Предиктор

СМ

СМ в период интоксикации

СМ в период абстиненции

СМ в период неупотребления

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

DRD2_ rs1800497

0,49

0,229

0,46

0,20

A1/A1

–0,33

0,23

0,72

0,42—1,23

–0,400

0,092

0,671

0,42—1,07

–0,26

0,26

0,77

0,49—1,21

–0,68

0,08

0,51

0,24—1,08

A1/A2

0,22

0,45

1,25

0,7—2,23

0,287

0,201

1,332

0,86—2,07

0,05

0,83

1,05

0,66—1,68

–0,04

0,93

0,96

0,44—2,09

A2/A2

0,10

0,69

1,11

0,66—1,86

0,113

0,584

1,120

0,75—1,68

0,21

0,33

1,24

0,8—1,9

–0,04

0,93

0,96

0,44—2,09

Константа

1,51

0,00

4,50

–0,476

0,003

0,621

0,79

0,00

2,19

2,52

0,00

12,44

DRD4_ rs4646984

0,40

0,581

0,91

0,44

L/L

–0,03

0,93

0,97

0,49—1,92

–0,205

0,493

0,815

0,45—1,46

–0,10

0,76

0,90

0,48—1,71

–6,68

1,00

0,001256

L/S

0,54

0,19

1,72

0,77—3,84

0,144

0,658

1,155

0,61—2,18

0,05

0,89

1,05

0,52—2,11

–5,68

1,00

0,003414

S/S

–0,51

0,38

0,60

0,19—1,87

0,061

0,907

1,063

0,38—2,96

0,05

0,93

1,05

0,34—3,22

12,36

1,00

233775,65

Константа

1,43

0,00

4,17

–0,349

0,211

0,706

0,87

0,00

2,38

8,84

1,00

6910,37

Аллель SLC6A3*10

0,65

0,09

1,92

0,9—4,12

–0,261

0,401

0,770

0,42—1,42

–0,17

0,61

0,84

0,44—1,62

–1,50

0,78

0,22

0,05—1,02

Константа

1,14

0,00

3,12

–0,288

0,234

0,750

0,92

0,00

2,50

3,53

0,72

34,00

SLC6A3_rs27072

0,17

–0,125

0,658

0,883

0,51—1,53

0,81

C/C

0,15

0,75

1,16

0,46—2,95

–0,483

0,052

0,617

0,38—1

–0,11

0,73

0,90

0,49—1,66

0,49

0,60

1,63

0,5—5,32

C/T

–0,68

0,09

0,50

0,23—1,12

0,608

0,127

1,836

0,84—4

–0,17

0,55

0,85

0,49—1,46

–0,38

0,47

0,69

0,27—1,72

T/T

0,53

0,46

1,70

0,42—6,92

–0,138

0,538

0,871

0,27

0,55

1,31

0,54—3,21

–0,12

0,74

0,89

0,21—3,81

Константа

1,95

0,00

7,05

0,262

0,93

0,00

2,54

2,60

0,43

13,47

HTR2A_rs6313

0,03

0,100

0,738

1,105

0,62—1,98

0,28

A/A

–0,81

0,01

0,45

0,24—0,83

–0,318

0,162

0,728

0,47—1,14

0,22

0,51

1,25

0,65—2,4

0,832

A/G

0,24

0,36

1,28

0,75—2,17

0,218

0,317

1,244

0,81—1,91

–0,36

0,13

0,70

0,44—1,11

12,619

0,998

302207

G/G

0,56

0,04

1,75

1,02—3,02

–0,436

0,014

0,647

0,14

0,56

1,15

0,72—1,85

–6,142

0,998

0,002151

Константа

1,32

0,00

3,73

0,609

0,88

0,00

2,41

8,58

2734,79

5345,59

HTR1B_rs6296

0,37

–0,224

0,367

0,799

0,49—1,3

0,20

0,07

C/C

—0,27

0,51

0,76

0,34—1,73

–0,112

0,630

0,894

0,57–1,41

–0,25

0,43

0,78

0,42—1,45

–0,23

0,37

0,80

0,38—1,65

C/G

–0,56

0,16

0,57

0,26—1,25

0,336

0,339

1,399

0,7—2,78

–0,54

0,07

0,58

0,32—1,06

0,97

0,42

2,64

1,16—6,02

G/G

0,83

0,24

2,29

0,58—9,05

–0,336

0,092

0,715

0,79

0,13

2,20

0,8—6,06

–0,74

0,48

0,48

0,19—1,21

Константа

1,88

0,00

6,56

0,229

1,16

0,00

3,18

2,21

0,30

9,10

Предиктор

СП

СП в период интоксикации

СП в период абстиненции

СП в период неупотребления

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

DRD2_ rs1800497

0,62

0,454

0,524

0,661

A1/A1

–0,21

0,35

0,81

0,52—1,26

–0,231

0,376

0,794

0,48—1,32

–0,116

0,673

0,890

0,52—1,53

–0,059

0,902

0,942

0,36—2,44

A1/A2

0,17

0,44

1,19

0,77—1,85

–0,075

0,776

0,928

0,55—1,56

0,320

0,276

1,377

0,77—2,45

0,407

0,450

1,502

0,52—4,32

A2/A2

0,04

0,86

1,04

0,7—1,54

0,306

0,228

1,358

0,83—2,23

–0,203

0,411

0,816

0,5—1,33

–0,347

0,410

0,707

0,31—1,61

Константа

0,33

0,03

1,39

1,304

0,000

3,682

1,407

0,000

4,085

2,832

0,000

16,980

DRD4_ rs4646984

0,25

0,287

0,759

0,342

L/L

0,34

0,29

1,40

0,75—2,62

0,226

0,481

1,253

0,67—2,35

0,246

0,466

1,279

0,66—2,48

–0,178

0,744

0,837

0,29—2,43

L/S Т

0,56

0,11

1,75

0,89—3,46

0,560

0,129

1,751

0,85—3,61

0,039

0,916

1,039

0,51—2,14

1,129

0,144

3,091

0,68—14,05

S/S

–0,90

0,11

0,41

0,13—1,24

–0,786

0,138

0,456

0,16—1,29

–0,285

0,620

0,752

0,24—2,32

–0,951

0,237

0,386

0,08—1,87

Константа

–0,02

0,95

0,98

1,074

0,000

2,926

1,201

0,000

3,323

2,743

0,000

15,528

Аллель SLC6A3*10

–0,31

0,32

0,73

0,4—1,35

0,465

0,207

1,592

0,77—3,28

–0,329

0,400

0,720

0,34—1,55

–18,986

0,997

0,000

0—0

Константа

0,53

0,03

1,69

1,061

0,000

2,889

1,576

0,000

4,833

21,203

0,996

0,000

SLC6A3_rs27072

0,39

0,480

0,738

0,488

C/C

–0,32

0,29

0,73

0,4—1,31

–0,496

0,241

0,609

0,27—1,4

–0,269

0,446

0,764

0,38—1,53

0,863

0,260

2,371

0,53—10,66

C/T

–0,30

0,26

0,74

0,44—1,25

–0,336

0,393

0,714

0,33—1,55

–0,009

0,977

0,991

0,53—1,85

–0,405

0,450

0,667

0,23—1,91

T/T

0,62

0,17

1,86

0,77—4,54

0,832

0,239

2,298

0,57—9,19

0,278

0,600

1,321

0,47—3,74

–0,459

0,557

0,632

0,14—2,92

Константа

0,58

0,02

1,79

1,653

0,000

5,223

Для построения методом логистической регрессии комплексной генетической модели риска развития СП у зависимых от СК в рассмотрение были приняты описанные нами ранее генетические маркеры: rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о. SLC6A3, rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B [16].

В табл. 3 приведены коэффициенты уравнения регрессии для его переменных — генетических маркеров, включенных в модель. Эти коэффициенты статистически значимы (p<0,05) и характеризуют величину изменения риска развития суицидального поведения при носительстве каждого из генетических факторов риска.

Таблица 3. Коэффициенты уравнения логистической регрессии для генетических факторов риска развития СП у зависимых от СК

Генетическая модель риска развития суицидального поведения у лиц, зависимых от СК, была построена методом логистической регрессии. Из табл. 3 видно, что коэффициенты уравнения регрессии достигли уровня статистической значимости по полиморфным локусам rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B генов. Было показано, что генотип HTR2A*G/G (p=0,043; OR=1,753) является генетическим маркером повышенного риска, а генотип HTR2A*A/A (p=0,011; OR=0,446) — генетическим маркером пониженного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации. Генотип HTR1B*G/G (p=0,018; OR=0,292) является протективным для развития СП у лиц, зависимых от СК, в период неупотребления. Было обнаружено, что генотип HTR1B*C/G (p=0,021; OR=2,677) повышает риск развития суицидальных мыслей в период неупотребления.

Прогностическая значимость генетических маркеров была оценена с помощью ROC-анализа (табл. 4, рисунок). Изученные отдельные генетические факторы риска в исследуемой выборке демонстрируют высокую прогностическую значимость оценки риска развития СП. Как видно из табл. 4, уровень значимости P_AUC варьировал от 0,03 у лиц с суицидальными мыслями в период неупотребления до 0,045 у лиц с суицидальными мыслями в период интоксикации.

Суицидальные феномены в разные периоды аддикции.

а — суицидальные мысли в период интоксикации; б — суицидальные мысли в период неупотребления; в — суицидальные поступки в период неупотребления.

Таблица 4. Данные ROC-анализа

Таким образом, изученные нами отдельные генетические маркеры могут быть релевантными для оценки их влияния на вероятность развития СП у лиц, зависимых от СК.

Обсуждение

Как указывалось выше, данное исследование было посвящено выявлению генетических маркеров риска развития СП с учетом точно описанного эндофенотипа у лиц, зависимых от СК, по полиморфным локусам генов rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о., rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B, вовлеченных в нейробиологические механизмы зависимости от ПАВ и СП.

Предыдущие исследования выявили, что базальные уровни метаболитов моноаминов в цереброспинальной жидкости намного ниже у лиц с униполярной депрессией, агрессивным поведением и СП [17].

Известно, что в основе СП и депрессивных расстройств лежит дисфункция серотонинергической системы в головном мозге [17]. Существует целое подмножество генов, белковые продукты которых вовлечены в патофизиологию депрессивных расстройств, зависимости от ПАВ и играют роль в развитии СП [17]. Рецепторы серотонина вовлечены в различные нейробиологические проявления, такие как агрессивность, тревожность, повышение аппетита, пониженная способность к обучению, ухудшение памяти; они являются также мишенями для нейролептиков [18]. Известна важная роль рецептора серотонина HTR2A в регуляции развития головного мозга у плода и когнитивных функций у взрослых [18].

Известно, что полиморфные локусы (-1438G/A) rs6311 (промоторной области) и (102 T/C) rs6313 (кодирующего региона) гена HTR2A способны модулировать активность гена [19]. Активация рецепторов HTR2A модулирует уровни других нейротрансмиттеров, например ингибирует высвобождение дофамина [17].

В настоящее время идут дебаты относительно неоднозначности результатов по изучению полиморфного маркера T102C гена HTR2A. Так, была установлена ассоциация аллеля rs6313*C гена HTR2A с суицидальными мыслями у больных с большим депрессивным расстройством (БДР) из Канады [20], с повышением риска развития суицидальных попыток у испанцев, больных БДР [21], генотипа rs6313*C/C гена HTR2A с развитием СП у больных шизофренией из Республики Башкортостан [22].

Результаты настоящего исследования показали, что генотип HTR2A*G/G (OR=1,753) является генетическим маркером повышенного риска, а генотип HTR2A*A/A (OR=0,446) — генетическим маркером пониженного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации, и частично согласуются с результатами ряда работ [17, 2—22].

Рецептор 1В серотонина (HTR1B) имеет важное значение в регуляции серотонинергической нейротрансмиссии. Было обнаружено, что мыши-нокауты по гену HTR1B проявляли тягу к наркотическим веществам и алкоголю, импульсивную агрессию, пониженную тревожность, повышенное исследовательское и сексуальное поведение по сравнению с мышами «дикого типа» [23]. Повышенная экспрессия гена HTR1B у крыс приводила к усилению тревожности [24]. Таким образом, активация HTR1B рецепторов может играть роль в снижении агрессивного и импульсивного поведения.

Нуклеотидная замена 861G>C (rs6296) [25], представляет синонимичную замену в кодирующем регионе гена HTR1B (6q14.1), возможно, влияет на вторичную структуру мРНК [26]. Наличие гаплотипа HTR1B*G*G (861G>C и -261С>G) ассоциировано с повышением транскрипции гена HTR1B [26]. Снижение количества сайтов связывания рецептора HTR1B в мозге выявлено у лиц с СП, депрессией, алкогольной зависимостью и патологической агрессией, несущих аллель HTR1B*С [27, 28].

Молекулярно-генетические исследования полиморфного локуса rs6296 гена HTR1B в отношении психических расстройств демонстрируют противоречивые результаты. Так, показана ассоциация как аллеля HTR1B*C локуса 861G>C с алкогольной зависимостью [27], так и аллеля HTR1B*G и генотипа HTR1B*G/*G с никотиновой зависимостью [29] и суицидальным поведением [30]. W. Kao и соавт. [17] установили, что генотип rs6296*C/G гена HTR1B является рисковым для развития суицидальных мыслей у больных с БДР из Тайваня. Механизм, лежащий в основе суицидальных мыслей, может быть связан с негативным влиянием аллеля rs6296*C гена HTR1B на уровень мРНК гена HTR1B. У лиц с низким уровнем мРНК гена HTR1B может наблюдаться злобность, враждебность, что в свою очередь может приводить к мыслям о самоубийстве [17]. Но эти данные не нашли подтверждения в других работах [31].

В данном исследовании было установлено, что генотип HTR1B*C/G (OR=2,677) является генетическим маркером повышенного риска развития суицидальных мыслей в период неупотребления, что согласуется с результатами ряда авторов [17, 30, 32].

Дофамин является одним из важнейших нейротрансмиттеров головного мозга. Его роль в развитии заболеваний зависимостей является относительно понятной. Дофамин действует на структуры мозга, контролирующие движение, эмоции, способность испытывать удовольствие и боль. Согласно некоторым исследованиям на животных, даже однократный прием алкоголя отражается повышенной биоэлектрической активностью нейронов вентральной области покрышки и увеличением высвобождения дофамина в прилежащем ядре. Эти эффекты не ослабевают в случае хронической алкогольной интоксикации. Напротив, наблюдалось снижение активности дофаминергической системы при абстинентном синдроме и, следовательно, дофаминергическая система может быть вовлечена в развитие осложнений, связанных с абстиненцией, так же как это может стимулировать злоупотребление алкоголем [33].

Учитывая сказанное, нельзя исключить, что снижение активности дофаминергической активности может являться определяющим фактором суицидальных попыток. Следовательно, мы можем предположить, что гены дофаминергической системы могут быть вовлечены в общий этиопатогенез как зависимостей от психоактивных веществ, включая алкоголь, так и СП. Результаты предыдущих исследований подтверждают роль гена DRD2 как потенциального гена-кандидата, вовлеченного в общий этиопатогенез этих расстройств [33].

Ген DRD2 локализован в хромосомной области 11q23.2. Полиморфный локус rs1800497 (TaqI A) в гене ANKK1, кодирующий негативным регулятором NF-kB (ядерного фактора Kappa-B) транскрипционного фактора (ТФ) [34]. Поскольку регуляция гена DRD2 осуществляется ТФ NF-kB, можно предположить, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) TaqI A (rs1800497) может опосредованно влиять на плотность рецептора DRD2 [34]. Несмотря на то что ОНП rs1800497 локализуется в гене ANKK1, он находится в неравновесии по сцеплению с ОНП гена DRD2 (rs1800498, rs1079597) [35], что в потенциале могло бы объяснить роль дофаминергической системы в этиопатогенезе психических заболеваний и болезней зависимости.

Известно об ассоциации данного полиморфного варианта rs1800497 гена DRD2 с развитием опийной наркомании [13, 34], алкоголизмом [36], синдромом гиперактивности с дефицитом внимания у европейцев [37]. Также показана ассоциация полиморфного локуса rs1700497 гена DRD2 с импульсным расстройством личности у малазийцев [38]. Было обнаружено, что изменение функционирования DRD2 рецепторов повышает риск развития зависимости от табакокурения у больных шизофренией женщин европейского, азиатского, афро- и латиноамериканского, происхождения [39]. Кроме этого, был обнаружен протективный эффект аллеля rs1800497*C гена DRD2 к развитию нервной анорексии у китайцев [40].

В результате данного исследования не установлено ассоциации однонуклеотидного полиморфного варианта rs1800497 гена DRD2 с риском развития СП у лиц, зависимых от СК, что частично согласуется с результатами работы U. Preuss и соавт. [41].

Рецептор DRD4 может играть значительную роль в когнитивных и эмоциональных процессах, протекающих в префронтальной коре головного мозга, модулируя синаптическую пластичность [42].

Установлено, что один из полиморфных локусов, представляющий дупликацию участка 120 п.о. в промоторном регионе гена (rs4646984), локализованный на расстоянии 1,2 кб от инициирующего кодона, участвует в регуляции экспрессии гена DRD4 и, следовательно, может быть вовлечен в этиопатогенез зависимости от психоактивных веществ и других психических заболеваний [42, 43]. Ранее было установлено, что данный полиморфный локус rs4646984 гена DRD4 содержит сайты связывания таких транскрипционных факторов, как GR, MEP-1, Rad-1, Zeste, Sp-1 и MBF-I [44, 45].

В ряде исследований показано статистически значимое преобладание длинного аллеля rs4646984*L у больных шизофренией китайцев [46, 47] и европейцев [48] по сравнению с контролем. Выявлено, что аллели с меньшим количеством повторов (аллель S*DRD4 — от 2 до 4 единиц повторов) дупликации 120 п.о. в промоторном регионе являются генетическими маркерами риска развития синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ) у египтян [49]. В результате немногочисленных исследований была установлена ассоциация полиморфного варианта rs4646984 гена DRD4 с агрессивным и антисоциальным поведением [50], расстройством поведения [51] и дизруптивным поведением [52], которое может являться предиктором развития зависимости от психоактивных веществ у подростков.

В настоящем исследовании не удалось установить генетических маркеров, повышающих риск развития СП у индивидов с зависимостью от СК, что частично согласуется с результатами ряда исследований [53].

Важную роль в дофаминергической нейротрансмиссии играет переносчик дофамина SLC6A3 (DAT1), ограничивающий активность дофаминергической системы в синапсах путем обратного поглощения нейромедиатора в пресинаптические терминалы, и влияющий на концентрацию дофамина в стриатуме [54]. Исследование полиморфного локуса VNTR гена SLC6A3 и импульсивного и самонаправленного агрессивного поведения у лиц с пограничными расстройствами личности не выявило существенной взаимосвязи [55]. Предыдущие исследования продемонстрировали повышение частоты генотипа VNTR*10/10 гена SLC6A3 у подростков с патологической агрессией [41, 56] и установили, что полиморфный локус VNTR гена SLC6A3 может служить главным генетическим маркером антисоциального поведения у совершивших преступления подростков [57]. Кроме того, показана ассоциация между VNTR — полиморфизмом гена SLC6A3 и алкоголизмом [58] и наркоманией [12].

В ходе данного исследовании не удалось выявить генетических маркеров риска развития СП у лиц, зависимых от СК, по полиморфному локусу VNTR гена SLC6A3, что частично согласуется с результатами исследования U. Preuss и соавт. [41], не выявившими ассоциации данного полиморфного локуса гена SLC6A3 с агрессивным поведением у зависимых от алкоголя немцев. Аналогичные результаты были получены при обследовании даготов из Танзании [59].

Данные литературы по рассматриваемому вопросу достаточно противоречивы, что может быть связано с различными частотами аллелей в разных этнических группах, а также клинической гетерогенностью исследуемых выборок.

Настоящее исследование демонстрирует, что гены серотонинергической системы являются предикторами развития ряда эндофенотипов СП у зависимых от СК.

Было установлено, что генотип HTR2A*G/G является генетическим маркером повышенного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации. Генотип HTR1B*C/G повышает риск развития суицидальных мыслей в период неупотребления. Генотип HTR1B*G/G является протективным для развития СП у лиц, зависимых от СК, в период неупотребления.

В заключение можно отметить, что выделенные нами генетические маркеры могут быть использованы как основа для создания прогностического теста, позволяющего оценивать индивидуальный риск развития СП у зависимых от СК. Однако полученные нами результаты требуют подтверждения при изучении других популяций, причем особый интерес представляют перспективные исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.