Достижения в области общественного здравоохранения привели к увеличению продолжительности жизни людей и значительному приросту численности пожилых во всем мире. Этот процесс неизбежно сопровождается ростом распространенности хронических возрастзависимых заболеваний, прежде всего сопровождающихся неуклонным развитием когнитивных нарушений. К 2050 г. число людей, живущих с деменцией, во всем мире может увеличиться в 3 раза (с 47 млн до 132 млн) [1]. Превентивный подход к проблеме деменции предполагает анализ причин и факторов, предопределяющих трансформацию ранних додементных когнитивных нарушений в деменцию. Этот подход также требует изучения закономерностей старения мозга и выявления детерминирующих процессов нейрокогнитивного старения.

Когнитивные изменения, происходящие в процессе старения, хорошо изучены. Некоторые когнитивные способности, такие как словарный запас, устойчивы к старению мозга и могут даже улучшаться с возрастом, но другие функции, такие как концептуализация, память и скорость обработки информации, постепенно снижаются. Существует значительная гетерогенность среди пожилых людей по скорости снижения некоторых способностей, особенно таких, как показатели восприятия и скорость обработки информации.

Для описания характера когнитивных изменений в течение всей жизни часто используют концепцию кристаллизованного и текучего интеллекта [1]. Кристаллизованный интеллект относится к навыкам, способностям и знаниям, которые приобретаются и часто используются на протяжении всей жизни. Примерами такого рода способностей являются словарный запас и общая осведомленность, которые остаются относительно стабильными или даже улучшаются на шестом и седьмом десятилетии жизни [2]. Поскольку кристаллизованный интеллект обусловлен накоплением информации, основанной на жизненном опыте, пожилые люди, как правило, лучше выполняют задачи, требующие этого типа интеллектуальных способностей, по сравнению с молодыми людьми. Напротив, текучий интеллект относится к способностям, включающим возможности решения проблем и рассуждения о вещах, которые менее знакомы и не зависят от уровня информированности. Этот тип интеллекта скорее предполагает использование врожденной способности человека обрабатывать и осваивать новую информацию, решать проблемы и манипулировать фактами. Исполнительные функции, скорость обработки, память и психомоторные способности относятся к форме текучего интеллекта. Многие текучие когнитивные способности, особенно психомоторные функции, достигают пика на третьем десятилетии жизни, а затем снижаются в последующие годы. При этом темпы снижения отдельных когнитивных функций (скорость обработки, внимание, память, речь, зрительные способности и пространственная ориентация, исполнительные функции, суждения) чрезвычайно варьируют у разных лиц.

Скорость обработки информации отражает темпы выполнения познавательных действий, а также двигательных реакций. Эти способности начинают снижаться на третьем десятилетии жизни, и этот процесс неуклонно прогрессирует [2]. Многие изменения когнитивных функций, наблюдаемые у пожилых лиц, являются результатом замедления скорости обработки информации. Это «замедление» может отрицательно повлиять на выполнение многих нейропсихологических тестов, разработанных для оценки других когнитивных функций (например, беглости речи), т. е. снижение скорости обработки информации может иметь последствия для функционирования различных когнитивных доменов.

Внимание относится к способности сосредоточиться на конкретных стимулах. Простая слуховая концентрация внимания (также известная как непосредственная память), которая оценивается, например, повторением последовательности цифр, показывает лишь незначительное снижение в позднем возрасте. Более заметное влияние возраста наблюдается при выполнении более сложных задач на внимание, таких как избирательное и разделенное внимание [1]. Избирательное внимание — это способность сосредоточиться на конкретной информации в окружающей среде, игнорируя при этом несущественную информацию. Селективное внимание важно для таких задач, как разговор в шумной обстановке или вождение автомобиля. Разделенное внимание — это способность сосредоточиться на нескольких задачах одновременно, таких как разговор по телефону во время приготовления еды. Пожилые люди также хуже, чем молодые, выполняют задачи, связанные с рабочей памятью, что означает способность мгновенно удерживать информацию в памяти, одновременно манипулируя ею.

Память — одна из самых значимых функций, и жалобы на ее нарушения являются самыми распространенными среди пожилых людей. Возрастные изменения памяти могут быть связаны с замедленной скоростью обработки информации, снижением способности игнорировать нерелевантную информацию или использовать компенсаторные стратегии для улучшения обучаемости и воспроизведения [3, 4]. Причем различные составляющие собственно памяти в процессе старения подвергаются различным типам изменений. Существуют два основных типа памяти — декларативная и недекларативная. Декларативная память — это сознательное воспоминание фактов и событий. Она включает семантическую память и эпизодическую память. Семантическая память отражает объем информации, использование языка и практические знания, например запоминание значения слов. Эпизодическая (также известная как автобиографическая) — это память лично пережитых событий в определенном месте и времени, которую можно оценить на основании запоминания рассказов, списков слов или цифр. В то время как снижение в семантической и эпизодической памяти происходит закономерно при нормальном старении, темпы этого снижения отличаются. Эпизодическая память снижается прогредиентно на протяжении всей жизни, в то время как семантическая память демонстрирует очевидное снижение в позднем возрасте [3]. Недекларативная (неявная) память, которая связана с запоминанием двигательных и когнитивных навыков, остается в основном неизменной на протяжении всей жизни. Эти особенности изменений памяти в процессе старения представлены в таблице.

В целом в течение всей жизни наблюдаются очевидные изменения способности к приобретению новых знаний, тогда как успешно усвоенная информация длительно сохраняется у когнитивно здоровых пожилых людей. Заметно снижается с возрастом способность к извлечению недавно полученной информации [3].

Речь является одной из наиболее сложных когнитивных функций. Общие речевые способности остаются неизменными при старении. Словарный запас стабилен и даже может улучшаться с течением времени [4]. Однако это не касается способности визуального сличения и наименования объектов, эта функция остается стабильной примерно до 70 лет, а затем снижается в последующие годы. То же касается владения устной речью, т. е. способности выполнять поиск слов и генерировать их в определенный промежуток времени, что заметно ухудшается с возрастом [4].

Зрительные способности и конструирование предполагают возможности восприятия пространства в двух и трех измерениях. Навыки визуального конструирования, которые включают в себя способность соединять отдельные детали в единое целое, со временем снижаются [5]. Однако в целом визуально-пространственные способности, т. е. восприятие и способность распознавать знакомые объекты, оценивать физическое расположение объектов как по отдельности, так и по отношению друг к другу, остаются длительно неизменными.

Исполнительные функции, которые позволяют человеку осуществлять успешную, независимую, целенаправленную деятельность оптимальным для него образом, включают в себя широкий спектр когнитивных функций, таких как способность самоконтроля, планирования, организации действий, рассуждения, а также умственной гибкости и решения проблем [1]. Исследования показали, что формирование концепции, абстракция и гибкость ума снижаются с возрастом, особенно после 70 лет [2], поскольку пожилые люди склонны мыслить более конкретно, чем молодые [6]. Старение также отрицательно влияет на торможение реакций, т. е. способность подавлять автоматический ответ в пользу создания новой формы реагирования. При этом способности, требующие ускоренного двигательного компонента, рассуждения, использующие незнакомый материал, особенно подвержены возрастным воздействиям [1]. Другие типы исполнительных функций, такие как способность оценивать сходства, описывать значение пословиц и рассуждать о знакомых фактах, остаются стабильными на протяжении всей жизни.

Исследования нейробиологии старения последних лет позволили идентифицировать некоторые закономерности изменений нейровизуализационных характеристик, которые ассоциированы с процессом физиологического старения. Большинство из описываемых паттернов изменений имеет четкие клинические корреляты.

Снижение объема серого вещества является хорошо изученным феноменом в процессе старения. Заметные изменения регистрируются уже после 20 лет. Наиболее выраженные атрофические изменения выявляются в префронтальной коре. Возрастзависимые изменения в височных долях менее выражены и обусловлены в основном уменьшением объема гиппокампа [7]. Энторинальная кора, которая служит центром ретрансляции между гиппокампом и ассоциативными зонами, подвергается ранним изменениям скорее при болезни Альцгеймера (БА), но не при нормальном старении.

Каковы возможные причины потери объема серого вещества при нормальном старении? Одним из возможных объяснений является гибель собственно нейронов, что имеет фундаментальное значение, особенно в условиях уязвимости процессов их пролиферации и дифференцировки и вероятности накопления мутаций в пожилом возрасте [2]. Другим предполагаемым механизмом снижения объема серого вещества является процесс накопления белка бета-амилоида в мозге. Этот механизм вызывает гибель нейронов и коррелирует с когнитивным снижением при БА, но также детерминирует переход легких когнитивных нарушений в деменцию альцгеймеровского типа. Проведенные в последние годы исследования функциональной нейровизуализации с использованием радионуклиотидной идентификации бета-амилоидных бляшек позволили изучить этот процесс у когнитивно интактных пожилых людей. Бета-амилоид обнаруживается в коре головного мозга примерно у 20—30% нормальных взрослых людей [8], что, возможно, характерно для тех лиц, у которых риск развития БА максимальный, учитывая корреляции между высоким уровнем бета-амилоида, уменьшением объема гиппокампа и снижением объема эпизодической памяти у когнитивно сохранных лиц [9].

Между тем снижение объема серого вещества у пожилых людей может быть обусловлено не столько гибелью самих нейронов, сколько уменьшением их размера и количества связей между ними [10]. Наблюдаемое в процессе старения уменьшение синаптической плотности выявляется у пожилых людей без когнитивного снижения и сопровождается определенными морфологическими изменениями цитоскелета, включающими уменьшение сложности ветвления дендритов, уменьшение их длины и плотности шипикового аппарата с соответствующим снижением эффективности нейротрансмиссии [11].

Еще более заметными в ходе старения являются процессы уменьшения объема белого вещества [12]. По данным исследований аутопсий когнитивно сохранных субъектов пожилого возраста, у лиц старше 70 лет объем белого вещества уменьшается на 16—20% по сравнению с более молодыми субъектами. Эти процессы в большей степени затрагивают области прецентральной извилины, парагиппокампальной области, мозолистого тела, т. е. тех областей, в которых степень снижения объема серого вещества не превышает 6% [13], что может объяснять происхождение возрастзависимых изменений памяти нарушением целостности коммуникаций со структурами гиппокампа. Связанные с возрастом нарушения целостности белого вещества наиболее выражены в передних отделах мозга и коррелируют с дефицитом исполнительных функций [14].

У лиц старше 65 лет БА является наиболее распространенной этиологией умеренных когнитивных расстройств (УКР) и легкой деменции. Амнестический тип когнитивных нарушений типичен для БА на стадии УКР или легкой степени деменции. Другим частым вариантом прогредиентного развития когнитивных расстройств являются цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ). К концу 1990-х годов стало очевидно, что различные формы ЦВЗ и традиционные факторы риска инсульта связаны с развитием деменций позднего возраста. Было выявлено, что до 50% случаев БА могут быть связаны с модифицируемыми факторами рисками инсульта и кардиоваскулярных заболеваний [15]. Факторы, которые могут играть роль в патогенезе когнитивных нарушений и деменций позднего возраста, включают артериальную гипертензию, сахарный диабет, гипергликемию, инсулиновую резистентность, гиперлипидемию, курение, ожирение, низкую физическую активность, особенности питания, заболевания коронарных артерий, фибрилляцию предсердий, сердечную недостаточность и некоторые другие факторы.

В последние годы все большее значение придается роли смешанной (сосудисто-альцгеймеровской) патологии в происхождении когнитивного снижения пожилого возраста [16]). Методы нейровизуализации часто выявляют немые инфаркты или обширные изменения белого вещества у лиц старшего возраста с сосудистыми факторами риска, что было продемонстрировано в масштабном Роттердамском исследовании, в котором частота выявления бессимптомных инфарктов неуклонно нарастала с возрастом [17]. Хотя у этих пациентов не было клинических признаков перенесенного инсульта, у них чаще обнаруживались очаговые неврологические симптомы. В целом бессимптомные инфаркты встречаются примерно в 5 раз чаще, чем симптоматические. До 64% лиц в возрасте 65 лет и старше, у которых в анамнезе был инсульт, имеют когнитивные нарушения той или иной степени. В большом систематическом обзоре исследований распространенности, заболеваемости и факторов риска, связанных с прединсультными и постинсультными деменциями [18], было обнаружено, что у 10% пациентов была деменция до первого инсульта, у 10% — когнитивные расстройства дементного уровня развились впервые вскоре после первого инсульта, и более чем у 1/3 пациентов деменция развилась после повторного инсульта. Эти данные предполагают значение как нейродегенеративных, так и сосудистых факторов в развитии когнитивного дефекта в пожилом возрасте. О роли сосудистых нарушений в развитии нейродегенеративных деменций говорит тот факт, что частота их выявления при лобно-височной деменции составляет около 60%, а при БА — более 80% [19]. Наличие сосудистого компонента при этих заболеваниях удваивает шансы развития деменции, причем чем более пожилого возраста пациенты, тем чаще выявляется сосудистая патология мозга [19].

Наиболее частой причиной когнитивного снижения в пожилом возрасте является патология альцгеймеровского типа. На основании данных нейровизуализации, нейропатологических и биохимических исследований было установлено, что процессы нейродегенерации при БА начинаются за годы или даже десятилетия до манифестации когнитивных нарушений [20]. Выявление этих ранних изменений имеет решающее значение для потенциальных терапевтических вмешательств и возможной профилактики последующего когнитивного снижения.

Попытки выявления закономерностей когнитивного снижения в пожилом возрасте привели к формулировке концепции УКР. Термин УКР был впервые использован для описания когнитивных нарушений, которые влияют на сложные виды профессионального и социального функционирования, но степень которых еще не соответствует критериям деменции [21]. В 1999 г. R. Petersen и соавт. [21] определили УКР как «синдром когнитивного снижения, выходящий за пределы ожидаемой для данного возраста и уровня образования нормы индивидуума, но который не оказывает существенного влияния на повседневную деятельность». Первоначально критерии УКР включали только функции памяти, которые часто являются самым ранним симптомом БА. В последующем стало ясно, что снижение и в других когнитивных доменах может развиваться во время или даже до ухудшения памяти, поэтому, чтобы подчеркнуть неоднородность клинической картины и множественность этиологических факторов УКР, критерии были расширены на три подтипа: амнестический и неамнестический, моно- и полисимптомный [22]. По данным одного из популяционных исследований [23], амнестический тип УКР встречается у 5—10% пожилого населения. При использовании расширенных критериев показатели распространенности УКР составляют 8—25% среди лиц в возрасте старше 60 лет [24].

В систематическом обзоре, опубликованном в 2013 г., [25] доля лиц, у которых наблюдается конверсия УКР в БА, составляет от 7,5 до 16,5% в год в клинических выборках и от 5,4 до 11,5% — в популяционных. При этом амнестический подтип УКР ассоциируется с более высоким риском прогрессирования БА, что было продемонстрировано в нескольких лонгитудинальных исследованиях [20].

Задолго до появления очевидных когнитивных нарушений у многих пациентов наблюдается субъективное снижение памяти и других когнитивных функций. Наличие субъективных жалоб даже на стадии нормальной когнитивной деятельности связано с повышенным риском выявления положительных биомаркеров БА и более вероятной трансформацией в деменцию [26]. Для описания этих расстройств использовались различные термины. С 2012 г. чаще упоминается термин «субъективные когнитивные нарушения» (СКН) [27], который используется в случаях, когда имеются субъективные жалобы на снижение когнитивных функций относительно нормального для данного субъекта ранее достигнутого уровня, в то время как по данным стандартных когнитивных тестов не выявляется отклонений от нормы, соответствующей определенному возрасту, полу и уровню образования [27]. СКН могут представлять собой доклиническую стадию БА. С другой стороны, их появление может быть связано с целым рядом соматических и психических факторов, которые могут влиять на когнитивное функционирование пожилых людей. Так, наиболее часто в клинической практике выявляется связь между когнитивными жалобами, с одной стороны, и депрессией, тревожностью, личностными особенностями и нарушениями сна — с другой [20]. Поэтому СКН скорее является неспецифическим синдромом, который может иметь множество причин. Между тем на основании клинико-экспериментальных исследований можно выделить подтип СКН плюс, который ассоциирован с высоким риском развития БА и включает группу некоторых признаков: субъективное снижение памяти, появление СКН в течение последних 5 лет, возраст дебюта СКН 60 лет, тревога в связи с когнитивными жалобами, ощущения снижения производительности относительно других лиц той же возрастной группы, объективное подтверждение снижения когнитивных способностей, наличие других маркеров БА (генотипа APOE ε4 и данных нейровизуализации) [27]. Наличие признаков СКН плюс позволяет прогнозировать значительно более высокий риск развития УКР в течение следующих 13 мес, что составляет 18,9% случаев по сравнению с 5,6% новых случаев УКР, которым предшествовали только отдельные симптомы СКР [28]. В исследовании лиц в возрасте 75 лет и старше F. Jessen и соавт. [26] показали двукратное увеличение риска развития БА среди пациентов с тревогой по сравнению с пациентами без нее. Кроме того, наличие объективного подтверждения снижения когнитивных способностей со стороны близко знающих субъекта людей эффективнее прогнозирует вероятность конверсии в УКР и БА по сравнению с наличием лишь субъективных жалоб. Развитие СКН намного опережает появление признаков УКР. Как показано в одном исследовании, жалобы на снижение когнитивных функций появляются примерно на 30 мес раньше, чем эти расстройства подтверждаются объективно близко знающими этих субъектов людьми [29].

Одним из наиболее острых вопросов проблемы прогноза течения когнитивных нарушений пожилого возраста является анализ факторов риска трансформации УКР в БА. В течение последних 10 лет было выделено несколько биомаркеров, ассоциированных с риском развития деменции. Эти факторы риска включают специфические, связанные с бета-амилоидом биомаркеры повреждения нейронов и сопутствующие сосудистые заболевания. Носительство аллеля аполипопротеина E (APOE) ε4, который является наиболее важным генетическим фактором риска развития БА, у лиц с УКР связано с более быстрым переходом в БА [30]. У лиц с верифицированными УКР изменение биомаркеров в цереброспинальной жидкости — снижение уровня β-амилоида (Aβ42), повышение уровня фосфорилированного тау-протеина (P-tau) и общего содержания тау-белка (t-tau) — ассоциировалось с конверсией в клиническую значимую Б.А. Специфические методы нейровизуализации также позволяют прогнозировать последующее развитие БА у пациентов с УКР [20]. Среди биомаркеров нейронального повреждения наиболее значимыми являются атрофические изменения медиальных височных структур и снижение мозгового метаболизма в височно-теменных кортикальных областях [31].

В последние годы существенно возрос интерес к сосудистым факторам риска и их роли в процессах трансформации УКР. В отдельных исследованиях была убедительно продемонстрирована более высокая степень конверсии УКР в БА и другие типы деменции у пациентов с сахарным диабетом и другими традиционными сосудистыми факторами риска. Кроме того, у пациентов с хорошим контролем уровня глюкозы, артериального давления и дислипидемии риск превращения УКР в деменцию значительно ниже по сравнению с теми случаями, когда контроль этих факторов риска неэффективен [32].

Примечательно, что традиционные сосудистые факторы риска могут оказывать различное влияние на когнитивное снижение в разном возрасте. Так, было показано, что наличие артериальной гипертензии в среднем возрасте повышает риск развития когнитивных нарушений в позднем возрасте, однако влияние гипертензии позднего возраста на риск когнитивного снижения не было столь явным [33]. Кроме того, данные специальных клинических исследований влияния антигипертензивной терапии не всегда показывают ее положительное влияние на когнитивные функции [33].

Традиционный подход к ведению пациентов с прогрессирующими когнитивными расстройствами пожилого возраста предполагает контроль и возможную модификацию влияния факторов риска развития деменций. Современная концепция «антивозрастной стратегии» поддержания когнитивного здоровья [34] предполагает целесообразность использования нескольких ключевых рекомендаций: 1) поддержание физической и социальной активности; 2) поддержание интеллектуального функционирования; 3) лечение и профилактика сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний; 4) контроль традиционных факторов риска; 5) соблюдение режима сна и бодрствования и коррекция нарушений сна; 6) контроль психотических нарушений, связанных с деменциями.

Ведение пациентов с УКР должно включать прежде всего рекомендации по стилю жизни и контролю традиционных факторов риска развития деменций. Несмотря на сложности верификации позитивного влияния нефармакологических стратегий у этой категории больных, их оправданность не вызывает сомнения. Так, исследование лиц с наличием СКР, которые включали в основном жалобы на нарушения памяти, показало явные, хотя и незначительные преимущества физических упражнений в замедлении темпов когнитивного снижения [35]. Несмотря на недостаточное количество больших проспективных исследований влияния эффективного лечения соматических заболеваний на риск развития когнитивного дефекта, оправданность такого подхода не вызывает возражений.

Обоснованность фармакологического лечения УКР, связанных с БА, к сожалению, не подкрепляется данными рандомизированных контролируемых исследований. Было проведено несколько исследований с применением ингибиторов холинэстеразы (иАХЭ) у лиц с амнестическим типом УКР, которые, однако, не продемонстрировали их очевидного эффекта [36]. Хотя в одном из исследований была зафиксирована тенденция к задержке прогрессирования когнитивного дефекта при применении донепезила в течение 24 мес, этот эффект не сохранялся при последующем наблюдении. В целом к настоящему времени в лечении пациентов с УКР не найдено средств, убедительно показывающих эффект замедления снижения когнитивного функционирования [37]. Однако в лечении деменций легкой и умеренной степени такая терапия имеет ощутимые, хотя и скромные преимущества, поэтому три представителя иАХЭ — донепезил, ривастигмин и галантамин — одобрены для лечения легкой деменции при БА [37]. Учитывая, что холинергический дефицит является универсальным патогенетическим звеном развития как БА, так и сосудистых когнитивных расстройств (СКР), клиническое использование иАХЭ является рациональным. Есть также некоторые доказательства того, что эти препараты увеличивают мозговой кровоток, поэтому они рассматриваются в качестве потенциального направления лечения пациентов с СКР. Однако в клинических исследованиях эффекты иАХЭ при СКР демонстрируют противоречивый характер. Более того, у пациентов с сосудистой деменцией не наблюдается никакого преимущества по показателям глобального функционирования при лечении иАХЭ. Таким образом, ни один представитель иАХЭ не получил одобрения FDA для лечения пациентов с сосудистой деменцией [38].

Другим важнейшим направлением фармакотерапии деменции при БА является использование препарата, модулирующего глутаматергическую нейротрансмиссию. Глутамат является возбуждающим нейротрансмиттером в головном мозге, который присутствует в значительном количестве в корковых и гиппокампальных нейронах. Потеря корковых нейронов у пациентов с деменцией может быть связана с токсическими эффектами глутамата. Глутамат активирует рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA). Кроме того, чрезмерная стимуляция NMDA, вызванная ишемией, приводит к активации процессов эксайтотоксичности. Мемантин — неконкурентный антагонист с умеренным сродством к NMDA-рецепторам, который, как было показано, предотвращает нейродегенерацию и нивелирует снижение способности к обучению на животных моделях деменции [39]. Кроме того, мемантин уменьшает степень повреждения нейронов на моделях глобальной и очаговой ишемии головного мозга. Клинические исследования также демонстрируют, что мемантин улучшает когнитивные функции и функциональные возможности на различных стадиях деменции [39].

J. Orgogozo и соавт. [40] провели рандомизированное контролируемое плацебо-исследование III фазы с целью изучения эффективности и переносимости мемантина у пациентов с легкими и умеренными проявлениями сосудистой деменции (СоД). Это исследование проведено в 50 центрах Франции, Бельгии и Швейцарии. После начального 3-недельного периода титрования (5 мг/день на 1-й неделе, 10 мг/день на 2-й неделе и 15 мг/день на 3-й неделе) пациенты получали ежедневные дозы мемантина 20 мг/день или плацебо в течение оставшихся 28 нед наблюдения. В качестве параметров эффективности использованы две основные конечные точки: ADAS-cog и CIBIC-plus. В целом в исследование были включены 403 пациента. Через 28 нед получено достоверное улучшение средних показателей ADAS-cog группе мемантина по сравнению с плацебо (прирост среднего балла в основной группе составил 0,4, тогда как в группе плацебо средний балл снизился на 1,6, таким образом, различие в группах составило 2,0 балла). Доля пациентов с улучшением баллов по CIBIC-plus составила 60% в группе, получавших мемантин, по сравнению с 52% в группе плацебо. Результаты этого исследования показали, что у пациентов с легкой и умеренной СоД терапия мемантином в дозе 20 мг/день характеризовалась последовательным улучшением когнитивных функций по результатам динамики различных когнитивным шкал, хотя существенного улучшения глобального функционирования не наблюдали. В этом исследовании не было зарегистрировано никаких значимых побочных эффектов мемантина и не получено отличий по показателям переносимости от группы плацебо [40]. Сходные данные получены G. Wilcock и соавт. [41] в другом 28-недельном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании эффективности и безопасности мемантина при легкой и умеренной СоД. Это исследование было проведено в 54 центрах Великобритании и включало 579 пациентов, которые получали мемантин 20 мг или плацебо в течение 6 мес. Авторами также продемонстрировано достоверное по сравнению с плацебо улучшение показателей в основной группе по шкале ADAS-cog, хотя по шкале глобального клинического впечатления, так же как и в предыдущем случае, отличий с плацебо получено не было [41]. Таким образом, мемантин в целом демонстрирует клиническую эффективность в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с легкой и умеренной СоД.

Изучение ведущих процессов нейрокогнитивного старения связано, несомненно, с анализом роли нейротрофических факторов, которые являются ключевым звеном поддержания функциональной активности мозга. Естественные нейротрофины синтезируются нейронами и клетками глии и способствуют пролиферации, дифференцировке и поддержанию жизнеспособности нейронов. Подобным действию естественных нейротрофинов обладает препарат кортексин (ГЕРОФАРМ), в составе которого имеется сбалансированная комбинация полипептидов, амино- и рибонуклеиновых кислот (90% олиго- и коротких пептидов и около 10% различных аминокислот) и микроэлементов [42].

Клиническая эффективность кортексина показана в исследовании с участием 189 больных (средний возраст 64,3±0,5 года) с хронической ишемией мозга (ХИМ) I—II стадии, у которых не выявлялись клинически значимые когнитивные нарушения (не менее 30 баллов по краткой шкале психического статуса — MMSE) [43]. Пациенты были рандомизированы на три группы: в 1-ю группу вошли 69 пациентов, которым было назначено внутримышечное введение 20 мг кортексина 1 раз в сутки, 2-ю группу составили 68 больных, которые получали препарат в дозе 10 мг 1 раз в сутки, в 3-ю группу (сравнения) были включены 52 пациента, которым была проведена только базовая терапия без применения нейропротективных, антиоксидантных и цереброваскулярных препаратов. Схема терапии включала три курса длительностью по 10 дней с интервалом в 6 мес.

Анализ терапевтических эффектов в трех анализируемых группах показал достоверные различия между группами по целому ряду параметров. Так, средний балл теста «рисование часов» в 1-й группе увеличился на 40,4±12,5%, во 2-й группе — на 27,1±5,5% (р=0,308), а в 3-й группе — на 11,5±2,4% (р=0,308, р=0,031 и р=0,292 соответственно). Также более выраженной в 1-й группе была динамика показателей теста «запоминание 5 слов»: в 1-й группе она составила 67,0±12,8%, во 2-й группе — 47,7±8,0%, в 3-й группе — 20,1±10,2% (р=0,371; р=0,001; р=0,001 соответственно). Схожими были различия в эффективности между группами и по другим анализируемым параметрам. Таким образом, результаты исследования показали наличие дозозависимого действия кортексина при курсовом лечении ХИМ с применением 10 и 20 мг препарата. Установлено, что кортексин в дозировке 20 мг оказывает более выраженное действие на неврологические нарушения в целом, астенический синдром и диссомнию. Отмечен выраженный эффект кортексина 10 и 20 мг на когнитивные расстройства, не имеющий дозозависимого действия. Антидепрессивное и анксиолитическое действие кортексина проявляется только после назначения повторных курсов терапии. Кроме того, было подтверждено антиоксидантное действие препарата. При этом авторами отмечена хорошая переносимость исследуемого препарата: за 6-месячный период лечения из исследования выбыли только 3 пациента [43].

Основываясь на представлениях о преимуществах мультимодальных стратегий в коррекции когнитивных нарушений, представляет интерес опыт совместного применения кортексина и мемантина (мемантинол) у пациентов с ХИМ. Подобный анализ был осуществлен в рамках многоцентровой наблюдательной программы, проведенной в условиях обычной амбулаторной практики [44]. В исследование были включены 495 пациентов с верифицированным диагнозом ХИМ. Пациенты были рандомизированы на две группы. В 1-ю группу включены 388 пациентов, которые получали 10-дневный курс лечения кортексином ежедневно внутримышечным введением 10 мг препарата. Во 2-ю группу включили 107 пациентов с более выраженными нарушениями, которые получали комбинированную терапию: 10-дневный курс кортексина и дополнительно мемантинол в течение 3 мес. Схема назначения мемантинола была следующей: 1-я неделя — 5 мг утром, 2-я неделя — 5 мг утром и днем, 3-я неделя — 5 мг утром и 10 мг днем, далее — по 10 мг утром и днем. Анализ динамики клинических параметров в 1-й группе показал достоверное (p<0,05) повышение среднего балла по шкале MMSE от исходного уровня 21,94±0,26 до 26,15±0,17 балла на 90-й день лечения. Также отмечена существенная (р<0,001) положительная динамика теста Мини-Ког: к 4-му визиту этот показатель увеличился в среднем на 3 балла по сравнению с 1-м визитом. Сходной динамикой характеризовались и показатели теста на речевую активность. Во 2-й группе больных, в которую вошли пациенты с более выраженными когнитивными нарушениями, динамика показателей была более выраженной по сравнению с 1-й группой (более чем в 2 раза). Показатели шкалы самооценки памяти отразили положительную динамику, но без существенной разницы между группами (p>0,05). Такая же несущественная разница была выявлена и при сравнении в двух группах динамики теста Мини-Ког (p>0,05). Динамика теста на речевую активность была более выраженной у больных 2-й группы (p<0,05). При этом анализ переносимости терапии в обеих группах не выявил случаев выбывания из исследования по причине побочных эффектов принимаемых препаратов [44].

Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что одной из самых важных проблем, связанных со старением населения, являются когнитивные нарушения, которые оказывают наиболее выраженное влияние на повседневное функционирование пожилых людей. Деменция не только резко меняет жизнь самих пациентов, но также несет тяжелое бремя для семей, друзей, опекунов и системы здравоохранения в целом. Когнитивные нарушения разного уровня и деменция многофакторны по своей природе. Их манифестация и скорость прогрессирования определяются множеством факторов, среди которых многие могут быть потенциально модифицируемыми. Учитывая мультифакторность основных типов когнитивных нарушений и деменций, использование множественных стратегий и мультимодальных фармакологических интервенций может позволить оптимизировать коррекцию когнитивных расстройств и, возможно, изменить прогредиентность нарастания когнитивного дефекта у лиц пожилого возраста.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторе:

Табеева Г.Р. — e-mail: grtabeeva@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3833r-532X

Как цитировать:

Табее