В России насчитывается не менее 1,5 млн человек, страдающих хроническими формами цереброваскулярных заболеваний, поэтому актуальность решения этой проблемы в нашей стране можно определить как чрезвычайную, требующую концентрации усилий специалистов разного профиля [1, 2].

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной недостаточности, связанная с мелкоочаговым или диффузным поражением головного мозга и проявляющаяся комплексом неврологических и нейропсихологических расстройств [3].

Формирование и прогрессирование цереброваскулярной недостаточности носит, как правило, многофакторный характер, а у больных старших возрастных групп имеется связь и с собственно инволюционными изменениями мозговой ткани. Как правило, у одного пациента сочетается несколько факторов риска, при этом ни один из них не может целиком объяснить ни выраженность неврологических нарушений, ни характер течения заболевания, что подтверждает сложность механизмов возникновения и прогрессирования как острой, так и хронической сосудистой мозговой недостаточности [4].

Развитие морфофункциональных изменений при ХИМ обусловлено недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной форме или в виде повторных кратковременных эпизодов дисциркуляции, которые протекают бессимптомно или проявляются клинически. Степень структурных изменений мозга при дисциркуляции может колебаться от изменений в отдельных нейронах, глиоцитах и волокнах белого вещества до инфарктов различной величины и локализации, что в итоге проявляется очаговыми изменениями головного мозга, диффузными изменениями белого вещества и церебральной атрофией.

При ишемии (как острой, так и хронической) происходит резкое усиление окислительных процессов, что в сочетании с недостаточностью системы антиоксидантной защиты приводит к окислительному стрессу. При снижении мозгового кровотока и развитии церебральной ишемии основным источником интермедиаторов О₂ являются нарушенные процессы митохондриального окислительного фосфорилирования. Нарушение функций митохондрий и их деструкция являются одной из причин развития окислительного стресса. Окислительный стресс — процесс образования «активных форм кислорода» — супероксидов и перекиси водорода, окислителей, разрушающих клеточное содержимое, включая ДНК [4—6].

Формирование любого очага ишемического повреждения сопровождается синтезом и секрецией широкого спектра регуляторных пептидов, направленной миграцией воспалительных клеток, активацией разнообразных сигнальных молекул. Начальными звеньями патологической цепи, формирующейся на фоне различных факторов риска, являются развитие первичного системного гуморального ответа («цитокинового ответа») и в последующем развитие эндотелиальной дисфункции, приводящей к нарушениям целостности гематоэнцефалического барьера [7]. Эндотелиальная дисфункция, обусловленная нарушениями клеточного энергометаболизма, определяет до 70% осложнений, возникающих у пациентов с теми или иными факторами риска. Клинической реализацией этого процесса является развитие микро- и макроангиопатий. Окислительный стресс является предтечей развития «клеточной смерти» (апоптоза), при этом он активирует нейротрофины, которые входят в систему защитных процессов нервной системы и приводят к включению процессов нейропластичности [6].

Проявления ХИМ зависят от тяжести и/или распространенности процесса и включают в себя наличие астенических, когнитивных, психоневрологических и очаговых неврологических расстройств. Самым ранним и наиболее распространенным клиническим симптомом заболевания является нарушение когнитивных функций. Уже на самых ранних стадиях ХИМ у 85—90% пациентов выявляются когнитивные нарушения различной степени выраженности. Когнитивный дефицит, в данном случае «сосудистые когнитивные расстройства», — симптом заболевания, развивающийся одним из первых, почти всегда сочетается с эмоциональными расстройствами и в последующем, на более позднем этапе формирования ХИМ, достигает уровня деменции. На поздних стадиях ХИМ также присоединяются двигательные нарушения, представленные лобной (подкорковой) дисбазией (апраксия ходьбы), постуральной неустойчивостью, иногда выявляются мозжечковый синдром и симптомы пирамидной недостаточности.

Приоритетным направлением патогенетической терапии является лечение, направленное на устранение факторов риска развития любой сосудистой патологии (гипотензивная, антитромботическая и гиполипидемическая терапия, нормализация уровня глюкозы крови). Однако для прерывания протекающего в головном мозге «ишемического каскада», возникающего в ответ на развитие хронической гипоксии, необходимо назначение антиоксидантов, нейрометаболических и нейропротективных препаратов. В клинической практике реализация многокомпонентной коррекции факторов риска с назначением препаратов, влияющих на энергообмен, и лекарственных средств с нейропротективной и нейрорегенерационной активностью затруднительна. В среднем более 50% пациентов не соблюдают режим терапии, что приводит к снижению эффективности лечения и увеличению встречаемости нежелательных побочных эффектов. Одним из вариантов терапевтических стратегий, увеличивающих комплаентность у пациентов с уменьшением риска развития нежелательных явлений (НЯ), может быть применение лекарственных препаратов с мультимодальной и модулирующей направленностью. Обоснованием для мультимодальной фармакотерапии являются мультифакторная этиология и патогенез ХИМ, требующие лечения соматической патологии, а также возможность неблагоприятных лекарственных интеракций при полипрагмазии и изменения фармакокинетики препаратов в пожилом возрасте [8, 9].

Приоритетным направлением мультимодальной фармакотерапии ХИМ признано воздействие на энергетический обмен нейронов и улучшение мозгового кровообращения [10—14].

С позиций мультимодальной терапии представляет интерес этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЛП Мексидол и Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250), занимающий особое положение, поскольку, модулируя разные звенья свободнорадикальных процессов в биомембранах и внутри клетки, данное лекарственное средство не проявляет свойств прооксидантов, что при определенных условиях характерно для многих других антиоксидантов [5, 8, 10—12]. Обладая антиоксидантной, нейротрофической и антигипоксантной активностью, а также гипогликемическим, антиагрегантным и цереброваскулярным эффектами, препарат объединяет свойства сразу нескольких групп лекарственных средств, используемых для патогенетической коррекции ХИМ. Структурные особенности активной молекулы определяют не только антиоксидантный и мембранопротекторный эффекты препарата, но и активацию энергообмена в нейроне с прямым воздействием на дыхательную цепь и ее восстановлением в условиях гипоксии/ишемии [8, 9, 11, 13]. Этилметилгидроксипиридина сукцинат не только реализует антиоксидантные и антигипоксантные свойства в зоне ишемии, но также снижает выраженность эндотелиальной дисфункции и нормализует реологические свойства крови за счет увеличения соотношения простациклин/тромбоксан А2, торможения синтеза лейкотриенов и снижения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, активирует иммунную систему организма [9, 13].

Благодаря многофакторному механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов (церебропротективный, антиоксидантный, противогипоксический, транквилизирующий, антистрессорный, ноотропный, вегетотропный, противосудорожный), а также положительному влиянию на кровоснабжение головного мозга, улучшению реологических и гемокоагуляционных свойств крови и активации иммунной системы Л.П. Мексидол нашел широкое применение в терапии острой и хронической ишемии. Обзор научных публикаций показал, что применение Л.П. Мексидол в популяции пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью позволяет добиться более быстрого и стойкого регресса основных клинических проявлений ХИМ [8—22].

В проведенных исследованиях доказано, что применение Л.П. Мексидол у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся клинических проявлений данной патологии, таких как астенический синдром, психоэмоциональные расстройства и вестибулоатактические нарушения. Мексидол оказывает выраженное положительное влияние на неврологический статус, когнитивные функции и функциональное состояние мозга [13, 14, 17, 23, 24].

По данным разных авторов, суммарно положительную динамику на фоне лечения Л.П. Мексидол регистрировали у 66,9—95,7% участников исследований по сравнению с лечением группы контроля, в которой данный показатель равнялся 54,8—65%, при этом была подтверждена безопасность его применения [12, 15, 17, 18].

В настоящее время после проведения ряда исследований рекомендована новая схема лечения Л.П. Мексидол в увеличенных терапевтических дозах: 500—1000 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 14 дней с переходом на пероральный прием 500—750 мг препарата в течение 60 дней [19, 23].

В 2015 г. было завершено клиническое исследование эффективности и безопасности Л.П. Мексидол в новых терапевтических дозах у пациентов с ХИМ. Мексидол назначали в дозе 500 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 14 дней с переходом на пероральный прием 500 мг препарата — 250 мг 2 раза в сутки на протяжении 60 дней. Результаты этого исследования достоверно свидетельствовали о клинической эффективности и безопасности Л.П. Мексидол при лечении больных с ХИМ. Препарат оказывал выраженное влияние на регресс психоэмоциональных нарушений и двигательных расстройств, а также улучшал качество жизни пациентов с ХИМ [19]. Результаты проведенного в 2016 г. исследования эффективности и безопасности применения Л.П. Мексидол у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения в новых рекомендуемых схемах лечения также подтвердили его эффективность и безопасность [23].

Таким образом, основными преимуществами Л.П. Мексидол являются многофакторность его воздействия (нейропротективное и мембраностабилизирующее действие, активизация нейропластичности, гиполипидемический, гипотензивный эффекты, дополнительный вектор воздействия на сопутствующую кардиоваскулярную и метаболическую патологию), простота схемы лечения, что способствует его широкому использованию. Сложность одновременного приема нескольких препаратов и рост затрат на их приобретение могут существенно снижать приверженность пациента лечению, поэтому весьма желательно использование лекарственных средств, в частности Л.П. Мексидол, с мультимодальным воздействием. Использование Л.П. Мексидол, имеющего множество эффектов, в значительной степени снижает стоимость лечения, позволяя пациенту длительное время соблюдать назначения врача и избегать последствий полипрагмазии [25].

В подтверждение эффективности и безопасности новой схемы назначения парентеральной формы Л.П. Мексидол и таблетированной формы Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 была проведена наблюдательная программа «Изучение эффективности и безопасности последовательного применения лекарственного препарата Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у больных с ХИМ на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза».

Цель работы — изучение эффективности и безопасности терапии Л.П. Мексидол, используемым внутривенно капельно (500 мг 1 раз в день) в виде инфузий в течение 14 дней, с последующим приемом перорально Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение 60 дней у больных с ХИМ на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза.

Задачами исследования были оценка эффективности Л.П. Мексидол и Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 в составе комплексной терапии у больных ХИМ на фоне стандартной терапии в течение 74 дней при последовательном внутривенном и пероральном введении в сравнении с пациентами группы контроля; оценка безопасности Л.П. Мексидол и Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 в составе комплексной терапии у больных ХИМ на фоне стандартной терапии в течение 74 дней при последовательном внутривенном и пероральном введении в сравнении с контролем; изучение влияния курсового парентерального и перорального приема этих препаратов на динамику неврологических и психоневрологических проявлений ХИМ в сравнении с группой контроля.

В исследование были включены 60 пациентов с ХИМ, находившихся на амбулаторном лечении.

Критериями включения в исследование были возраст больных от 45 до 75 лет, установленный диагноз ХИМ, соответствующий критериям МКБ-10 и верифицированный методами нейровизуализации (МРТ); стабильное течение заболевания не менее 1 мес до скрининга; наличие у пациентов сочетания артериальной гипертензии, атеросклероза; отсутствие лекарственной терапии препаратами вазоактивного, ноотропного, нейротрофического, нейрорегенерационного и антиоксидантного действия, в том числе с действующим веществом этилметилгидроксипиридина сукцинат, за 3 мес до включения в исследование.

Все пациенты получали базовую (сопутствующую) терапию, включающую препараты, действие которых направлено на достижение полной коррекции имеющихся у них факторов риска (гипотензивные, кардиальные, антитромботические препараты по показаниям). При наборе пациентов в исследование применен метод рандомизации. Исследование проведено открытым методом.

Основную группу составили 30 пациентов (10 мужчин и 20 женщин), получавших Л.П. Мексидол по новой рекомендуемой схеме лечения: внутривенно капельно (500 мг 1 раз в день) в виде инфузий в течение 14 дней, последующий прием Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 перорально в дозе 250 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение 60 дней.

Контрольную группу составили 30 пациентов (11 мужчин и 19 женщин), сопоставимых по возрасту, факторам риска и степени выраженности неврологических проявлений.

Неврологический статус пациентов фиксировали на момент включения в исследование (1-й визит) и повторно на 14-е (2-й визит) и 74-е (3-й визит) сутки наблюдения. Для оценки неврологического статуса применяли следующие шкалы: модифицированный опросник субъективных неврологических симптомов (ОСНС), шкалу астении MFI-20, шкалу тревоги и депрессии Гамильтона (HADS), Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (МоСа), шкалу оценки двигательной активности у пожилых (M. Tinetti) [26], шкалу общего впечатления (CGI), фиксировали оценку проводимой терапии пациентами и врачами, а также оценку данных объективных методов обследования (артериальное давление — АД, частота сердечных сокращений — ЧСС, лабораторные показатели и др.). Обязательными были фиксирование и анализ возникших нежелательных явлений.

Результаты исследования обрабатывали с помощью компьютерных программ SPSS и Statistica. Достоверность различий принимали при p<0,05 (доверительный интервал — ДИ — 95%).

Полный курс терапии (74 дня) завершили все пациенты, включенные в исследование.

В основной группе 10 (33,3%) пациентов имели артериальную гипертонию с длительностью течения 7,5±2,7 года. Тяжелая и умеренная формы течения отмечены у 6 (20%) пациентов. Атеросклеротическое повреждение сосудов мозга было диагностировано у 7 (23,3%) пациентов, сочетание атеросклероза и артериальной гипертонии — у 13 (43,3%) больных. Изолированные гемодинамически значимые стенозы магистральных артерий головы имели 4 (13,3%) пациента, вовлеченность в атеросклеротический процесс магистральных и интракраниальных сосудов мозга отмечена у 3 (10%) пациентов. У 5 (16,7%) пациентов выявлено сочетание атеросклеротического поражения сосудов мозга и сосудов сердца. Вовлеченность трех сосудистых систем (мозга, сердца и нижних конечностей) наблюдали у 1 (3,3%) пациента.

В начале исследования (1-й визит) пациенты основной и контрольной групп имели сопоставимую выраженность неврологических симптомов. У всех пациентов превалировали астенические жалобы — 54 (90%) больных, психоэмоциональные симптомы — 47 (78,3%), негрубые вестибулокоординаторные нарушения — 41 (68,3%). У пациентов как основной, так и контрольной группы также определялась легкая пирамидная симптоматика (в виде оживления и асимметрии сухожильных рефлексов, наличия аксиальных рефлексов, выявления легких парезов конечностей) — 12 (20%) пациентов.

На фоне парентерального лечения Л.П. Мексидол и перорального приема Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 по модифицированному опроснику субъективных неврологических расстройств прослежено положительное влияние проводимой терапии на протяжении всего периода наблюдения. Так, уже на 14-е сутки наблюдения отмечено существенное снижение баллов по сравнению с балльной оценкой пациентов основной группы на 1-м визите (p<0,01) и балльной оценкой у пациентов группы контроля (p<0,05). При сравнении показателей на 3-м визите (74-е сутки) динамика показателей шкалы ОСНС у пациентов основной группы была статистически достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы. Обращает на себя внимание то, что у пациентов контрольной группы наблюдающаяся положительная динамика в начале лечения (14-е сутки) в последующем, на 74-й день наблюдения, не отмечена (табл. 1).

По основным используемым психоэмоциональным шкалам — MoCA, HADS на фоне парентерального лечения Л.П. Мексидол и перорального приема Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 через 74 дня от начала лечения была отмечена достоверная положительная динамика состояния пациентов — достоверно уменьшилась выраженность когнитивных и аффективных нарушений. Оценка когнитивных функций по шкале МоСА увеличилась в среднем на 3,3 балла (14% от исходного уровня), при этом максимальная динамика отмечена в отношении зрительно-конструктивных навыков (прирост на 19%), внимания (на 18%) и памяти (на 25%).

Наиболее значимое улучшение достигнуто по шкале HADS. На этапе включения в программу медиана балла по HADS составила 15,00 (10,50; 21,00), по подшкале тревоги — 8,00 (5,00; 11,00), что соответствовало субклинически выраженной тревоге, а по подшкале депрессии — 7,00 (5,00; 10,00), что является верхней границей отсутствия депрессии. На фоне проводимого лечения уже ко 2-му визиту отмечена статистически значимая нормализация эмоционального состояния — общий балл по шкале HADS был 12 (9,00; 15,00), по подшкале тревоги — 6,00 (4,00; 8,00), по подшкале депрессии — 6,00 (4,00; 7,50). К окончанию наблюдения динамика была еще более отчетливой — общий балл 10,00 (7,50; 12,00); соответственно по подшкале тревоги — 5,00 (3,00; 6,00), депрессии — 5,00 (3,00; 7,00). Данные показатели отражали статистически достоверную положительную разницу по сравнению с динамикой пациентов в группе контроля (p<0,01). При анализе связей исследуемых показателей по выраженности эмоциональных нарушений с балльной оценкой по субъективному опроснику неврологических расстройств выявлена сильная прямая корреляционная зависимость (r=0,476 и r=0,400).

На момент включения в исследование выраженность астении в основной группе пациентов по шкале MFI-20 составляла 66,00 балла (58,00; 73,00) при максимально возможной оценке 100 баллов и минимально возможной 20 баллов, что соответствовало выраженной астении. К 14-му дню наблюдения отмечено статистически значимое улучшение показателей (p<0,01) — 59,00 (49,00; 64,00) балла. Такая же тенденция сохранялась и к 3-му визиту (p<0,01) — 45,00 (34,00; 57,00), при этом чем выше был уровень астении, тем выше был уровень тревоги и депрессии (прямая корреляционная зависимость по общему баллу шкалы MFI-20 составила r=0,618; по подшкале тревоги — r=0,605 и подшкале депрессии — r=0,618).

При оценке показателей двигательной активности (устойчивость и походка) по шкале Тинетти установлено, что на момент включения в исследование у пациентов основной группы средний балл составлял 25,9±1,9. В дальнейшем (2-й визит) данный показатель имел тенденцию к нарастанию на 7,3 балла и составил 33,2±2,4, а на 3-м визите (74-й день наблюдения) достиг 38,7±2,1 балла. В группе контроля динамика балльной оценки по шкале двигательной активности Тиннетти была незначительной и составила 25,5±1,8; 26,2±1,9 и 25,2±2,3 балла соответственно. Статистические различия основной и контрольной групп были достоверны на 2-м визите — p<0,05, а на 3-м визите (74-й день наблюдения) — p<0,01 (табл. 2).

Показатели шкалы CGI у пациентов на 74-й день лечения Л.П. Мексидол и Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 в увеличенных терапевтических дозах по новой схеме были выражены следующими результатами: «отлично» — 43,3% пациентов, «хорошо» — 46,7%, «удовлетворительно» — 10%, «без динамики» — 0%, «ухудшение» — 0%. Положительная оценка терапии Л.П. Мексидол была дана врачами-исследователями в 93,3% случаев. В группе контроля аналогичный показатель составил 36,7%.

Безопасность проводимой терапии оценивали с учетом влияния на сердечно-сосудистую систему и риска Н.Я. Возникновения отрицательного влияния препарата на сердечно-сосудистую систему выявлено не было, более того, у пациентов, составивших основную группу, было зарегистрировано снижение уровня общего холестерина на 9,7% от исходного уровня и индекса атерогенности на 6,5%.

У 1 (3,3%) пациента на фоне парентерального лечения Л.П. Мексидол и перорального приема Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 были зафиксированы возникновение дискомфорта в эпигастральной области, ощущение тошноты и расстройство стула. Данный побочных эффект не зависел от соотношения приема препарата и пищи и регрессировал в течение 3 дней без приема дополнительных препаратов.

При применении исследуемого препарата не зафиксировано нежелательных лекарственных взаимодействий Л.П. Мексидол (парентеральный и пероральный прием) с другими препаратами (антигипертензивные, антитромботические, гиполипидемические), входившими в состав базисной терапии.

Полученные результаты наблюдательной программы свидетельствуют об эффективности и безопасности Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 в рамках последовательной терапии у пациентов с ХИМ на фоне артериальной гипертонии и атеросклероза. Наиболее значимая положительная динамика была отмечена по ОСНС, шкале астении MFI-20 и шкале Тинетти. Эти результаты согласуются с изменениями выраженности эмоциональных нарушений по шкале HADS, общий балл по которой снизился уже к окончанию парентерального применения Л.П. Мексидол (14-е сутки наблюдения) на 20% по сравнению с исходным уровнем. Улучшение когнитивных функций, исследованных с помощью шкалы МоСА, составило 3,3 балла, т. е. 14% от исходного уровня, что было статистически достоверно.

Учитывая статистически достоверную динамику по выбранным шкалам, увеличивающуюся с длительностью лечения при последовательном применении Л.П. Мексидол и Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 у больных с ХИМ на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза, и его безопасность применения, можно сделать вывод о целесообразности исследуемой схемы лечения. Дополнительным косвенным признаком эффективности терапии Л.П. Мексидол может являться высокая приверженность пациентов лечению, равная 100%. Этому, безусловно, способствовали новая двойная дозировка в 1 таблетке Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 (прием 1 таблетки 250 мг 1 раз вместо 2 таблеток по 125 мг) и высокая оценка по CGI врача (93,3%).

Таким образом, результаты исследования Л.П. Мексидол, применяемого в новых увеличенных дозах по новой схеме лечения (500 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 14 дней с переходом на пероральный прием Л.П. Мексидол ФОРТЕ 250 в дозе 750 мг в сутки, по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении 60 дней), свидетельствуют о его клинической эффективности и безопасности применения у пациентов с ХИМ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Чуканова Елена Игоревна — e-mail: сhukanova-elena@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-32919615

Чуканова Анна Сергеевна — e-mail: chukanova.anna@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-0940-782X

Как цитировать:

Чуканова Е.И., Чуканова А.С. Эффективность и безопасность препарата Мексидол ФОРТЕ 250 в рамках последовательной терапии у пациентов с хронической ишемией мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):-45. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119091

Автор, ответственный за переписку: Чуканова Елена Игоревна — e-mail: сhukanova-elena@yandex.ru