чаще встречается другой патологический двигательный паттерн — сгибательная установка в коленных суставах с приводящей установкой бедер [12]. В нашем исследовании также преобладали инъекции в проксимальные мышцы ног, участвующих в сгибании, приведении и внутренней ротации бедра и сгибании коленного сустава. Инъекции, корректирующие эквинусную установку стопы, использовались значительно реже и были более характерны для пациентов с GMFCS IV, чем с GMFCS V. Согласно шведскому ретроспективному когортному исследованию инъекции БТА у пациентов с ДЦП GMFCS IV выполнялись в 35% случаев и GMFCS V — в 32% случаев [14]. Как и в нашем наблюдении, наиболее часто инъекции поводились в проксимальные мышцы бедра: при GMFCS IV — в полусухожильную и полуперепончатую мышцы (35%), приводящие мышцы бедра (32%) и икроножные мышцы (32%), а при GMFCS V — мышцы медиального хамстринга (37%), приводящие мышцы бедра (34%) и икроножные мышцы (29%).

В исследовании турецких авторов была показана высокая эффективность и безопасность применения многоуровневой ботулинотерапии в комплексном лечении пациентов с ДЦП GMFCS IV в возрасте от 4 до 8 лет [24]. Наилучшие результаты в снижении мышечного тонуса и спастичности (по модифицированным шкалам Эшворта и Тардье) были получены для мышц медиального хамстринга и икроножной мышцы. Авторы считают, что сочетанное применение ботулинотерапии с этапным гипсованием, использованием ортезов и регулярной физической терапией, позволяет отложить необходимость ортопедического оперативного лечения у данной группы пациентов, помогает улучшить позиционирование, облегчает уход и повышает комплаентность к лечению.

У пациентов с ДЦП ранее была описана характерная особенность — снижение частоты инъекций БТА в икроножные мышцы с увеличением возраста пациентов и, наоборот, увеличение частоты инъекций БТА в проксимальные мышцы бедра с увеличением возраста пациентов [14]. Несколько иная возрастная динамика частоты инъекций БТА была недавно описана у пациентов с ДЦП GMFCS III [25]. В возрасте 2—4 лет наиболее часто инъецировали икроножную и приводящие мышцы бедра. При увеличении возраста частота инъекций в эти мышцы снижалась, в большей степени это касалось икроножной мышцы. Частота инъекции в тонкие мышцы была достаточна высокой во все возрастные периоды, но максимальные значения отмечались в возрасте 6—12 лет. Для полусухожильной и полуперепончатой мышц с увеличение возраста отмечалось увеличение частоты инъекций. В данном наблюдении мы также отметили нарастание частоты инъекций в мышцы голени примерно к возрасту 4—6 лет и дальнейшее ее уменьшение. Для проксимальных мышц бедра тенденции были разнородными: инъекции в аддукторы бедра, тонкую, прямую мышцы также нарастали примерно к возрасту 4—6 лет и затем постепенно снижались, тогда как частота инъекций в мышцы хамстринг группы неуклонно росла до 6—12 лет и снижалась в дальнейшем. Это может быть объяснено с позиции естественного изменения спастичности при ДЦП, что было показано в исследовании Hägglund и соавт. [26]. Авторами было выявлено снижение тонуса икроножных мышц с увеличением возраста после максимального значения в 4-летнем возрасте [26]. Еще одним объяснением более частых инъекций БТА в проксимальные группы мышц бедра при многоуровневой спастичности у пациентов с ДЦП без возможности самостоятельного передвижения является выбор других приоритетов реабилитации: профилактики вывихов и контрактур тазобедренного и коленного суставов, уменьшения боли, облегчения позиционирования и повседневного ухода. В целом, на наш взгляд, динамика спастичности различается для разных функциональных классов по GMFCS, что должно учитываться при выборе мышц-мишеней для ботулинотерапии.

По сравнению с предыдущими исследованиями в нашей работе представлены наиболее типичные мышцы-мишени как для нижних, так и для верхних конечностей с расчетом средней дозы AboA для каждой инъецированной мышцы. Основной целью лечения с использованием БТА в мышцы верхней конечности при ДЦП является улучшение функции, что позволяет пациентам более эффективно использовать руки в повседневной активности, самообслуживании и передвижении [21]. Дополнительная цель заключается в снижении тонуса и увеличении объема движений для профилактики развития контрактур и отсрочки хирургического лечения. Как было ранее показано в ретроспективном когортном исследовании, до внедрения в практику ботулинотерапии контрактуры вследствие спастичности мышц верхних конечностей встречались не менее чем у 38,9% пациентов со спастическими формами ДЦП даже на фоне регулярной комплексной реабилитации. Чаще они затрагивали пациентов с гемипарезом (60,8%) и реже пациентов с двусторонними формами ДЦП (27,7%). Возраст (т.е. длительность существования спастичности) значимо коррелировал с частотой формирования контрактур в суставах рук (r=0,84, p=0,00005): у пациентов старше 5 лет контрактуры встречались в 50% наблюдений, у детей старше 9 лет практически во всех случаях имелись стойкие суставно-мышечные деформации рук [27].

Инъекции AboA в мышцы рук при ДЦП были недавно включены в официальную инструкцию, но эффективно использовались в реальной клинической практике гораздо раньше [28—30]. В нашем исследовании инъекции БТА в мышцы рук у пациентов с GMFCS IV и GMFCS V проводились преимущественно для коррекции сгибательно-пронаторного паттерна (сгибательная установка в локтевом суставе и пронаторная установка предплечья). С возрастом отмечалась тенденция к снижению частоты инъекций для коррекции пронаторной установки и увеличение частоты инъекций в мышцы-сгибатели лучезапястного сустава и пальцев. Ранее Mesterman R. также отмечалось преобладание сгибательного паттерна (сгибательная установка в локтевом и лучезапястном суставах) в верхних конечностях у пациентов с тяжелыми формами ДЦП, но не проводился подробный анализ динамики паттернов спастичности с возрастом [12].

У некоторых наших пациентов общая доза AboA превышала 30 Ед/кг массы тела (официально рекомендованный верхний предел). Высокая общая доза препарата на процедуру чаще использовалась у детей более раннего возраста и при второй и последующих процедурах. В соответствии в международными [31, 32] и европейским [19] консенсусами при планировании ботулинотерапии мы старались не превышать общую дозу 30 Ед/кг массы тела при первой процедуре. Общая доза могла быть увеличена при повторных инъекциях в случаях тяжелой многоуровневой спастичности и документально подтвержденной хорошей переносимости предыдущего лечения. Применение общей дозы более 30 Ед/кг массы тела также ранее описано в работе греческих авторов при лечении спастичности мышц рук [28]. Суммарная доза более 1000 Ед AboA была использована в нашем исследовании только у нескольких детей с GMFCS IV и ни разу не применялась при GMFCS V. Согласно предшествующему исследованию A. Bakheit и соавт., превышение общей дозы 1000 Ед AboA значимо не добавляло эффективности, но могло приводить к увеличению числа и тяжести побочных эффектов [33].

Более высокие дозы AboA при расчете на кг массы тела применялись у детей младшего возраста, поскольку в период от 2 до 6 лет отмечалось значимое нарастание спастичности, что имело драматическое отрицательное влияние на их двигательное развитие. Это наблюдение совпадает с данными шведского национального регистра, которые указывают, что максимальное увеличение спастичности происходит в возрасте от 4 до 6 лет [26]. И именно в этом возрасте при ДЦП лечение препаратами БТА применяется чаще всего [14]. В старшем возрасте многие пациенты с GMFCS IV и GMFCS V уже нуждаются в ортопедическом или нейрохирургическом лечении и, следовательно, ботулинотерапия может применяться в меньшем объеме [34—36].

В соответствии с соглашениями международных экспертов инъекции препаратов БТА пациентам с тяжелыми формами ДЦП (GMFCS IV-V) рекомендуют проводить с самого раннего приемлемого возраста [1, 19]. В нашем исследовании средний возраст первой инъекции AboA был выше — 4,8 года. Для большинства наших пациентов (79,3%) это был первый опыт лечения препаратом БТА, несмотря на раннее формирование спастичности и высокий риск развития вторичных ортопедических осложнений. 20,7% пациентов ранее получали инъекции в других медицинских учреждениях. Таким образом, в нашей когорте пациентов с тяжелыми формами ДЦП наблюдалась тенденция к позднему началу ботулинотерапии. Такая задержка лечения не является оправданной и потенциально может привести к быстрому прогрессированию необратимых деформаций и значительному снижению качества жизни.

Однако существует взгляд на инъекции БТА при GMFCS IV и V, при котором риски от ботулинотерапии (возможность развития серьезных нежелательных явлений, таких как аспирация, респираторные инъекции, генерализованная мышечная слабость и другие) превышают потенциальную пользу (снижение спастичности, увеличение объема движений, профилактика патологии тазобедренного сустава, уменьшение болевого синдрома и т.д.) [21]. Авторы указывают на необходимость проведения хорошо спланированных клинических исследований по применению БТА при GMFCS IV и V, а также длительного наблюдения и оценки результатов согласно Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья в доменах активность и участие.

В нашем исследовании у 2,4% пациентов инъекции AboA были выполнены до 2-летнего возраста, что было обусловлено ранним формирования выраженной стойкой спастичности, не поддававшейся другим консервативным методам коррекции и угрожавшей развитием серьезных ортопедических осложнений. Проведение ботулинотерапии детям с ДЦП до 2 лет отражено в Европейском консенсусе по ботулинотерапии (для пациентов с GMFCS V) [19], а также в ряде работ, продемонстрировавших хороший профиль безопасности препаратов БТА в этой возрастной группе [37, 38]. У детей с ДЦП до 1 года инъекции БТА нами не применялись ввиду недостатка данных о возможном влиянии данного метода лечения на продолжающиеся в постнатальном периоде процессы созревания нервно-мышечного аппарата (миелинизацию нервных волокон, формирование нервно-мышечных синапсов и т.д.) [39].

Дети с GMFCS IV и V имеют более высокие риски развития системных нежелательных явлений, которые могут быть связаны как с самим лечением препаратами БТА, так и с наличием сопутствующих заболеваний [40]. Мы наблюдали легкие и умеренные побочные эффекты в 36 случаях инъекций (5,3%, ДИ 3,9—7,3). Этот результат коррелирует с данными, ранее опубликованными A. Papavasiliou и соавт. (3,3% от общего числа нежелательных явлений) [28] и R. Mesterman и соавт. (4,9%) [12], и значительно ниже, чем опубликованные S. O’Flaherty и соавт. (23,2%) [41], что может отражать разницу в дизайне исследований и когортах пациентов.

В нашей когорте пациентов ни одно из нежелательных явлений не было опасным для жизни или не требовало дополнительной терапии (зондовое кормление, респираторная поддержка и т.п.). Системные побочные явления (генерализованная слабость) наблюдались у 6 (0,9%, ДИ 0,4—2,0) пациентов: 4 с GMFCS IV и 2 с GMFCS V. Эти дети получили свои первые многоуровневые инъекции AboA в общей дозировке 28—30 ЕД/кг (700—900 ЕД). Этот показатель системных нежелательных явлений был значительно ниже, чем в недавнем исследовании S. Paget и соавт. [42], которые сообщили о 77 осложнениях в группе из 591 (3,6%) ребенка при 2219 инъекциях. Мы не использовали седацию или общую анестезию, поэтому мы не отмечали ассоциированных побочных эффектов от этих процедур. Это может быть одной из вероятных причин разницы в частоте нежелательных явлений. Избыточная мышечная слабость с нарушением двигательной функции наблюдалась в 10 (1,5%, ДИ 0,8—2,7) случаях преимущественно в мелких мышцах руки. Наличие спастического пареза и тяжелых нарушений моторного контроля при GMFCS IV и V, с нашей точки зрения, дополнительно повышает риски локальной избыточной мышечной слабости после инъекций БТА.

Анализ проводился ретроспективно, на основании медицинских карт, что ограничивало возможности в оценке функционального эффекта инъекций БТА. Достижение функциональных целей не являлось предметом изучения в данной работе, но представляет интерес при планировании дальнейших исследований. Объективная оценка избыточной мышечной слабости и возможной потери функциональной активности была ограничена у наших пациентов из-за их тяжелой инвалидизации. Мы использовали клиническую оценку, а также учитывали мнение родителей.

Выбор целевых мышц и расчет доз БТА при проведении инъекций пациентам с ДЦП GMFCS IV-V уровней имеет свои особенности из-за наличия выраженных двигательных нарушений, многоуровневой спастичности и необходимости четкого определения приоритетов антиспастического лечения. Ретроспективный анализ нашего опыта применения ботулинотерапии пациентам с ДЦП с GMFCS IV-V выявил различия в выборе мышц-мишеней нижних и верхних конечностей , что особенно четко прослеживается при оценке мышц рук. Впервые была подробно представлена возрастная динамика паттернов спастичности в мышцах рук и ног в данной группе детей с церебральным параличом. Большинству пациентов потребовались многоуровневые инъекции с высокими дозами БТА при расчете на кг массы тела, особенно в раннем возрасте. Тяжесть и частота нежелательных явлений были низкими и сопоставимыми с предыдущими исследованиями. Полученная информация о частоте инъекций в основные мышцы-мишени нижних и верхних конечностей и рассчитанные для них дозы могут быть использованы как ориентиры при планировании инъекций AboA у пациентов с GMFCS IV и GMFCS V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Диспорт» (Dysport) https://grls.rosminzdrav.ru