Делирий — это острое нарушение сознания (иногда достигающее степени спутанности) с нарушением когнитивных, а также расстройством других психических функций, включая эмоциональные, поведенческие, восприятия (галлюцинации, иллюзии), процессов сна—бодрствования и др. [1]. Наиболее известными являются делириозные состояния, обусловленные алкоголизмом и психоактивными веществами. В геронтопсихиатрии наблюдаются случаи старческого делирия, возникающего на фоне деменции или без таковой, но чаще речь идет о делирии смешанной этиологии (по МКБ-10 рубрика F05.8 «Другой делирий»). Таковым является и рассматриваемый в настоящем обзоре зарубежной литературы лекарственно-индуцированный делирий у больных пожилого и старческого возраста.

Среди амбулаторных пациентов распространенность делирия обычно не превышает 0,4—11%. Частота развития делирия у пациентов 75 лет и старше в стационаре составляет 7—16% [2]; среди пациентов, госпитализированных в стационары терапевтического и хирургического профиля, делирий выявляется у 14,8—25% больных [3]. Наличие у пожилого пациента делирия ассоциировано с более длительным периодом госпитализации, снижением когнитивного и функционального статуса, более высоким уровнем госпитализации и смертности [4—8].

Точный патогенез развития делирия неизвестен. Считают, что в его основе лежат нарушения обмена нейромедиаторов — ацетилхолина, дофамина, норадреналина, серотонина, глутаминовой и гамма-аминомасляной кислот [9, 10]. Некоторые исследователи [11] придают значение воспалительным и структурным изменениям в мозговой ткани.

Диагностика делирия проводится по классификационным системам DSM-5 и МКБ-10, а также используется диагностический алгоритм CAM (Confusion Assessment Method Diagnostic Algorithm) [3].

Факторами повышенного риска развития делирия являются возраст, почечная недостаточность, сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, деменция, ухудшение зрения, болевой синдром, нарушения функционального статуса, коморбидность, применение мер физического ограничения (фиксация), применение лекарственных средств (ЛС) с антихолинергической активностью (антихолинергические средства), полипрагмазия [3, 12].

Делирий является полиэтиологичным патологическим состоянием, большинство факторов риска и причин развития которого корригируемы. Среди них фармакотерапия и полипрагмазия занимают особое место. Так, по данным ряда авторов, только ЛС могут быть причиной 12—39% всех случаев делирия [13—15]. Иными словами, примерно каждый 3—6-й пожилой пациент подвержен риску развития лекарственно-индуцированного делирия. ЛС, применение которых ассоциировано с риском развития делирия, суммированы в табл. 1. Риск развития лекарственно-индуцированного делирия при применении разных ЛС различен [16], однако известно, что полипрагмазия (одновременное назначение пациенту 5 ЛС и более) и применение ЛС с антихолинергическими эффектами как причины развития делирия особенно актуальны для лиц пожилого и старческого возраста. Так, полипрагмазия у лиц 60—69 лет встречается в 7,4—28,6%, а в возрасте 80 лет и старше — в 18,6—51,8% случаев вне зависимости от пола [12]. Пациенты данных возрастных групп при наличии двух сопутствующих заболеваний одновременно принимают 4—9 ЛС в 20,8% случаев, 10 ЛС и более — в 1,1% случаев; для пациентов с шестью сопутствующими заболеваниями и более эти значения составляют 47,7 и 41,7% соответственно [12]. При этом необходимо помнить, что пациенты пожилого и старческого возраста имеют больший риск развития нежелательных и побочных реакций, в том числе со стороны ЦНС, и делирия вследствие лекарственных взаимодействий и физиологических изменений организма, обусловленных естественным процессом старения [12].

Существуют специфические факторы риска развития лекарственно-индуцированного делирия, к которым относят нарушения кислотно-щелочного состояния, старческий возраст, анемию, нарушения ритма сердца, одновременный прием алкоголя, полипрагмазию, деменцию, пирексию, нарушения водно-электролитного баланса, травмы головы, гипоальбуминемию, гипогликемию, гипоксию, нарушения физической активности, нарушения функции почек и печени, инфекционные заболевания, инфаркт миокарда, новообразования, болевой синдром, болезнь Паркинсона, судорожный синдром, шок, сенсорную депривацию [16].

Применение многих ЛС может быть ассоциировано с риском развития делирия (см. табл. 1), но более часто лекарственно-индуцированный делирий возникает при терапии опиатами, бензодиазепинами и ЛС, обладающими антихолинергической активностью [16, 17].

Принято считать, что лекарственно-индуцированный делирий может быть вызван изменением обмена ацетилхолина, дофамина и ряда других биологически активных веществ, но в отличие от гериатрического делирия он может возникать опосредованно, например вследствие возникновения фармакологически-индуцированных серотонинового синдрома, злокачественного нейролептического синдрома, а также патологической секреции антидиуретического гормона или развития предрасполагающих факторов (нарушение зрения, запор и др.) [17]. Наиболее часто развитие делирия ассоциировано с блокадой рецепторов к ацетилхолину — эндогенному медиатору, осуществляющему нервно-мышечную передачу, а также являющемуся основным нейромедиатором в парасимпатической нервной системе.

Существуют как классические ЛС — М-холиноблокаторы (атропин, ипратропия бромид, тригексифенидил и др.), так и ЛС, не классифицируемые как антихолинергические, но обладающие антихолинергическими эффектами (амитриптилин, кветиапин, пароксетин, гидроксизин и др.) [12].

Диагностика лекарственно-индуцированного делирия базируется исключительно на клинической картине и сборе анамнеза. Во время расспроса пациента рекомендуется обратить особое внимание на прием безрецептурных ЛС, случаи злоупотребления и неправильного применения лекарственных препаратов. Эффективны некоторые опросники и шкалы [3, 16]. Что касается собственно диагноза, то, как указывалось выше, он ставится по критериям МКБ-10 и DSM-5.

В медицинской литературе мало исследований по оценке эффективности мероприятий по профилактике лекарственно-индуцированного делирия [18, 19]. Но, по мнению ряда авторов, могут быть эффективны в этом отношении такие профилактические мероприятия, как уменьшение количества факторов риска, отмена/минимизация использования ЛС, провоцирующих развитие делирия, уменьшение антихолинергической нагрузки, избегание полипрагмазии, регулярный скрининг когнитивного статуса пациентов. Ключевыми мероприятиями в этих случаях являются оценка антихолинергической нагрузки, а также риска развития лекарственно-индуцированного делирия.

Для оценки антихолинергической нагрузки на сегодняшний день используется два основных метода: оценка антихолинергической активности плазмы крови пациента и применение различных шкал, распределяющих ЛС по величине антихолинергической активности с присвоением им определенного количества баллов, суммирование которых может дать представление об антихолинергической нагрузке. Наиболее широко в клинической практике применяется шкала антихолинергической нагрузки Anticholinergic Сognitive Burden Scale — (АCB) [12, 20]. Соответственно чем выше общая антихолинергическая нагрузка фармакотерапии, тем выше вероятность (риск) развития осложнений и лекарственно-индуцированного делирия.

Так, в ретроспективном кросс-секционном исследовании [21] когорты пожилых людей, госпитализированных в гериатрическое отделение одной из итальянских больниц в период с июня 2014 г. по январь 2015 г., были получены следующие результаты: из 477 пациентов, вошедших в исследование с помощью теста 4 «A»t (4AT), делирий был диагностирован у 151 (31,7%) больного, 377 (79,0%) пациентов получали как минимум 1 препарат, обладающий антихолинергической активностью в соответствии со шкалой ACB. У пациентов с делирием антихолинергическая нагрузка была выше, чем у пациентов без делирия (р<0,05). Наибольший риск делирия (повышение в 3—6 раз) был у пациентов с 3 баллами и более антихолинергической нагрузки. Выявлена сильная зависимость между дозой препаратов и делирием в модели, скорректированной на возраст и пол (отношение шансов (ОШ) 5,88, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,10—16,60, p=0,00007), для моделей с коррекцией на деменцию и Mini Nutritional Assessment-тест данный тренд был ниже (ОШ 2,73, 95% ДИ 0,85—8,77, p=0,12) [21].

Для оценки величины риска развития лекарственно-индуцированного делирия (особенно при применении антихолинергических ЛС) была предложена шкала Delirium Drug Scale (DDS), которая представляет собой перечень ЛС, каждому из которых присвоена категория (разряд/cтепень; англ. rank) 1 или 2, которую необходимо умножить на «фактор дозы», рассчитываемый по формуле: фактор дозы = доза/доза + минимальная гериатрическая доза [22]. Минимальные гериатрические дозы брались из Geriatric Dosage Handbook [23]. Категория Л.С., умноженная на фактор дозы, называется взвешенной. Общий риск (лекарственная нагрузка) развития делирия рассчитывается как сумма категорий всех Л.С. Категория 1 присваивается ЛС в случае, если оно имело слабовыраженную антихолинергическую активность и плохо проникало в центральную нервную систему (ЦНС), слабовыраженную антихолинергическую активность и аффинитет к м-холинорецепторам в ЦНС или слабую связь с риском развития делирия, по данным литературы. ЛС с выраженной антихолинергической активностью и хорошо проникающим в ЦНС, с выраженной антихолинергической активностью и имеющим аффинитет к м-холинорецепторам в ЦНС или сильную связь с риском развития делирия, по данным литературы, присваивалась категория 2 [22] (табл. 2).

Существует ряд препаратов, назначения которых рекомендуется избегать или при невозможности их отмены или неприменения использовать с крайней осторожностью у пациентов пожилого и старческого возраста с высоким риском делирия. Так, в обзоре A. Clegg и J. Young [24] при анализе 18 767 исследований было выявлено, что применение опиатов (ОШ 2,5, 95% ДИ 1,2—5,2), бензодиазепинов (3,0; 1,3—6,8), дигидропиридинов (2,4; 1,0—5,8) и блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов (1,8; 0,7—4,5) ассоциировано с повышенным риском развития делирия. Применение антипсихотиков (0,9; 0,6—1,3) или дигоксина (0,5; 0,3—0,9) не было ассоциировано с повышенным риском развития делирия. Авторы отмечают невозможность полностью исключить связь между приемом антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов, трициклических антидепрессантов, противопаркинсонических препаратов, ЛС стероидной структуры, нестероидных противовоспалительных средств и блокаторов М-холинорецепторов.

В случае развития у пациента лекарственно-индуцированного делирия рекомендуется:

— выявить препарат, который наиболее вероятно привел к развитию делирия по данным анамнеза, шкал, анализа листа лекарственных назначений, концентрации ЛС в крови и т. д.;

— отменить/заменить «подозреваемый» препарат, а в случае невозможности отмены или замены — уменьшить дозу. Так, в уже упоминавшейся выше работе A. Clegg и J. Young [24] в отношении групп лекарственных препаратов, наиболее часто вызывающих лекарственно-индуцированный делирий, рекомендуется следующее: избегать применения бензодиазепинов, а в случае приема уменьшить дозу или по возможности отменить; опиаты следует назначать с осторожностью, однако необходимо обязательно помнить, что выраженный болевой синдром сам по себе может провоцировать возникновение делирия; требуется соблюдать крайнюю осторожность при назначении дигидропиридиновых антагонистов кальция и антагонистов Н1-гистаминовых блокаторов;

— ввести антидот (при наличии);

— ликвидировать иные потенциальные причины развития делирия;

— поместить пациента в специально оборудованную дилириозную комнату (delirium room) при ее наличии;

— подвергать пациентов частой реориентировке;

— использовать поведенческие подходы (в том числе поддержку семьи и медицинского персонала);

— обеспечить участие пациента в познавательно-стимулирующих мероприятиях;

— исключить физическое ограничение движений пациента (фиксация);

— по возможности извлечь катетеры (если они были ранее поставлены больному);

— обеспечить раннюю регидратацию;

— провести коррекцию факторов риска.

В том случае если нефармакологические методы оказались неэффективными или поведение пациента представляет опасность для жизни и здоровья его самого и/или окружающих, возможно введение антипсихотических ЛС (галоперидол, атипичные антипсихотики) [3, 16, 25].

Таким образом, лекарственно-индуцированный делирий является достаточно актуальной проблемой для современной гериатрии. Лечащим врачам необходимо постоянно иметь настороженность и помнить о постоянном потенциальном риске развития лекарственно-индуцированный делирия, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, с полипрагмазией, нарушенной функцией печени и почек и другими факторами риска. Рекомендуется регулярно проводить скрининг пациентов пожилого и старческого возраста на предмет риска возникновения делирия и оценивать риск его возникновения (особенно в случае лекарственно-индуцированного делирия). В случае развития лекарственно-индуцированного делирия необходимо отменить/заменить подозреваемый препарат, а в случае невозможности отмены или замены — уменьшить дозу, ввести специфический антидот (при его наличии), использовать нефармакологические методы, переходя к назначению антипсихотических ЛС только в случае, когда поведение пациента представляет опасность для жизни и здоровья его самого и/или окружающих. Необходимо также определить препараты, которые потенциально могут ухудшать течение или провоцировать возникновение делирия, уменьшить/ликвидировать антихолинергическую нагрузку и провести другие необходимые мероприятия по оптимизации фармакотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Переверзев А.П. — е-mail: acchirurg@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7168-3636

Остроумова О.Д. — e-mail: ostroumova.olga@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0795-8225

Исаев Р.И. — e-mail: isaev-doc@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5702-0630

Ткачева О.Н. — e-mail: tkacheva@rgnkc.ru; https://orcid.org/0000-0002-4193-688X

Котовская Ю.В. — e-mail: kotovskaya@bk.ru; https://orcid.org/0000-0002-1628-5093

Как цитировать:

Переверзев А.П., Остроумова О.Д., Исаев Р.И., Ткачева О.Н., Котовская Ю.В. Лекарственно-индуцированный делирий у пациентов пожилого и старческого возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7):120-127. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119071120

Автор, ответственный за переписку: Переверзев Антон Павлович — е-mail: acchirurg@mail.ru