По разным оценкам, число лиц с додементными расстройствами, так называемым синдромом мягкого когнитивного снижения (Mild Cognitive Impairment, MCI), по мере старения населения земли ожидаемо и закономерно увеличится [1]. Последние десятилетия особое внимание исследователей уделяется некогнитивным или нейропсихиатрическим симптомам (НПС), так как они являются значимым маркером тяжести состояния здоровья пациента, повышают риск смерти у больных с когнитивным дефицитом и ухудшают качество жизни ухаживающих лиц [2, 3]. Исследования показывают, что чем позже в жизни появляются психопатологические симптомы, тем с большей вероятностью эти симптомы представляют собой ранние стадии нейродегенеративного процесса, которые предшествуют деменции за 5—11 лет [2, 3]. Хронические и рецидивирующие НПС связаны с повышенным риском деменции, однако стойкие, впервые возникшие в пожилом возрасте психопатологические симптомы представляют собой уникальный маркер риска развития когнитивного дефицита [4]. По данным E. Wise и соавт. [5], у 59% людей с деменцией НПС развивается до постановки диагноза когнитивного расстройства, включая 30% тех, у кого развивается болезнь Альцгеймера (БА).

По аналогии с MCI — категории риска для пациентов с когнитивными расстройствами, потенциально способных перейти в деменцию, — была предложена клиническая дефиниция «мягких поведенческих нарушений» (Mild Behavioural Impairment, MBI). Критерии MBI были специально разработаны для описания субклинических психопатологических и поведенческих симптомов для выявления группы пожилых людей без деменции с высоким риском развития деменции [6, 7]. Важно отметить, что симптомы MBI не являются проявлением или следствием психических заболеваний, наоборот, наличие психических заболеваний исключает диагностику данного синдрома [8].

В проведенных исследованиях было показано, что диагностика MBI важна для выявления лиц, находящихся на ранних стадиях нейродегенеративных заболеваний с некогнитивным профилем нарушений [9, 10]. Впервые предложенные F. Taragano и соавт. [7], а затем доработанные учеными под эгидой Международной ассоциации болезни Альцгеймера (БА) The Alzheimer’s Association International Society to Advance Alzheimer’s Research and Treatment (ISTAART-AA) критерии диагностики MBI включают несколько основных признаков. Первый — изменения личности или поведения, возникшие после 50 лет и сохраняющиеся не менее 6 мес, при этом изменения отражают явное отклонение от привычного для пациента образа поведения. Второй — тяжесть симптомов достаточна, чтобы вызвать минимальное нарушение в одной из сфер деятельности пациента: будь то межличностные отношения или сложные инструментальные виды активности. При этом пациент должен сохранять самостоятельность и независимо функционировать в повседневной жизни, иногда требуя лишь минимальную помощь со стороны. Важным критерием является и то, что выявленные личностные или поведенческие изменения не могут быть отнесены к иным психопатологическим нозологиям или расстройствам, быть следствием травмы или медицинского вмешательства, а также злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами. Наконец, пациент не должен удовлетворять принятым критериям синдрома деменции при каком-либо заболевании, но у него могут отмечаться додементные когнитивные расстройства (MCI) [11].

Хотя многие текущие исследования сосредоточены на выявлении факторов риска деменции, остается неясным определение того, являются ли НПС клиническими признаками и симптомами, продромальными для когнитивного ухудшения. Оценка НПС субклинического уровня обеспечивает более комплексную и точную диагностику нарушений, наблюдающихся у пациентов с когнитивным снижением, по сравнению с применением традиционного инструментария, сосредоточенного исключительно на когнитивных симптомах [12]. В то же время появляются новые данные, касающиеся прогностических биомаркеров развития деменции, в частности БА, у пожилых с синдромом MBI, имеющим независимое значение и обладающим большей надежностью по сравнению с MCI [13, 14]. Недавнее когортное исследование показало, что аффективные симптомы, соответствующие критериям MBI, имеют значительно большую скорость прогрессирования в деменцию по сравнению с аффективными симптомами, не соответствующими критериям MBI, но потенциально соответствующими критериям депрессии [15].

Диагностика синдрома MBI, недорогостоящая в применении, имеет большой потенциал для широкого охвата пожилого населения и может служить эффективным инструментом для раннего выявления лиц с повышенным риском когнитивного ухудшения еще до появления MCI, особенно у лиц с так называемым субъективным когнитивным снижением (Subjective Cognitive Decline, SCD) [1].

Внедрение MBI в клинические исследования, в том числе касающиеся профилактики и лечения деменции, представляется перспективным, поскольку способствует преодолению неоднородности выборок, что является основной проблемой испытаний, проводимых с участием лиц в продромальной стадии развития деменции [13]. В настоящее время в научных статьях встречаются различные диагностические границы MBI, по-разному определяемые авторами для различных популяций. Так, для диагностики MBI у когнитивно здоровых пожилых и лиц с SCD предлагался порог в 8 баллов [16], в то время как у пациентов с MCI — в 6 баллов [17]. Авторы указывают, что недостает данных о пороговых значениях диагностики MBI, используя опросник «мягких поведенческих нарушений» (Mild Behavioural Impairment — Checklist, MBI-C) в различных популяциях пациентов согласно их когнитивному статусу.

Цель настоящего исследования — изучение распространенности синдрома MBI у пожилых лиц с когнитивными расстройствами, не достигающими уровня деменции (MCI), определение оптимальных диагностических границ данного синдрома на выборке пациентов специализированной клиники и разработка типологической психопатологической характеристики синдрома MBI в данной популяции.

Материал и методы

Выбор наблюдательного когортного дизайна исследования обусловлен несколькими причинами. В первую очередь проспективный наблюдательный дизайн позволяет оценить распространенность изучаемого явления в сформированных группах участников, отобранных с использованием строгих критериев включения и исключения. Единый протокол обследования всех участников применим для выявления и оценки клинико-психопатологических особенностей, позволяет собирать полноценные данные, необходимые для построения классификации и типологии внутри изучаемого явления, что помогает выявить разные подтипы и категории расстройств на основе наблюдений.

Рис. 1. Схема набора пациентов.

Исследование проводилось в несколько этапов (рис. 1). На первом этапе проводился поиск потенциальных участников среди обратившихся за помощью в амбулаторное подразделение клиники ФГБНУ НЦПЗ, а также среди посещающих курсы нейрокогнитивной реабилитации в «Клинике памяти» при филиале №4 «ПКБ №13 ДЗМ», сопоставлялись критерии включения и исключения. Затем отобранные участники приглашались на краткое интервью, где обсуждались условия участия в исследовании, оценивались возможность и желание пациента пройти углубленное обследование и регулярно посещать врача. В рамках углубленного обследования пациенты, давшие информированное добровольное согласие, проходили клиническое интервью, включавшее сбор анамнеза, оценку психопатологического и когнитивного статуса. Также всем больным проводилась МРТ-диагностика для исключения возможных патологических состояний.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ (Протокол №496 от 22.11.19) и проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации 1964 г., пересмотренной в 1975—2013 гг.

Выборка состояла из 63 человек, их демографическая характеристика представлена в табл. 1. Набор пациентов проводился последовательно. Все участники исследования на момент включения находились на пенсии.

Таблица 1. Демографическая характеристика выборки

Критерии включения: возраст 50 лет и старше, наличие синдрома MCI (по критериям P. Rosenberg [18]), общий балл 0,5 по шкале CDR (Clinical Dementia Rating).

Критерии невключения: острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе либо выраженные сосудистые очаговые изменения белого вещества головного мозга по данным нейровизуализации, наличие онкологического заболевания, декомпенсация соматического заболевания, сопутствующие психические расстройства выраженного клинического уровня, диагноз деменции, алкоголизм, наркомания.

В оценке психопатологического и когнитивного статуса использовались: шкала клинической оценки деменции (The Clinical Dementia Rating, CDR [19]), краткая шкала оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination, MMSE [20]), монреальский тест когнитивной оценки (Montreal Cognitive Assessment, MoCA [21]), опросник MBI-C [17].

Проводился межгрупповой анализ с применением теста Вилкоксона—Манна—Уитни rank sum для попарных сравнений непараметрических переменных. Для оценки диагностической валидности шкалы MBI-C проводился расчет площади под кривой (AUC ROC), рассчитывались значения специфичности, чувствительности и точности.

Статистический анализ проводился в RStudio (версия 2023.09.0; R version 4.3.1, пакеты: tidyverse, psych, pROC). Допустимая вероятность ошибки при проверке статистических гипотез не более 5% (p<0,05).

Результаты

Для определения оптимального диагностического порога синдрома MBI в нашей выборке был проведен анализ чувствительности, специфичности и точности различных пороговых значений шкалы MBI-C. При пороговом значении в 6 баллов по сравнению с эталонной диагностикой согласно критериям ISTAART-AA количество случаев с истинно диагностированным синдромом (true positive) составило 32, при этом 7 случаев были ложно положительными (false positive). Шкала в 15 случаях подтвердила отсутствие синдрома MBI (true negative), в то время как 9 — оказались неверно интерпретированы как здоровые (false negative). Таким образом, ошибка первого рода (альфа-ошибка), заключающаяся в ложном сообщении теста о наличии синдрома, составила 0,18, что дает 82% верной положительной диагностики (positive predictive value). Ошибка второго рода (бета-ошибка), отражающая вероятность не обнаружить имеющийся синдром, в данном случае превышала альфа-ошибку и составила 0,38, таким образом, верно интерпретированы 62% случаев без MBI (negative predictive value). На основании полученных данных были рассчитаны значения чувствительности (78%), специфичности (68%) и точности (74%) для порогового значения в 6 баллов как наиболее распространенного в когорте MCI по данным литературы. Используя это значение как диагностически значимое в оценке синдрома MBI, была бы получена распространенность данного синдрома в нашей выборке, равная 61,9%.

Те же параметры были рассчитаны для порогового значения в 10 баллов — минимального результата со 100% специфичностью. Ожидаемое повышение диагностического порога повлекло увеличение вероятности ошибки второго рода, но уменьшило количество ложноположительных случаев диагностики. Полученные данные говорят, что верно был диагностирован 21 случай (true positive), ложноположительных (false positive) — не отмечалось. Существенно возросло количество негативных оценок: 22 случая, где результат шкалы верно совпал с оценкой по критериям (true negative); и 20 случаев, в которых синдром был пропущен (false negative). В результате были получены меньшие показатели чувствительности (51%), но 100% специфичность с чуть меньшей точностью — в 68%.

Таким образом, согласно принятым критериям ISTAART-AA, распространенность синдрома MBI (без квантификации выраженности по шкале MBI-C) в выборке составила 65%. В силу того, что в большинстве случаев клиническая картина больного характеризовалась присутствием и когнитивных, и поведенческих нарушений, оценка второго критерия MBI, определяющего ведущий вклад НПС в нарушение одной из сфер повседневной активности, оказывалась затруднительна. Однако, опираясь на порог шкалы MBI-C в 6 баллов, распространенность несущественно снизилась до 61,9%, в то время как порог в 10 баллов позволил отсеять случаи с менее выраженными НПС и более уверенно судить об удовлетворении второго критерия.

Для того чтобы определить наиболее оптимальный порог для диагностики синдрома MBI согласно полученным по шкале баллам, были построены ROC-кривые с расчетом площади под кривой (AUC ROC) для каждого порогового значения между 6 и 10 баллами (6 баллов =0,734; 7 баллов =0,716; 8 баллов =0,784; 9 баллов =0,77). На графике (рис. 2) представлен общий вид ROC-кривой. В результате наибольшая AUC была получена для 10 баллов (0,793), что говорит о более сбалансированной оценке. Комплексно оценивая распространенность синдрома MBI согласно критериям и с оптимальным порогом по шкале MBI-C в 10 баллов, мы получили распространенность синдрома в нашей выборке, равную 33%.

Рис. 2. ROC-кривые для разных пороговых значений шкалы MBI-C с указанием соответствующей площади под кривой (AUC).

AUC=0,846.

На основании наличия синдрома MBI были выделены 2 группы пациентов. Результаты их сравнения по MMSE, MoCA и разделам MBI-C приведены в табл. 2. Полученные данные свидетельствуют о том, что группы значимо не отличались по когнитивному статусу, но были получены достоверно значимые различия по всем параметрам психопатологической оценки. Первую группу (MBI+) составили лица (n=21) с сочетанием синдромов MCI и MBI. Оценка психопатологического состояния этих пациентов выявила преобладающую распространенность нарушений, связанных с дефицитом контроля побуждений, раздражительностью, ажитацией — все (100%) пациенты данной группы и их информанты сообщили о наличии хотя бы 1 симптома. Среди них наиболее часто встречались жалобы на впервые возникшую в пожилом возрасте раздражительность, суетливость, упрямство и нетерпимость. У данных пациентов наблюдались свойственные пожилому возрасту характерологические изменения, зачастую описываемые родственниками и близкими членами семьи больного. К таким изменениям относились повышенная потребность во внимании, чрезмерная настойчивость в незначимых бытовых вопросах, непринятие чужого мнения, желание навязать окружающим свое собственное мировоззрение. Нередко подобные состояния описывались как эмоциональная черствость, нечувствительность по отношению к другому, доходящая порой до проявлений раздражительности в неудовлетворенных желаниях пациента.

Таблица 2. Сравнительная характеристика групп, выделенных по наличию синдрома MBI

Примечание. * — p<0,001; ** — p<0,05 по критерию Вилкоксона.

Практически также были распространены жалобы тревожно-депрессивного плана — о них сообщили 20 (95,2%) больных. Наиболее часто пациенты и их близкие отмечали эпизоды подавленности, плаксивости, необоснованно повышенной обеспокоенности при выполнении привычных дел. Эпизодические перепады настроения носили оттенок грусти, меланхоличности, больные сообщали о преходящем чувстве покинутости, ненужности, местами излишне критично оценивали свое состояние, высказывая мысли об утрате прежних умственных способностей и переживая собственную измененность, неполноценность в свете имеющихся когнитивных трудностей.

У 19 (90,4%) пациентов встречались симптомы, связанные с апатией, явлением негативной аффективности, — они отмечали чувство утраты интереса к делам и вещам, прежде их занимавшим, жаловались на потерю прежней любознательности и тяги к освоению новой информации. Они испытывали трудности с тем, чтобы инициировать какую-либо активность, связанную с их увлечениями или социальным окружением, нередко испытывали нежелание начать разговор, позвонить близкому человеку. Родственники больных сообщали, что их близкие с возрастом становились менее эмоциональными, проявляли равнодушие в вопросах, которые ранее всегда были значимыми для них.

Общее состояние больных этой группы тем не менее оставалось удовлетворительным, при комплексной оценке их аффективного статуса не выявлялось признаков клинической депрессии, одолевающей меланхолии и внешних, соматических ее проявлений. Больные сохраняли приспособленность в социально-бытовой жизни, самостоятельно осуществляли самоуход и обслуживание, требуя помощи со стороны лишь в наиболее сложных, зачастую непривычных житейских актах.

Вторая группа (MBI–) состояла из пациентов с MCI, которые не удовлетворяли всем диагностическим исследовательским критериям MBI: по выраженности или длительности симптомов (n=42). В большей степени их клиническая картина характеризовалась когнитивной дисфункцией с преимущественно полифункциональным типом нарушений. К ним относились речевые, оптико-пространственные нарушения, сниженная концентрация внимания, негрубые нарушения ориентировки наряду с нарушением краткосрочной памяти, хотя и не столь выраженным. Встречался и амнестический тип нарушений, хотя и не преобладавший у пациентов этой группы.

Обсуждение

В существующей литературе распространенность MBI варьируется в зависимости от групп населения, условий набора и принятого инструмента оценки. Согласно исследованиям, проведенным в клиниках памяти, использующих MBI-C, примерно у ¹/₃ пациентов с субъективными когнитивными расстройствами и у ¹/₂ пациентов с MCI может быть диагностирован MBI [22, 23]. Распространенность синдрома MBI у пожилых с MCI, полученная в данной работе с опорой на исследовательские критерии ISTAART-AA, составила 65%, что превышает распространенность синдрома MBI в большинстве ранее проведенных исследований. Исследования, изучавшие распространенность НПС у пациентов с MCI, по-разному подходили к диагностике синдрома MBI, а также оценивали различные популяционные выборки. Так, в схожей выборке пациентов с MCI, посещающих специализированные центры памяти, где распространенность MBI составила 85,3%, диагностика синдрома строилась на совокупной оценке критериев с баллом по нейропсихиатрическому опроснику (NPI, Neuropsychiatric Inventory) [24]. S. Mallo и соавт. [17] использовали комплексное интервью с пациентом и родственниками, а также результаты по шкалам NPI и MBI-C для каждого критерия данного синдрома, получили распространенность синдрома MBI на уровне 14,2% с порогом подтверждения диагноза >6 баллов по опроснику MBI-C. Напротив, в исследовании M. Mortby и соавт. [25] на австралийской популяции пожилых людей с MCI диагностика проводилась согласно критериям MBI, но выраженность симптомов оценивалась по шкале NPI. Было показано, что почти ¹/₂ (48,9%) пожилых с MCI удовлетворяли критериями MBI. Подобные результаты авторы объяснили особенностью выборки, где чуть больше ¹/₂ (52%) испытуемых составляли лица мужского пола, у которых в пожилом возрасте чаще встречаются симптомы, связанные с нарушением произвольной регуляции, импульсивностью, раздражительностью, апатией. В исследовании B. Creese и соавт. [26], посвященном факторному анализу опросника MBI-C, не проводилась диагностика синдрома MBI, но была отмечена частота встречаемости хотя бы одного симптома: у 45% когнитивно здоровых пожилых, выполнивших самодиагностику, и у 54% — по сведениям информантов. Вышеуказанные различия распространенности синдрома MBI свидетельствуют о различных подходах к определению критериев, где дополнительные шкалы выполняют, с одной стороны, самостоятельную роль и не влияют на постановку диагноза MBI, а с другой — используются в комплексе с другими шкалами и рассматриваются как инструмент подтверждения критериев.

Исследования, касающиеся распространенности отдельных психопатологических доменов MBI, выявили, что аффективная симптоматика в виде эмоциональной лабильности и тревоги, наряду с импульсивностью, расторможенностью и раздражительностью, наиболее распространена среди когнитивно здоровых пожилых людей и у лиц с SCD [26, 27]. У пациентов с MCI наиболее часто наблюдались такие симптомы, как ажитация, беспокойство, апатия и депрессия (в порядке убывания частоты встречаемости) [28]. Другие источники указывают на то, что симптомы апатии и аффективных нарушений преобладали над остальными по частоте, а симптомы раздражительности, ажитации и нарушения поведения в обществе были распространены в меньшей степени [17]. По данным сетевого анализа, проведенного T. Saari и соавт. [29], такие симптомы, как упрямство, настойчивость, повышенная требовательность к окружающим и импульсивное поведение, послужили центральными симптомами в структуре MBI.

Возможными ограничениями нашего исследования могут служить следующие факторы. Отсутствие адаптированной и валидизированной русскоязычной версии шкалы MBI-C привело к тому, что авторы исследования самостоятельно составили перевод и провели данное исследование, что могло сказаться на верной интерпретации испытуемыми выражений опросника.

Также исследователями нередко отмечался эффект социальной желательности (social desirability bias), характеризующийся попыткой участников исследования представить себя или своего близкого человека в более благоприятном свете. Этот эффект мог влиять на их ответы и искажать результаты исследования в сторону того, что считается более социально желательным. В преодолении данного феномена могла бы помочь такая формулировка утверждений опросника, которая исключала бы потенциально стигматизирующие или устойчивые психиатрические штампы, например: «галлюцинации», «бред», «возбуждение», «агрессия». По мнению исследователей, проводивших валидизацию опросника на китайском языке, вопросы, касающиеся сексуальной расторможенности и особенностей поведения в обществе, требуют более тщательной социокультурной оценки вследствие их низкого вклада во внутреннюю согласованность [30].

Для нашего исследования мог быть актуален эффект среднестатистического ответа (central tendency bias) — предпочтение участниками исследования избегать использования крайних категорий ответов. Вместо этого они предпочитают выбирать средние или среднестатистические значения в шкале ответов, вследствие чего пациенты или их близкие зачастую отмечали выраженность имеющихся симптомов как «умеренную». Преодолеть эффект возможно с помощью четких и более понятных границ между степенями выраженности, а также разрешения возникающих вопросов у пациента или информанта в ходе очного интервьюирования.

Заключение

Проведенное исследование освещает трудности диагностики субклинических НПС (MBI) у пациентов с MCI и демонстрирует важность их точной оценки в популяции, где различные психопатологические симптомы встречаются с высокой частотой. Представлены новые данные, касающиеся диагностических параметров шкалы MBI-C. Представляется важным проведение дальнейших исследований, посвященных полноценной лингвокультуральной адаптации и проверке валидности применения шкалы MBI-C на русскоязычной популяции, а также касающихся долгосрочного наблюдения пациентов, позволяющего уточнить прогностическую ценность MBI в контексте прогрессирования MCI до уровня деменции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.